一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐在制 备治疗炎症性疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 从天然药物中提取分离得到的成分结构多样、活性显著，对其进行分离纯化、结构 修饰、改造和全合成，一直是新药研发的一个主要思路。
[0003] TNF-α:是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，是迄 今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常严 重。
[0004] IL-Ιβ:在局部低浓度时协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体，进 行免疫调节。大量产生时有内分泌效应:诱导肝脏急性期蛋白合成，引起发热和恶病质。
[0005] IL-6:人类IL-6基因位于第7号染色体上；IL-6分子量在21~30KD之间。主要由单 核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。能够刺激活化B细胞增殖，分泌抗 体;刺激T细胞增殖及CTL活化;刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应;促进血细胞发 育。
[0006] IL-6可由多种细胞合成，包括活化的T细胞和B细胞、单核一巨噬细胞、内皮细胞、 上皮细胞以及成纤维细胞等。IL-6作用的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细 胞、活化的B细胞和浆细胞等;其生物效应也十分复杂。
[0007] OH为生物系统中最具活性的活性氧物质，能导致细胞及生物体内DNA，蛋白质和脂 质氧化损伤。
[0008] 巨噬细胞能产生多种炎症介质参与炎症反应，其中，NO为重要的细胞炎症因子，NO 参与多种生理病理过程，过量NO会促进炎症性疾病的发生与发展，并且还能诱导其他炎症 因子。
[0009] 因此，寻求新的化合物，以抑制细胞炎症因子NO的含量及细胞炎症因子TNF-α的表 达作用，抑制羟基自由基(-OH)的活性，应用于炎症性疾病的治疗，是非常有必要的。
[0010] 千斤拔药材为豆科(Leguminosae)千斤拔属(Flemingl .Roxb.或Moghania)植物大 叶千斤拔(Moghania macrophylla(Wilid. )0·Kuntze)的干燥根，在我国主要分布于东南部 地区。该植物在中国植物志（1995，41:313)、台湾植物志（1977,3:258)、海南植物志（1965， 2:311)、《中国高等植物图鉴》（1972,2:510)、中国主要植物图说（1955，？?707)和广州植物 志（1956，pp361)中均有收录。千斤拔药材为广西地区的道地药材，史载于《植物名实图考》， 有着广泛的民间用药基础。其性味甘，微涩，平，具有清热除湿等功效，主要用于治疗风湿骨 痛、跌打损伤、慢性肾炎、痛经和白带多等妇科疾病。该药材目前已收载入2005年版《中国药 典》附录。
[0011]大叶千斤拔已报道的成分主要有黄酮类、留类、萜类、蒽醌类、挥发油类成分，均具 有一定的药理活性，其药理活性多样，报道较多的有神经保护作用，抗炎、抗氧化作用，对病 原微生物的驱虫作用、类激素作用、细胞毒作用，抗菌作用以及免疫增强作用、抗疲劳作用。
[0012] 千斤拔目前广泛应用于妇科、风湿痹痛等类型的中成药生产，如妇科千金片、妇科 千金胶囊、金鸡冲剂、金鸡胶囊等，此类中成药主要用于妇科病(痛经、子宫寒冷不孕、子宫 下垂、盆腔炎、乳腺炎、白带多、产后血虚、关节痛、产后腰膝痛、缺乳和乳疮等），虚弱贫血 (妇女贫血，气血虚弱和病后气虚等）。近年来，临床报道较多的是妇科千金片在治疗妇科炎 症方面的作用。
[0013] 目前，在千斤拔的文献中，报道苯丙素类化合物的文献极少，寻找有效的苯丙素类 新化合物，对其进行分离纯化、结构修饰和合成，开发新药，应用于炎症性疾病的治疗，意义 重大。
【发明内容】
[0014] 本发明要解决的技术问题是，寻找一种有效成分，其能抑制细胞炎症因子NO的含 量，抑制细胞炎症因子TNF-α的表达作用，对羟基自由基的（-OH)具有抑制作用，能应用于制 备治疗炎症性疾病的药物中。本发明提供一种苯丙素类化合物，其可以抑制细胞炎症因子 NO的含量，抑制细胞炎症因子TNF-a的表达作用，具有对羟基自由基的（-OH)的抑制作用，进 而具有抗炎及抗氧化活性，为抗炎药物的开发提供方向，用于治疗相关炎症性疾病，如宫颈 炎、子宫内膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关节炎等。
[0015] 本发明的目的是提供一种苯丙素类化合物的医药应用。
[0016] 提供一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐作为制备治疗炎症性疾病的药 物中的应用，所述苯丙素类化合物的结构式如式（I)所示：
[0017]
(I >;
[0018] 所述苯丙素类化合物药学上可接受的盐的结构如式（Π )或式(m)所示：
[0019]
[0020] 其中，R为无机酸，办或办或办为磺酸根、碱金属离子或铵根中的任意一种或任意两 种或任意三种。
[0021] 优选地，所述苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐在制备抑制细胞炎症因子NO 的含量，或抑制细胞炎症因子TNF-α的表达，或抑制羟基自由基的活性的药物中的应用，应 用于治疗炎症性疾病的药物中。
[0022] 优选地，所述炎症性疾病为宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关 节炎。
[0023] 所述药学上可接受的盐为式（I)所示苯丙素类化合物与酸或碱形成的药学上可接 受的盐，其中，式（Π )中，R为无机酸，式（m)中，R1SR2或R3为磺酸根、碱金属离子或铵根中 的任意一种或任意两种或任意三种。
[0024] 所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸或乳酸;所述 磺酸根为具有芳基的磺酸根;所述碱金属离子为钾离子、钠离子、钙离子、镁离子或锂离子。
[0025] 所述具有芳基的磺酸根为苯磺酸根或对甲苯磺酸根。
[0026] 所述苯丙素类化合物药学上可接受的盐为铵盐。
[0027] 所述药物含有药学上允许的辅料和/或载体。
[0028] 优选地，所述药物还含有其他药效成分。
[0029] 优选地，所述药物还含有金樱根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的 一种或几种。
[0030] 优选地，所述药物还含有金樱根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的 一种或几种的提取物。
[0031] 所述提取物为按专利公告号 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、 〇附296071(：、0附321631(：、0附296072(：、0价296073(：的任意一件或几件专利文件中所述的提 取方法制备得到。
[0032] 所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注 射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂。
[0033] 本发明的目的是从传统的中药处方中，通过从妇科千金片及妇科千金胶囊的处方 中，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化制得一种新苯丙素类化合物，并通过实 验证实，其可以应用于炎症性疾病，如宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关 节炎等疾病的治疗。
[0034] 具体地，发明人通过从妇科千金片、妇科千金胶囊的处方中，选取大叶千斤拔的干 燥根，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化，得到本发明所述苯丙素类化合物， 然后对该苯丙素类化合物进行细胞试验，测定其对细胞炎症因子N0，TNF-a及羟基自由基(_ 0H)的抑制程度，实验表明，该苯丙素类化合物在浓度(6.88-12.38yg/mL)范围内对LPS引起 的NO含量升高有明显的抑制作用，并表现出明显的剂量依赖关系。在浓度(6.88-12.38yg/ mL)范围内，能显著抑制Raw 264.7细胞产生TNF_a(p<〇. 05)，并呈显著的剂量依赖关系，在 浓度(4.13-12.38yg/mL)范围内对LPS引起的OH含量升高有明显的抑制作用，并表现出一定 的剂量依赖关系。本发明的有益效果：
[0035] 本发明从传统中药处方角度出发，从传统中药妇科千金片、妇科千金胶囊中提取、 分离、纯化得到一种苯丙素类化合物，经实验证明，该苯丙素类化合物显示出可以抑制细胞 炎症因子NO的含量，抑制细胞炎症因子TNF-a的表达作用，具有对羟基自由基的（-OH)的抑 制作用，为炎症性疾病，如宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关节炎等疾病 的治疗药物的开发提供了方向。
[0036] 本发明提供的新的苯丙素类化合物结构简单、纯度高，且提取分离方法简便、易于 合成，可适应新药的产业化应用。
【附图说明】
[0037] 图1为本发明所述苯丙素类化合物的核磁共振氢谱图。
[0038] 图2为本发明所述苯丙素类化合物的核磁共振碳谱图。
[0039]图3为本发明所述苯丙素类化合物对细胞活性的影响图。
[0040]图4为本发明所述苯丙素类化合物对NO的抑制作用图。
[0041]图5为本发明所述苯丙素类化合物对TNF-a的抑制作用图。
[0042]图6为本发明所述苯丙素类化合物对IL-I邱勺抑制作用图。
[0043]图7为本发明所述苯丙素类化合物对IL-6的抑制作用图。
[0044]图8为本发明所述苯丙素类化合物对OH的抑制作用图。
【具体实施方式】
[0045] 以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特