分切成每片lmg的膜剂 即可。
[0046] 实施例4
[0047] 处方：
[0048] 伏立康唑 500mg
[0049] 聚乙烯醇 2.0g
[0050] 聚乙烯吡咯烷酮K30 0.5g
[0051 ] 乙二胺四乙酸 0.02g
[0052] 制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮K30和乙二胺四 乙酸溶解于20mL水中，然后将伏立康唑溶液缓慢加入聚乙烯醇等的混合溶液中混合。将部 分混合液注入10mL医用注射器，通过微量注射栗控制流速0.4ml/h;设纺丝电压18-19kv，升 降铁架台来调节收集装置与喷头之间的距离19-20cm，将接收板包上铝箱，收集纳米纤维 膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜，分切成 每片6mg的膜剂即可。
[0053] 实施例5
[0054] 处方：
[0055] 伏立康唑 500mg
[0056] 甲基纤维素 4.0g
[0057] 亚硫酸钠 0.002g
[0058] 硼酸 0.075g
[0059] 制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中，甲基纤维素、亚硫酸钠和硼酸溶解于20mL 水中，然后将伏立康唑溶液缓慢加入甲基纤维素等的溶液中混合。将部分混合液注入10mL 医用注射器，通过微量注射栗控制流速〇.4ml/h;设纺丝电压18-19kv，升降铁架台来调节收 集装置与喷头之间的距离19-20cm，将接收板包上铝箱，收集纳米纤维膜。将所收集的纳米 纤维膜置于真空干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜，分切成每片9mg的膜剂即可。
[0060] 实施例6
[0061] 处方：
[0062] 伏立康唑 500mg
[0063] 壳聚糖 3.0g
[0064] 制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中，壳聚糖溶解于20mL0.1%醋酸水溶液中，然 后将伏立康唑溶液缓慢加入壳聚糖溶液中混合。将部分混合液注入10mL医用注射器，通过 微量注射栗控制流速〇.4ml/h;设纺丝电压18-19kv，升降铁架台来调节收集装置与喷头之 间的距离19-20cm，将接收板包上铝箱，收集纳米纤维膜。将所收集的纳米纤维膜置于真空 干燥箱中室温条件下挥发溶剂3天。然后脱膜，分切成每片6.6mg的膜剂即可。
[0065] 对比例1
[0066] 处方：
[0067] 伏立康唑 500mg
[0068] 聚乙烯醇-124 2.5g
[0069] 制备方法:将伏立康唑溶于6mL乙醇中，聚乙烯醇溶解于20mL水中，然后将伏立康 唑溶液缓慢加入聚乙烯醇溶液中混合。将混合液倒在预先制好的玻璃板上，人工涂膜 200cm2。待膜自然干燥24h后，脱膜，分切成每片6mg的膜剂即可。
[0070] 形貌测定
[0071]将实施例1制备的眼用膜剂使用扫描电子显微镜观察，结果如附图1所示。眼膜由 纳米纤维构成，纤维的直径约为150纳米。
[0072] 伏立康唑聚集状态检测
[0073]使用差示扫描量热法考察伏立康唑在实施例1和对比例1中的聚集状态。分别取适 量实施例1和对比例1的膜剂，放入差示扫描量热仪的坩埚中进行检测。升温速度为l〇°C/ min，测试温度范围为35°C-260°C。并设置伏立康唑粉末、聚乙烯醇粉末和混合物作为测试 对照。结果如图2所示，实施例1的吸热曲线中未出现伏立康唑的晶体吸收峰，而对比例1的 吸热曲线中出现伏立康唑的晶体吸收峰。证实伏立康唑在实施例1是以非定型态存在的，而 在对比例1中是有晶体形式存在的。
[0074]体外释放试验
[0075]将实施例1制备的眼用膜剂，置于30mL pH为7.4的磷酸盐缓冲液中，震荡频率为 100转每分钟。在相应的时间取样测定药物浓度，考察其体外释放性能。并用对比例1作对 照，结果如附图3所示，含有伏立康唑的眼用膜剂能显著起到缓释的效果。
[0076]体内释放试验
[0077] 家兔8只平均分成两组，一组给实施例1制备的眼用膜剂一片，放入家兔左眼的下 眼睑内，另一组右眼下眼睑滴加与膜剂含有相同药量的伏立康唑水溶液(环糊精增溶）。纳 米纤维眼膜组在用药后第0.25h，0.5h，0.75h，lh，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h，溶液组在用药 后第0.25h，0.5h，0.75h，lh，2h，3h，4h，6h，8h，将准备好的预先精密称重的边长为8mm的滤 纸片插入上眼睑内，保留60s取出立即精密称重。将滤纸片装入离心管中，加入300μ1的50% 的甲醇溶液，然后超声震荡15min，取上清液200μ1，置于0.2ml的离心管中，5000r/min离心 10min〇
[0078] 离心后取上清液使用高效液相色谱法测定药物浓度。色谱条件:Diamonsil-C18柱 (25〇111111\4.61]1111，5以111);流动相：乙腈：水=46:54;流速：11111/111；[11;柱温：40°0;检测波长： 256nm;进样量:20μ1。然后计算药物动力学参数。结果如表1和附图4所示，实施例1制备的眼 用膜剂的曲线下面积和半衰期显著高于溶液组。
[0079] 表 1
[0081 ] 刺激性评价
[0082]取四只家兔，四只左眼给予实施例1制备的眼用膜剂一片，右眼给予相同的伏立康 唑剂量的溶液。每隔24给药一次，连续给药7天，观察每次给药前、给药后4h，8h及最后一次 给药后第4h，8h，12h的眼部情况，最后一次观察过后，耳缘静脉推注空气处死家兔，取出角 膜，置于4%的甲醛溶液中固定，冰冻切片，苏木精-伊红(HE)染色，观察角膜有无炎细胞浸 润和坏死。另取一只家兔双眼分别滴入44μ1的生理盐水至下眼睑内作为阴性对照。
[0083] 给药期间，每天取在第4h第8h对兔眼的角膜、结膜、虹膜进行观察评分，评分标准 按照表2,取每天评分的最高分作为该天该家兔评分的分值，每天评分的分值为全部家兔左 眼或者右眼评分分值的平均值。每只家兔刺激反应的总积分等于角膜、结膜和虹膜积分值 总和，评分的最高分为16分。最后取7天评分的平均值按照刺激性评分表进行最终的刺激性 评价。
[0084] 膜剂组和溶液组刺激性评分都为0分，如图5所示，（A，D)为阴性对照，（B，E)为溶液 组，（C，F)为实施例1制备的眼用膜剂，用药前后肉眼观察未见异常，组织切片未见异常。
[0085] 表 2
【主权项】
1. 一种含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的眼用膜剂由包括伏立康唑、成膜 材料和辅料的纳米聚合物纤维组成，组成组分为:伏立康唑1份，成膜材料1~200份，辅料0 ~50份。2. 根据权利要求1所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的眼用膜剂通过 静电纺丝获得。3. 根据权利要求2所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的纳米聚合物纤 维的直径为10~lOOOnm。4. 根据权利要求2所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的伏立康唑在眼 用膜剂中是无定形态的。5. 根据权利要求1所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的成膜材料选自 聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、纤维素、纤维素衍生物、 壳聚糖中的一种或多种。6. 根据权利要求1或5所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的辅料选自 增塑剂、络合剂、抗氧剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种。7. 根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬 酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或两种。8. 根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的络合剂为乙二 胺四乙酸，所述的抗氧剂为亚硫酸钠。9. 根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂 为氯化钠，所述的抑菌剂为尼泊金乙酯。10. 根据权利要求6所述的含有伏立康唑的眼用膜剂，其特征在于，所述的pH调节剂为 硼酸、硼酸盐中的一种或两种。
【专利摘要】本发明涉及一种含有伏立康唑的眼用膜剂，眼用膜剂由包括伏立康唑、成膜材料和辅料的纳米聚合物纤维组成，组成组分为：伏立康唑1份，成膜材料1～200份，辅料0～50份。眼用膜剂通过静电纺丝获得，所述的纳米聚合物纤维的直径为10～1000nm，所述的伏立康唑在眼用膜剂中是无定形态的。本发明所保护的含有伏立康唑的眼用膜剂由纳米级别直径的纤维组成，具有较高的比表面积、较高的孔隙率和较好的生物相容性，同时载药量高、能够持续释放药物、生物利用度高等显著优点。
【IPC分类】A61K47/36, A61P31/10, A61K47/32, A61K47/38, A61K31/506, A61P27/02, D01D5/00, A61K9/70
【公开号】CN105726517
【申请号】CN201610093558
【发明人】俞振伟, 孙晓译, 俞凌燕
【申请人】浙江大学
【公开日】2016年7月6日
【申请日】2016年2月19日