从血液获取免疫球蛋白的系统和方法

从血液获取免疫球蛋白的系统和方法
【专利摘要】本公开内容总的涉及从血液获取免疫球蛋白的系统和方法。更具体而言，本发明涉及用于从供体血液获取可药用免疫球蛋白的系统，所述系统包含：被配置用于从供体向基质输送血液的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，血液的所述第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白；和被配置用于将来自第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导管。
【专利说明】从血液获取免疫球蛋白的系统和方法
[0001 ] 本申请为国际申请日2009年12月18日、国际申请号PCT/US2009/068753于2011年6 月20日进入中国国家阶段、申请号200980151670.0、发明名称"从血液获取免疫球蛋白的系 统和方法"的分案申请。 发明领域
[0002] 本公开总的设及用于获取和/或分离血液组分、包括例如免疫球蛋白（例如IgG)的 系统和方法。从供体分离的免疫球蛋白可W输送(例如直接输注)给受体。本公开总的还设 及经向受体施用由本公开的系统从供体分离的免疫球蛋白来治疗疾病或病症、包括与免疫 缺陷有关的疾病或病症的方法。
【背景技术】
[0003] 免疫球蛋白（亦称抗体)是在脊椎动物的血液或其他体液中发现的特异性抗原结 合蛋白，并主要起到防御外来物质诸如细菌和病毒入侵的作用。抗体可W具有被称为同种 型的不同种类。在哺乳动物中，有五个抗体同种型，被称为IgA、IgDJgE、IgG和IgM，每个包 含不同的效应功能。IgG提供针对入侵病原体的大部分基于抗体的免疫力。
[0004] 许多疾病和/或病症与免疫缺陷（例如IgG减少)或免疫调节缺陷（例如慢性炎症） 有关。治疗可W包括施用促进抗体增殖和/或成熟的药剂。另外或者供选，运样的治疗还可 W包括向免疫受损对象施用免疫球蛋白。但是，从供体获取免疫球蛋白的方法需要在一个 或多个设施中进行若干处理步骤，而所述设施往往与供体和受体的位置不同，延误了输注 并导致成本增加。因此，对于可W从供体获得免疫球蛋白并随后输注给受体而不需要异地 处理的方法，存在着需要。

【发明内容】

[0005] 本申请提供了从血液获取免疫球蛋白的系统和方法。通过本公开的系统从血液获 得的免疫球蛋白可用于治疗与免疫缺陷或免疫调节缺陷有关的许多疾病或病症(例如阿尔 茨海默病(Alzheimer's disease))。
[0006] 本申请提供了系统用于从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白，所述系统包含被 配置用于从供体向基质输送血液的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少 一种第二组分，血液的所述第一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫 球蛋白；和被配置用于将来自第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导 管。
[0007] 在一些例子中，免疫球蛋白是IgG。
[000引在一些实施方案中，第一导管被配置用于将血液的第一组分输送给基质。在一些 实施方案中，第一组分基本上是血浆。
[0009]在一些实施方案中，第二组分基本上是细胞。在一些实施方案中，第二组分包含第 二免疫球蛋白量。在一些实施方案中，第二免疫球蛋白量小于第一免疫球蛋白量。在一些实 施方案中，第二免疫球蛋白量基本上是零。在一些实施方案中，输送给供体的血液的部分第 二组分包含红血球。在一些实施方案中，输送给供体的血液的部分第二组分包含血小板。
[0010] 在一些实施方案中，第Ξ导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫 球蛋白的产物。
[0011] 在一些实施方案中，产物(例如免疫球蛋白）包含治疗有效量的免疫球蛋白。在一 些实施方案中，第Ξ导管位于与第一导管或第二导管的设施不同的设施。
[0012] 在一些实施方案中，结合了免疫球蛋白的基质能够转移到第Ξ导管的设施。
[0013] 在一些实施方案中，提供第四导管并被配置用于将产物(例如免疫球蛋白）输送给 受体。
[0014] 在一些实施方案中，产物(例如免疫球蛋白）无需进一步处理即可向受体施用。在 一些实施方案中，产物通过至少一个过程进行处理，供施用于受体。在一些实施方案中，所 述处理选自调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述 供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产 物灭菌和生产可药用产品。
[0015] 在一些实施方案中，将产物(例如免疫球蛋白）在第一导管或第二导管的设施W外 的设施中进一步处理。
[0016] 在一些实施方案中，使用所述系统将产物(例如免疫球蛋白）与从小于十个供体获 得的产物合并。在一些实施方案中，产物与从小于五个供体获得的产物合并。在一些实施方 案中，免疫球蛋白可W从1至10个或更多的供体获得和合并。
[0017] 还提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产品（例如免疫球蛋白）的方法， 所述方法包含:从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所 述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取 出血液的至少一部分第二组分返还给供体；和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产 物。
[0018] 在一些实施方案中，蛋白是免疫球蛋白。在其它例子中，免疫球蛋白是IgG。
[0019] 在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出的血液量足W从所述血液得到至 少大约650毫升血浆。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出至少两升血液。在一 些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血，直至基本上全部供体血容量都至少一次 暴露于基质。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血，直至有效量的蛋白与所 述基质结合。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体相继取出至少两份血液。
[0020] 在一些实施方案中，从供体取出的至少一份血液是至少大约500毫升。
[0021 ]在一些实施方案中，第一组分包含第二组分。在一些实施方案中，第一组分基本上 是血浆。在一些实施方案中，第二组分基本上是细胞。在一些实施方案中，将所取出血液的 第一组分暴露于基质包括将基本上所有供体血液的第一组分至少一次暴露于所述基质。
[0022] 在一些实施方案中，产物包括治疗有效量的蛋白。
[0023] 在一些实施方案中，第二组分包含第二蛋白量。在一些实施方案中，第二蛋白量小 于第一蛋白量。在其他实施方案中，第二蛋白量基本上为零。
[0024] 在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的至少一部分第一组分返还给供体。 在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的所述部分第一组分进行处理，然后将所述部 分返还给供体。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液未与基质结合的部分返还给供 体。在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的基本上全部第二组分返还给供体。在一些 实施方案中，所取出血液返还给供体的第二组分部分包括红血球。在一些实施方案中，所取 出血液返还给供体的第二组分部分包括血小板。在一些实施方案中，至少重复取出血液和 将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量蛋白与基质结合。
[0025]在一些实施方案中，能够从基质分离有效量的蛋白。
[00%]在一些实施方案中，所述方法的每个步骤都发生在同一设施中。在一些实施方案 中，从基质分离产物发生在与所述方法的至少一个步骤不同的设施中。
[0027] 在一些实施方案中，至少取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤发 生在适合于将供体与基质可操作地连接的流体回路中。
[0028] 在一些实施方案中，方法包括将产物施用于患者。在一些实施方案中，所述产物从 少于十个供体的每一个获得。在一些实施方案中，所述产物从少于五个供体的每一个获得。
[0029] 在一些实施方案中，产物不进一步处理即施用于患者。在一些实施方案中，方法包 括制备产物W施用于患者。在一些实施方案中，制备产物包括选自下列的至少一个步骤:调 节产物中蛋白的浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与 来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、将产物灭菌和生产可药用 产品。
[0030] 在一些实施方案中，制备产物包括下列的至少一种:调节产物中蛋白的浓度、从所 述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产 物组合、在液体中重构产物的蛋白、将产物灭菌或生产可药用产品。在一些实施方案中，审U 备待施用于患者的产物发生在与所述方法的至少一个其他步骤不同的设施中。
[0031] 还提供了组合物，所述组合物包含通过本公开的方法从少于十个供体的每一个获 得的蛋白产物。
[0032] 在一些实施方案中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在一些实施方案中， 所述组合物被施用于患者。在一些实施方案中，所述组合物不进一步处理即施用于患者。
[0033] 还提供了治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括施用有效量的组合物，其中所 述组合物包含通过本公开的方法从至少一个供体获得的产物。
[0034] 在一些实施方案中，组合物包含从少于十个供体的每一个获得的产物。
[0035] 还提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产物的方法，所述方法包含:在 第一设施中从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述 第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于第一设施中适合结合所述蛋白的基 质；将所取出血液的至少一部分第二组分在第一设施中返还给供体;和在第二设施中从所 述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。
[0036] 还提供了用一种或多种血液组分治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法如 下:从供体取血;将来自供体血液的一种或多种血液组分在基质上分离成包含一种或多种 供施用于所述对象的血液组分的第一级分和包含返还给供体的一种或多种血液组分的第 二级分;获取供施用于对象的一种或多种血液组分的级分;将包含一种或多种血液组分的 第二级分返还给供体;合并来自一个或多个供体的包含一种或多种血液组分的第一级分； 和向对象直接施用有效量的一种或多种合并的血液组分。在一些实施方案中，第一和第二 级分可w从全血分离。在其他实施方案中，第一和第二级分可w从血浆分离。在一些实施方 案中，在分子水平上而不是细胞水平上执行第一和第二级分的分离。
[0037] 在一些实施方案中，蛋白是免疫球蛋白。在其它实施方案中，免疫球蛋白是IgG。
[0038] 在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出的血液量足W从所述血液取得至 少大约650毫升血浆。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体取出至少两升血液。在一 些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血直至基本上全部的供体血容量至少一次暴 露于所述基质。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体连续取血直至有效量的蛋白与 所述基质结合。在一些实施方案中，从供体取血包括从供体相继取出至少两份血液。在一些 实施方案中，从供体取出的至少一份血液是至少大约500毫升。在一些实施方案中，第一组 分包含第二组分。
[0039] 在一些实施方案中，第一组分基本上是血浆。在一些实施方案中，第一组分基本上 是细胞。
[0040] 在一些实施方案中，将所取出血液的第一组分暴露于基质包括将基本上所有供体 血液的第一组分至少一次暴露于所述基质。
[0041 ]在一些实施方案中，产物包含治疗有效量的蛋白。
[0042] 在一些实施方案中，第二组分包含第二蛋白量。在一些实施方案中，第二蛋白量小 于第一蛋白量。在其他实施方案中，第二蛋白量基本上为零。
[0043] 在一些实施方案中，方法包括将所取出血液的至少一部分第一组分返还给供体。 在一些实施方案中，方法包括处理所取出血液的所述部分第一组分，然后将所述部分返还 给供体。在一些实施方案中，方法包括将一部分未与基质结合的所取出血液返还给供体。在 一些实施方案中，方法包括将所取出血液的基本上所有第二组分返还给供体。在一些实施 方案中，所取出血液返还给供体的第二组分部分包括红血球。在一些实施方案中，所取出血 液返还给供体的第二组分部分包括血小板。在一些实施方案中，至少重复取出血液和将所 述血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量的蛋白与基质结合。
[0044] 在一些实施方案中，能够从基质分离有效量的蛋白。
[0045] 在一些实施方案中，至少取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质的步骤， 发生在适合将供体与基质可操作地连接的流体回路中。
[0046] 在一些实施方案中，方法包括将产物施用于患者。在其它例子中，产物从少于十个 供体的每一个获得。在一些实施方案中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在其他的 实施方案中，所述产物不进一步处理即施用于患者。在一些例子中，蛋白产物从少于十个供 体的每一个获得。在一些实施方案中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。
[0047] 在一些实施方案中，方法包括制备产物W施用于患者。
[0048] 在一些实施方案中，制备产物包括选自下列的至少一个步骤:调节产物中蛋白的 浓度、从所述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其 他供体的产物组合、在溶液中重构产物的蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。
[0049] 在一些实施方案中，制备产物包括下列的至少一种:调节产物中蛋白的浓度、从所 述蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产 物组合、在溶液中重构产物的蛋白、将产物灭菌或生产可药用产品。
[0050] 在一些实施方案中，制备待施用于患者的产物发生在与第一设施和第二设施不同 的设施中。
[0051] 还提供了组合物，所述组合物包含通过本公开的方法从少于十个供体的每一个获 得的蛋白产物。
[0052] 在一些例子中，蛋白产物从少于五个供体的每一个获得。在一些实施方案中，所述 组合物被施用于患者。在其他的实施方案中，所述组合物不进一步处理即施用于患者。
[0053] 本公开提供了通过本公开的方法获得的免疫球蛋白在制造治疗阿尔茨海默病的 药剂中的应用。
【附图说明】
[0054] 图1显示了从供体的全血分离血浆组分和将来自血浆的免疫球蛋白输注给受体。
[0055] 图2显示将来自供体的血液组分输送给受体。
[0056] 图3显示从供体的全血分离免疫球蛋白和将分离的免疫球蛋白输注给受体。
[0057] 图4显示将来自供体的血液组分输送给受体。
【具体实施方式】
[0058] 本公开提供了从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白供直接输注给受体的系统。 已经发现，可能是使用基质从供体获得、包括分离免疫球蛋白，所述免疫球蛋白可W用来直 接输入受体，而不需要在与供体和受体位置分开的一个或多个位置进行处理。分离的免疫 球蛋白可用来治疗、包括改善阿尔茨海默病和/或与免疫缺陷和/或免疫调节缺陷有关的疾 病。
[0059] 本公开提供了从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白的系统，在某些例子中，所 述免疫球蛋白然后可W直接输注给受体。所述系统包含被配置用于将来自供体的血液输送 到基质的第一导管，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，血液的第 一组分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白；和被配置用于将来自 第一导管的血液的至少一部分第二组分输送给供体的第二导管。第一导管可W被配置用于 将血液的第一组分输送给基质。任选的，可W配置第Ξ导管用于输送包含从所述基质分离 的高浓度免疫球蛋白的产物。该第Ξ导管所位于的设施可W不同于第一导管或第二导管的 设施。任选的，可W配置第四导管用于将产物输送给受体。
[0060] 本公开还提供了增加从单个供体获得的蛋白量用于蛋白产品的方法，所述方法包 含:从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组分 包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取出血液的至 少一部分第二组分返还给供体;和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。任选的，方 法可W包括将所取出血液的一部分第一组分返还给供体。方法可W包括将产物(例如免疫 球蛋白）加 W或不加 W进一步处理而施用给患者。
[0061] 本公开还提供了通过施用有效量的组合物治疗阿尔茨海默病和/或与免疫缺陷有 关的疾病或病症的方法，其中所述组合物包含通过本公开的方法从至少一个供体获得的产 物(例如免疫球蛋白）。所述组合物可W加 W或不加 W进一步处理而施用给患者。
[0062] 本公开还提供了增加从单个供体获得的蛋白（例如免疫球蛋白）量用于蛋白产物 的方法，所述方法如下：在第一设施中从供体取血，血液包含至少一种第一组分和至少一种 第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取出血液的第一组分在第一设施中暴露于适 合结合所述蛋白的基质；在第一设施中将所取出血液的至少一部分第二组分返还给供体； 和在第二设施中从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。
[0063] 本公开还提供了用一种或多种血液组分治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述 方法:从供体取血;将来自供体全血的一种或多种血液组分在基质上分离成包含一种或多 种供施用于所述对象的血液组分(例如IgG)的第一级分和包含返还给供体的一种或多种血 液组分的第二级分;获取供施用于对象的一种或多种血液组分的级分;将包含一种或多种 血液组分的第二级分返还给供体;合并来自一个或多个供体的包含一种或多种血液组分的 第一级分;和向对象直接施用有效量的一种或多种合并的血液组分。在一些实施方案中，第 一和/或第二级分是分离的蛋白质和/或分子。
[0064] 虽然在实践或检验本公开中可W使用与本文所述的类似或等效的任何方法和材 料，但描述的是优选的方法和材料。在本文使用时，没有数量限制的指示物包括复数指示 物，除非上下文明确另有其它表示。本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属技术领 域的普通技术人员通常所了解的含意相同，除非明确另有其它表示。
[0065] 从血液获取免疫球蛋白的系统
[0066] 本公开还提供了从供体的血液获取可药用的免疫球蛋白（例如IgG)的系统，所述 免疫球蛋白供输入一个或多个受体。
[0067] 系统可W包含被配置用于将血液从供体输送到基质的第一导管。血液可W包含至 少一种第一组分(例如基本上是血浆)和至少一种第二组分(例如基本上是细胞），其中血液 的所述第一组分包含免疫球蛋白。
[0068] 基质可W适合结合免疫球蛋白（例如A蛋白）。第一导管可W被配置用于将血液的 第一组分（例如血浆)输送给基质。所取出血液的第一组分可W暴露于基质，直至基本上供 体的所有血液都已经至少一次接触所述基质为止。第二导管可W被配置用于将来自第一导 管的至少一部分第二血液组分输送给供体。取出血液和将所述血液的第一组分暴露于基质 的步骤可W发生在适合将供体与基质可操作地连接起来的流体回路中。任选的，第Ξ导管 配置可W被配置用于输送从所述基质分离的产物(例如免疫球蛋白）。第Ξ导管所位于的设 施可W不同于第一导管或第二导管的设施。结合了免疫球蛋白的基质能够转移到第Ξ导管 的设施。任选的，可W配置第四导管用于向受体输送产物。
[0069] 本公开的系统可用来从供体获得、包括分离免疫球蛋白，用于输入受体（例如患 者）中。示例性的方法可W包括:从供体获取血液，处理血液，从所述血液分离免疫球蛋白， 和将免疫球蛋白输入受体或包装免疫球蛋白供制造。任选的，缺少免疫球蛋白的血液可W 转回供体。方法的步骤在下面更详细地论述。
[0070] 1.从供体获取血液
[0071] 可W通过本技术领域任何已知的方法，从供体获得血液组分(例如免疫球蛋白，诸 如 IgG)。
[0072] 对可能的供体可筛查可能造成他们的血液使用不安全的一切。筛查可W包括检验 可通过输血传播的疾病，包括HIV和病毒性肝炎。还可W对供体询问病史和给予简短的体格 检查，W确信献血不会危害它们的健康。
[0073] 抽血的量和方法不同，但是典型的献血可W是大约500毫升全血。可W手工或用仅 取特定的血液部分的自动化设备完成收集。血液可w从静脉和/或动脉抽取。所述血液可w 与巧樣酸钢、憐酸盐、葡萄糖、和/或腺嚷岭混合，保持血液不凝固。
[0074] 可W通过从供体连续取血，直至有效量的免疫球蛋白与基质（参见例如基于PA柱 的免疫吸附（Immimos〇:曲a?，FreSen iUS Medi ca 1 Care，德国）或基于抗体的I gG免疫吸附 (Ig-Theraso;rb,PlasmaSelect ,Tete;row,德国））结合，从所述供体取得免疫球蛋白。合适的 基质可W包括金黄色葡萄球菌（Sl:a曲ylococcus日脚日113)4蛋白或链球菌（5化日91:〇(3〇(3州3) G蛋白。可W从供体取出足量的血液，W从所述血液(例如至少两升血液)取得至少大约650 毫升的血浆。可W从供体取血，直至基本上全部的供体血容量至少一次暴露于所述基质为 止。
[0075] 柱已经与金黄色葡萄球菌A蛋白偶联，A蛋白与人类IgG的某些亚类结合（ Immunosorba饭，ExcoHm饭，Lund，瑞典）。在一些例子中，A蛋白或G蛋白可W与琼脂糖偶 联。目前通过将受体的血浆灌流过运些金黄色葡萄球菌A蛋白偶联柱，实现某些IgG亚类的 除去。柱基质材料可W通过(1)用无菌无热原质水进行一系列漂洗来减少生物负荷，然后通 过(2)在不会烙化基质材料的条件下，优选在<2bar下115Γ至少20分钟，进行蒸汽灭菌(直 至Fo = 6)。所有灭菌程序可W在带有手套箱、里面放有类别100,000的清洁室的无菌隔离器 内部进行。
[0076] 重复取血和将血液的第一组分暴露于基质的步骤，直至有效量的免疫球蛋白、包 括例如IgG与基质结合为止。有效量的免疫球蛋白是能够治疗对象(例如受体）的疾病或病 症的免疫球蛋白量。
[0077] 2.处理和制备分离的血液组分
[0078] 血液组分(例如免疫球蛋白），本文称为产物，可W加 W或不加 W处理施用于受体。
[0079] 处理可W包括，例如，调节产物中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部 分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的 免疫球蛋白、产物灭菌和/或生产可药用产品。
[0080] 处理一种或多种血液组分，例如免疫球蛋白，可W在与第一导管或第二导管的设 施不同的设施中进行。
[0081] 用于蛋白产品的从单个供体获得的蛋白（例如免疫球蛋白，诸如IgG)量可W如下 增加:从供体取血，所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，其中所述第一组 分包含蛋白；将所取出血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质；将所取出血液的 至少一部分第二组分返还给供体;和从所述基质分离包含高浓度所述蛋白的产物。
[0082] 可W如下制备产物:调节产物中蛋白的浓度、从蛋白分离至少一部分免疫球蛋白、 将来自所述供体的产物与来自至少一个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的蛋白、 产物灭菌和/或生产可药用产品。制备待施用于患者的产物可W发生在与所述方法的至少 一个其他步骤不同的设施中。
[0083] 3.从血液分离免疫球蛋白
[0084] 可W使用本技术领域已知的任何方法，从全血中分离免疫球蛋白，包括例如使用 免疫球蛋白结合蛋白，例如A蛋白。例如使用A蛋白结合IgG的适当方法记述在美国专利 No.5,817,528中。A蛋白在固定化时，可用于从血清或其他样品提纯抗体，或在免疫沉淀期 间，特异性结合溶液中的抗体/抗原复合物。免疫球蛋白结合蛋白可W固定在珠子例如琼脂 糖上。结合的免疫球蛋白可W用低pH缓冲液洗脱。
[0085] 优选的洗脱缓冲液包括：
[0086] (l)5mM巧樣酸一钢/lOmM巧樣酸，pH 2.8;
[0087] (2)5mM巧樣酸一钢/63mM巧樣酸，pH 2.2;
[008引 （3)5mM乙酸钢/乙酸，pH 2.8;
[0089] (4)0.1 m甘氨酸-肥 1 pH 2.0-4.5;
[0090] (5)0.5M精氨酸抑 3.8-4.4;和
[0091] (6)0.36M精氨酸抑 4.4。
[0092] 4.向受体输注免疫球蛋白
[0093] 免疫球蛋白可W依照已知的方法施用于受体，包括例如人类患者，所述方法例如 静脉内施用，例如作为团注或通过在一定时间内连续输注，通过肌内、腹膜内、脑脊内、皮 下、关节内、滑膜内、銷内或口服途径。优选静脉内、腹膜内或皮下施用免疫球蛋白，特别优 选皮下或腹膜内途径。
[0094] 缺少一种或多种血液组分(例如免疫球蛋白）的血液可W返还给供体。未与基质结 合的一部分取出的血液可W返还给供体。所取出血液的第一组分部分可W进行处理，然后 将该部分返还给供体。所取出血液的基本上所有第二组分都可W返还给供体。所取出血液 返还给供体的第二组分部分可W包括红血球和/或血小板。
[0095] 治疗方法
[0096] 本公开提供了通过将用本公开的方法获得的一种或多种血液组分输入受体(例如 患者）中来治疗与免疫缺陷有关的疾病和/或病症的方法。
[0097] 可W通过本公开方法治疗的疾病包括原发性和继发性免疫缺陷病。示例性的继发 性免疫缺陷病包括例如狼疮/SLE、纤维肌痛、自身免疫病、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性 硬化症、克罗恩病（Chrohn's山36日36)、4105、癌症、口口、贫血、肉样瘤病、白血病、68￥、册￥ 和雷诺病(Reynauds)。
[0098] 其他可W通过本公开方法治疗的疾病包括Kowasocki综合征、狼疮和阿尔茨海默 病。
[0099] 其他的治疗方案可W联合施用人源化vWF抗体。联合施用包括使用分开的制剂或 单个药物制剂共同施用，和W任一顺序相继施用，其中优选有一段时间运两种(或所有)活 性剂同时发挥它们的生物活性。
[0100] 本领域技术人员在考虑本技术领域普通技术人员将已知的若干因素的基础上，可 W确定免疫球蛋白优选的有效剂量的选择(例如通过临床试验）。运样的因素包括待治疗或 预防的疾病、牵设的症状、患者的体重、患者的免疫状态和技术人员已知反映施用药物组合 物的准确度的其他因素。
[0101] 制剂采用的精确的剂量也取决于给药途径和癌症的严重度，并且应该根据执业医 师的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可W从来源于体外或动物模型试验系统的剂 量-反应曲线推断。
[0102] 对于免疫球蛋白而言，施用于患者的剂量典型是0.1 mg/kg至lOOmg/kg患者体重。 优选，施用于患者的剂量典型在0 . Img/kg至20mg/kg患者体重之间，更优选为Img/kg至 lOmg/kg患者体重。总的来说，由于针对外来多肤的免疫应答，人类和人源化免疫球蛋白在 人体内的半衰期比其他物种的抗体长。因此，人免疫球蛋白的剂量较低和施用频率较低往 往是可能的。
[0103] 治疗有效量或有效量可W是指对改善或预防症状有效、或延长受治对象的存活的 量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，特别是在借鉴本文提供的详细公 开内容的情况下。本文描述的治疗有效量包括有效治疗与对象的免疫缺陷有关的疾病或病 症的免疫球蛋白量。
[0104] 治疗有效剂量或有效剂量可W是指有效改善或预防症状、或延长受治对象的存活 的剂量。本文描述的治疗有效剂量包括有效治疗与对象免疫缺陷有关的疾病或病症的免疫 球蛋白剂量。
[01化]药物组合物
[0106] 提供了包含一种或多种分离的血液组分(例如免疫球蛋白，诸如IgG)的药物制剂。 通过将具有所需纯度的免疫球蛋白与任选的可药用载体、赋形剂或稳定剂(《Remington药 物学》（Remington's Pharmaceutical Sciences)第 16版，Osol ,Α.编著（1980))混合，可W 制备供储存的冻干制剂或水溶液形式的免疫球蛋白制剂。可接受的载体、赋形剂或稳定剂 在使用剂量和浓度下对受体是无毒的，包括缓冲剂诸如憐酸盐、巧樣酸盐和其他有机酸;抗 氧化剂包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化锭；氯化六控季 锭;苯扎氯锭，节索氯锭;苯酪，下醇或苯甲醇;烷基对径基苯甲酸醋例如对径苯甲酸甲醋或 丙醋;儿茶酪；间苯二酪;环己醇;3-戊醇;和间甲酪）；低分子量(小于大约10个残基）多肤； 蛋白质例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙締化咯烧酬;氨基酸例如 甘氨酸、谷氨酷胺、天口冬酷胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖，二糖，和其他糖类，包括葡 萄糖、甘露糖或糊精;馨合剂例如抓ΤΑ;糖例如薦糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;盐形成 反离子例如钢；金属络合物（例如Ζη-蛋白质络合物）；和/或非离子型表面活性剂例如 Τ肥EN?、PLUR0NICS?或聚乙二醇（PEG)。
[0107] 本文的制剂也可W根据治疗的具体指征的需要，包含一种W上活性物质，优选活 性互补并且彼此没有不利影响的那些。
[0108] 免疫球蛋白也可W分别在胶体药物输送系统（例如脂质体、白蛋白微球体、微乳 液、纳米粒子和纳米囊)或在大乳液中，通过团聚技术或通过界面聚合截留在制备的微囊 中，例如径甲基纤维素或明胶微囊和聚（甲基丙締酸甲醋）微囊。运样的技术公开在 《Remington药物学》（Remington ' S Pharmaceutical Sciences)第 16版，Osol ,Α.编著 (1980)。
[0109] 可W制备缓释制剂。缓释制剂的适当例子包括含有免疫球蛋白的固态疏水性聚合 物的半渗透基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的例子包括聚醋、 水凝胶{例如聚（2-径乙基-甲基丙締酸醋），或聚（乙締醇））、聚交醋（美国专利No.3,773， 919)^-谷氨酸和丫乙基-l^-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙締-乙酸乙締醋、可降解的乳 酸-径基乙酸共聚物例如LUPR0N DEP0?(由乳酸-径基乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林构成的可 注射微球）、和聚-D-(-)-3-径下酸。
[0110] 用于体内施用的制剂应该是无菌的。运可W通过无菌过滤膜过滤来实现。
[0111] 制品
[0112] 本申请提供了含有一种或多种血液组分的制品。所述制品可W包含容器和在容器 上或容器附带的标签或包装说明书。适当的容器包括例如瓶子、小瓶或注射器。容器可w由 各种各样的材料例如玻璃或塑料形成。容器容纳着可W有效治疗与免疫缺陷有关的疾病或 病症的组合物，并可W具有无菌入口（例如容器可W是静脉溶液袋或具有可被皮下注射针 头刺穿的塞子的小瓶）。组合物中至少一种活性剂可W是本文描述的分离的免疫球蛋白。标 签或包装说明书可W表明所述组合物可W用于治疗选定的病症，例如免疫缺陷。在一个实 施方案中，标签或包装说明书可W表明，包含所述免疫球蛋白的组合物可W用来治疗与免 疫缺陷有关的疾病或病症。
[0113] 此外，所述制品可W包含(a)其内包含组合物的第一容器，其中所述组合物包含本 文的免疫球蛋白，和(b)其内包含组合物的第二容器，其中所述组合物包含免疫球蛋白W外 的治疗剂。在本公开运个实施方案中的制品可W进一步包含包装说明书，表明所述第一和 第二组合物可组合使用，W治疗与免疫缺陷有关的疾病或病症。供选地或另外地，制品可W 进一步包含第二(或第Ξ)容器，所述容器包含可药用缓冲液，例如抑菌注射用水(BWFI)、憐 酸盐缓冲盐水、林格(Ringer's)液和葡萄糖溶液。它可W进一步包含从商业和使用者观点 来看合乎需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
[0114] 实施例
[0115] 实施例1:向受体输注来自供体血浆的免疫球蛋白
[0116] 免疫球蛋白可W从供体获得，包括分离，并用来输入受体。
[0117] 在示例性的方法中，首先通过本技术领域任何已知的方法从受体获得血液。然后 从供体血液分离血浆，并灭菌灭活病毒。接着，将灭菌过的血浆与A蛋白基质接触。或者，交 替柱可用来捕获IgG。所述柱可W洗涂，洗脱的IgG进入另一个柱(参见例如图2)。或者，可W 使用具有A蛋白或另一种免疫球蛋白捕获配体的中空纤维膜(参见例如图3和4)。任选的， IgG较少的血浆和血液可W返还给供体。捕获的IgG可W在献血期间从基质洗脱或从所献的 血中分离。洗脱可W预定与献血分开或与献血同时。洗脱的IgG可W用于输入受体或用于制 造 IgG用于散装分配。洗脱的IgG可W浓缩至10%，并将抑调节到略酸性的抑，例如抑4.5。 然后，可W向IgG添加赋形剂和缓冲液，产生药物组合物。所述组合物可W放置在无菌容器 中并用于输入受体。（参见，例如图1)。
[0118] 上面描述的本主题的各方面可W单独或在与一种或多种其他方面的组合中是有 益的。不受限于上文的描述，根据本文主题的一个方面，提供了用于从供体的血液获取可药 用免疫球蛋白的系统，其包含第一导管和第二导管。第一导管被配置用于将血液从供体输 送到基质，其中所述血液包含至少一种第一组分和至少一种第二组分，所述血液的第一组 分包括免疫球蛋白，并且其中所述基质适合于结合免疫球蛋白。第二导管被配置用于将来 自第一导管的至少一部分第二血液组分输送给供体。
[0119] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，免疫球蛋白是IgG。
[0120] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一导管被配置用于将 血液的第一组分输送到基质。
[0121] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一组分基本上是血 浆。
[0122] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分基本上是细 胞。
[0123] 根据可w与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分包含第二免疫 球蛋白量。
[0124] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量少于第一 免疫球蛋白量。
[0125] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量基本上为 零。
[0126] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第 二组分部分包含红血球。
[0127] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第二组 分部分包含血小板。
[0128] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，系统包含第Ξ导管，该 导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。
[0129] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，产物包含治疗有效量的免疫 球蛋白。
[0130] 根据可W与前两个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，第Ξ导管所位于 的设施不同于第一导管或第二导管的设施。
[0131] 根据可W与前Ξ个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，结合了免疫球蛋 白的基质能够转移到第Ξ导管的设施。
[0132] 根据可W与前四个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，系统包含被配置 用于将产物输送给受体的第四导管。
[0133] 根据可W与前五个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物不进一步处 理即施用于受体。
[0134] 根据可W与前六个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物通过至少一 种处理加 W处理，W施用于受体。
[0135] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述处理选自调节产物中免 疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一 个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。
[0136] 根据可W与前两个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物在第一导管 或第二导管的设施W外的设施中进一步处理。
[0137] 根据可W与前十个方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，使用所述系统将 产物与从少于十个供体获得的产物合并，或使用所述系统将产物与从少于五个供体获得的 产物合并。
[0138] 不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，提供了增加从单个供体获得 的蛋白量用于蛋白产品的方法，所述方法包含:从供体取血，所述血液包含至少一种第一组 分和至少一种第二组分，其中所述第一组分包含蛋白；将所取血液的第一组分暴露于适合 结合所述蛋白的基质；将所取血液的至少一部分第二组分返还给供体;和从所述基质分离 包含高浓度所述蛋白的产物。
[0139] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，免疫球蛋白是IgG。
[0140] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一导管被配置用于将 血液的第一组分输送给基质。
[0141] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一组分基本上是血 浆。
[0142] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分基本上是细 胞。
[0143] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第二组分包含第二免疫 球蛋白量。
[0144] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量少于第一 免疫球蛋白量。
[0145] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，第二免疫球蛋白量基本上为 零。
[0146] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第 二组分部分包含红血球。
[0147] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，输送给供体的血液的第二组 分部分包含血小板。
[0148] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，系统包含第Ξ导管，该 导管被配置用于输送包含从所述基质分离的高浓度免疫球蛋白的产物。
[0149] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，产物包含治疗有效量的免疫 球蛋白。
[0150] 根据可W与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，第Ξ导管所位于的 设施不同于第一导管或第二导管的设施。
[0151] 根据可W与前Ξ方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，结合了免疫球蛋白 的基质能够转移到第Ξ导管的设施。
[0152] 根据可W与前四方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物不进一步处理 即施用于受体。
[0153] 根据可W与前五方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物通过至少一种 处理加 W处理，W施用于受体。
[0154] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述处理选自调节产物中免 疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离至少一部分IgG、将来自所述供体的产物与来自至少一 个其他供体的产物组合、在液体中重构产物的免疫球蛋白、将产物灭菌和生产可药用产品。
[0155] 根据可W与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，产物在第一导管或 第二导管的设施W外的设施中进一步处理。
[0156] 根据可W与前十方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，使用所述系统将产 物与从少于十个供体获得的产物合并，或使用所述系统将产物与从少于五个供体获得的产 物合并。
[0157] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，方法包括在所述方法的 至少一个其他步骤使用的设施W外的设施中制备待施用于患者的产物。
[0158] 不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，提供了包含通过本文公开的 任一方法从少于十个供体的每一个获得的蛋白产物的组合物。
[0159] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述蛋白产物从少于五个供 体的每一个获得。
[0160] 根据可W与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，所述组合物施用于 患者。
[0161] 根据可W与前Ξ方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，所述组合物不进一 步处理即施用于患者。
[0162] 不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，提供了治疗阿尔茨海默病的 方法，所述方法包括施用有效量的组合物，其中所述组合物包含通过本文提供的任一种方 法从至少一个供体获得的产物。
[0163] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，所述组合物包含从少于十个 供体的每一个获得的产物。
[0164] 根据可W与前两方面的任一个一起使用或组合的另一个方面，在第一设施中执行 从供体取血、将所取血液的第一组分暴露于适合结合所述蛋白的基质和将所取血液的至少 一部分第二组分返还给供体的步骤，并且其中在第二设施中执行从所述基质分离包含高浓 度所述蛋白的产物的步骤。
[0165] 不受限于上文的描述，根据本文主题的另一个方面，还提供了用一种或多种血液 组分治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法包含:从供体取血;将来自供体血液的一 种或多种血液组分在基质上分离成包含一种或多种供施用于对象的血液组分的第一级分 和包含返还给供体的一种或多种血液组分的第二级分;获取供施用于对象的一种或多种血 液组分的级分;将包含一种或多种血液组分的第二级分返还给供体;合并来自一个或多个 供体的包含一种或多种血液组分的第一级分;和向对象直接施用有效量的一种或多种合并 的血液组分。
[0166] 根据可W与前一方面一起使用或组合的另一个方面，收集的血液组分是IgG。
[0167] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一级分和第二级分从 全血分离。
[0168] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一级分和第二级分从 血浆分离。
[0169] 根据可W与任何前述方面一起使用或组合的另一个方面，第一和第二级分的分离 在分子水平上执行。
[0170] 虽然本公开已经参考各种具体的材料、程序和例子加 W描述和图解，但是要理解， 本公开不局限于为该目的而选择的材料和程序的具体组合。本技术领域的技术人员将领 会，可W隐含运样的细节的许多变化。说明书和实施例旨在被认为是仅仅示例性的，本公开 的真正范围和精神由权利要求指出。本申请提到的所有参考文献、专利和专利申请都W其 全文引入作为参考。
【主权项】
1. 从多个供体的离体血液或血液组分制造用于输注给患者的可药用免疫球蛋白产品 的方法，所述方法包括： 将基质与含有免疫球蛋白的离体供体血液或血液组分接触，所述基质结合血液或血液 组分中的免疫球蛋白；以及 从所述基质分离免疫球蛋白来获得用于直接输注给患者的可药用免疫球蛋白产品。2. 权利要求1的方法，其中基质结合I gG。3. 权利要求1或2的方法，包括合并来自十个以下供体的离体血液或血液组分的免疫球 蛋白产品来获得用于直接输注给患者的可药用免疫球蛋白产品。4. 权利要求1-3任一项的方法，还包含将供体的离体全血分离成含有免疫球蛋白的血 浆组分和细胞组分，以及将基质与血浆组分接触。5. 权利要求1-4任一项的方法，包括调节产品中免疫球蛋白的浓度、从免疫球蛋白分离 至少一部分IgG、将供体的免疫球蛋白产品与至少一个其他供体的免疫球蛋白产品组合、在 液体中重构产品的免疫球蛋白和/或将免疫球蛋白产品灭菌。6. 权利要求1-5任一项的方法，其中将至少一定量的离体供体血液与基质接触，所述一 定量的离体供体血液基本上等同于供体的全部供体血量。7. 权利要求1-6任一项的方法，其中将至少一定量的离体供体血液分离成足以产生至 少高于650毫升血浆的血浆组分和细胞组分。8. 权利要求5的方法，其中在与接触的设施不同的设施中进行调节、分离、组合、重构 和/或灭菌。9. 从多个供体的离体血液或血液组分制造免疫球蛋白产品的方法，所述方法包括： 在献血位置： 将供体的离体血液或血液组分与免疫球蛋白结合基质接触；以及 从基质分离免疫球蛋白；以及 在与献血位置不同的制造位置： 将分离的免疫球蛋白与其他供体的分离的免疫球蛋白组合并处理，来提供用于输注给 患者的可药用免疫球蛋白产品。10. 权利要求9的方法，还包括在制造位置散装填充，精整或包装。11. 权利要求9或10的方法，其中基质结合IgG。12. 权利要求9-11任一项的方法，其中血液或血液组分基本上包括含有免疫球蛋白的 血浆。13. 权利要求9-12任一项的方法，其中可药用免疫球蛋白产品包括制品，所述制品包括 含有治疗有效量的IgG的容器。14. 从供体的离体血浆组分制造用于制造可药用产品的免疫球蛋白产品的方法，所述 方法包含： 将含有IgG的供体的离体血浆与结合IgG的基质接触； 从基质分离结合的IgG; 将分离的IgG输送至用于处理的制造，来提供含有可药用产品的制品。15. 权利要求14的方法，还包括将供体的离体全血基本上分离成含有I gG的血浆组分和 细胞组分。16. 权利要求14或15的方法，其中基质在至少一个中空纤维膜上或者为柱的基质。17. 上述权利要求14-16任一项的方法，包括处理IgG来提供含有可药用产品的制品。
【文档编号】A61M1/34GK105999450SQ201610281366
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2009年12月18日
【发明人】闵京允, 拉里·贝克斯, 弗朗西斯科·M·罗萨三世, 肖恩·F·拜尔斯托, 辛杜·拉马钱德兰, 沙伦·波克罗平斯基
【申请人】巴克斯特国际公司, 巴克斯特医疗保健股份有限公司