较佳实施例中，所述用于皮肤上的外用制剂的制备方法包括步骤 为:惰性气体氛围下，将拟神经酰胺化合物加热至融化，再加入胆固醇、饱和脂肪酸、乳化 剂，确保加热温度为80-90°C，加热搅拌0.5-10小时后，加入80-90°C的水，搅拌乳化，均质， 冷却至室温得到乳液;往所述乳液中加入水、维生素 A类化合物、不饱和脂肪酸、抗氧化物 质、抗炎舒缓物质、防腐剂、不会干扰皮肤屏障的水性保湿成分，用质量百分比为18%的KOH 水溶液或质量百分比为10%的吡咯烷酮羧酸水溶液调节pH值至4.5-5.5，而后均质3-5分钟， 最后在搅拌的情况下加入水相增稠剂，搅拌均匀即可得到乳液。
[0017] 本发明的有益效果是:本发明的用于皮肤上的外用制剂，富含拟神经酰胺和维生 素 A类化合物，能用于治疗疹痤疮和光老化，可以依据其选用的物料不同，作为化妆品或者 药品使用。
【具体实施方式】
[0018] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0019] 痤疮部位皮肤的屏障功能降低，皮肤脂质中神经酰胺相对含量降低。外涂具有一 定的屏障修复能力的保湿霜，对于痤疮的治疗有积极意义。本发明提供一种用于皮肤上的 外用制剂，包括拟神经酰胺化合物和维生素 A类化合物，其中所述拟神经酰胺化合物为结构 I-VIII
所示中的一种或多种。其中所述拟神经酰胺化合物中RhR2为碳原子数8-30的直链或 者支链的饱和或不饱和烃基，所述R^R2相同或不同。所述拟神经酰胺化合物可以采用单一 结构化合物，也可采用不同化合物的混合物。优选地，R^R 2为碳原子数12-18的直链饱和烃 基。所述拟神经酰胺化合物的熔点一般小于95°C。
[0020] 将拟神经酰胺类化合物，配合胆固醇和适量的脂肪酸，有助于痤疮皮肤的屏障修 复。拟神经酰胺化合物与胆固醇的摩尔比为1:1~10:1，拟神经酰胺化合物与脂肪酸的摩尔 比为1:1~10:1。优选地，拟神经酰胺化合物、胆固醇、脂肪酸的摩尔比率为3:1:1时，修复屏 障的效果更佳。而且，拟神经酰胺类物质不会堵塞毛孔，因此，使用于正常皮肤，也不会引发 座疮。
[0021] 所述脂肪酸是碳原子数为8-30的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸中的一种 或多种。优选地，所述脂肪酸为硬脂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻酸(α_亚麻酸或者γ-亚麻酸或 者两者混合物）、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)。
[0022] 所述维生素 A类化合物为第一代维生素 A类化合物、第二代维生素 A类化合物、第三 代维生素 A类化合物中的一种或多种。
[0023] 所述第一代维生素 A类化合物为结构IX-XIX
所示中的一种或多种。其中结构XIIimR1是碳原子数为1-20的直链或支链的饱和或不 饱和烃基。结构XVIII中R1、R2、R3为甲基或者氢原子。
[0024]所述第二代维生素 A类化合物为结构XX-XXI
所示中的一种或多种。
[0025]所述第三代维生素 A类化合物为结构XXII-XXVI
所示中的一种或多种。
[0026]由于痤疮部位的敏感性，活性成份的载体变得非常重要。理想的载体不会干扰皮 肤屏障，不会阻碍皮肤的修复过程。同时，常见的溶剂，比如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙二 醇、乙二醇、丁二醇、戊二醇，均对皮肤屏障有一定的破坏作用。同时，在皮肤屏障有损坏时， 这些溶剂也更加容易穿透角质层并刺激皮肤。因此本发明所阐述的皮肤外用制剂，将不采 用这些溶剂。本发明所述的制剂中，由拟神经酰胺、胆固醇、脂肪酸形成的脂质颗粒成为了 活性物质的载体。
[0027]有一些具有遮盖作用的非生理脂质，比如硅油、含硅化合物、液态石蜡、矿物油、角 鲨烷、烷烃类，会加剧毛孔堵塞，加剧痤疮。一些动植物来源的甘油三酯类、蜡类，也不能与 皮肤脂质很好的融合，也会加剧痤疮。一些合成的脂类，比如醚类，合成甘油三酯、脂肪酸脂 肪醇酯、合成蜡类，也会加剧痤疮。因此本发明制剂将避免使用上述物质。
[0028] 本发明所阐述的用于皮肤上的外用制剂还可以包括抗氧化物质，所述抗氧化物质 为生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚丙酸酯、生育酚脂肪酸酯、生育酚磷酸酯钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸2-葡糖甙、2-0-乙基抗坏血酸、3-0-乙基抗坏血酸、氨基丙醇抗坏血酸磷酸酯、抗 坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸四异棕榈酸酯、白藜 芦醇、葡萄籽提取物、绿茶提取物、辅酶Q、谷胱甘肽、甘草提取物、甘草黄酮、银杏黄酮、硫 辛酸中的一种或多种。
[0029] 本发明所阐述的用于皮肤上的外用制剂还可以包括抗炎舒缓物质，所述抗炎舒缓 物质为甘草酸盐、甘草亭酸、红没药醇、姜根萃取、牡丹根萃取、乳香提取物(乳香酸）、Ν_棕 榈酰乙醇胺、N-乙酰乙醇胺、Ν，Ν_(双2-羟基乙基）壬二酰胺、紫草提取物、马齿笕提取物、芦 荟提取物、洋甘菊提取物、柳珊瑚提取物、锌盐、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、吡哆 醇、烟酰胺、尿囊素中的一种或多种。
[0030] 所述用于皮肤上的外用制剂还可以包括乳化剂。乳化剂选用司盘-吐温系列、烷基 糖苷-脂肪醇系列、甘油单硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯等。所述用于皮肤上的外用制剂还可 以包括水相增稠剂。水相增稠剂则选用不需要中和的、在pH=4.5-5.5范围内稳定增稠的一 些高分子，比如黄原胶、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛 磺酸钠共聚物、聚丙烯酰基二甲基牛磺酸钠、丙烯酰二甲基牛磺酸钠/丙烯酰胺/VP共聚物。
[0031] 为了避免刺激痤疮累及的皮肤，本发明所阐述的制剂选用比较温和的防腐剂，所 述防腐剂为苯氧乙醇、苯乙醇、苯丙醇、己二醇、辛二醇、乙基己基甘油、氯苯甘醚、辛酰甘氨 酸、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、辛酰氧肟酸、山梨酸钾等中的一种或多种。
[0032] 本发明制剂的保湿成分主要选择不会干扰皮肤屏障的水性保湿成分，主要包括甘 油、尿素、氨基酸、水解蛋白、海藻糖、透明质酸等。
[0033] 所述用于皮肤上的外用制剂的制备方法为:惰性气体氛围下，将拟神经酰胺化合 物加热至融化，再加入胆固醇、饱和脂肪酸、乳化剂，确保加热温度为80-90°C，加热搅拌 0.5-10小时后，加入80_90°C的水，搅拌乳化，均质，冷却至室温得到乳液;往所述乳液中加 入水、维生素 A类化合物、不饱和脂肪酸、抗氧化物质、抗炎舒缓物质、防腐剂、不会干扰皮肤 屏障的水性保湿成分，用质量百分比为18%的KOH水溶液或质量百分比为10%的吡咯烷酮羧 酸调节pH值至4.5-5.5，而后均质3-5分钟，最后在搅拌的情况下加入水相增稠剂，搅拌均勾 即可得到乳液。
[0034] 刺激性测试： 选取实施例七所述的产品作为测试。该产品中，神经酰胺的最终含量为10%，视黄醇(化 合物IX)的含量为0.02-0.10%，羟基频哪酮视黄酸酯(化合物XIV)的含量为0.02-0.10%。选 取5名面部有轻、中度痤疮的志愿者。采用分脸测试方法，将不同浓度的产品涂抹于单侧鼻 翼沟，而后由志愿者报告是否刺激并由专家观察。参与实验的志愿者没有报告刺激性;专业 观察，两侧鼻翼沟无显著差异。
[0035]祛痘测试： 选取5名面部有轻、中度痤疮的志愿者。选用视黄醇的含量为0.06%，羟基频哪酮视黄 酸酯的含量为0.06%的产品，全脸涂抹8周。以丘疹的数量变化作为衡量标准。其中两人8周 后痤疮完全消失。两人丘疹明显减少(丘疹数量减少超过50%)。一人有轻度好转(丘疹数量 减少30%)。
[0036] 实施例一： 惰性气体氛围下，称取拟神经酰胺PC_104(羟丙基双月桂酰胺MEA，对应于拟神经酰胺 化合物中结构I化合物，Ri、R2均为13碳直链烷基）100 g，于反应釜中加热融化(夹套温度为 90度）。然后加入胆固醇19.2 g、硬脂酸14.3 g、乳化剂SniULSOL 165(Seppic公司，由硬脂 酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯复配而成HO g。加热2小时后，加入85摄氏度的纯化水200 g， 搅拌、乳化、均质、冷却至室温得到乳液。取乳液33 g，加纯化水5