一种用于医学超声诊疗的超声耦合剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于医学超声诊疗的超声耦合剂及其制备方法，其中，该超声耦合剂由以下成分组成：甲壳素吗啉季铵盐、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水；所述甲壳素吗啉季铵盐为甲壳素与甲基环氧丙基吗啉季铵盐反应得到的产物。本发明提供的用于医学超声诊疗的超声耦合剂具有强杀菌作用和极小的声衰减特性。
【专利说明】
一种用于医学超声诊疗的超声耦合剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种用于医学超声诊疗的超声耦合剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，医学超声诊疗上普遍使用超声耦合剂作为媒介，用于加强超声探头和人体 皮肤之间的耦合以及隔绝超声探头和被检查部位皮肤之间的空气，使声波传导过程中降低 衰减，以获取准确的检查结果。因此，超声诊疗图像的清晰度和分辨力，除了与设备相关，还 与超声耦合剂的质量密切相关，特别是与超声耦合剂的声衰减系数相关。
[0003]超声诊疗中，由于超声探头与受检者身体皮肤或腔道粘膜进行接触，连续超声诊 疗时超声探头频繁接触不同患者，存在医源性交叉感染的潜在危险。为了克服细菌感染，现 有的方法是通过将加入杀菌剂制成杀菌型超声耦合剂，而杀菌剂的加入一方面会影响超声 耦合剂的稳定性，另一方面还会增加声衰减系数，使得超声诊疗质量下降。例如 CN102107013B、CN103432600B中公开的超声耦合剂声衰减均达到了0.2dB/(cm · MHz)以上， 远远超出了YY 0299-2008中声衰减彡0.05dB/(cm · MHz)的标准，产品不合格。
[0004] 鉴于医学超声设备的优异的诊疗效果以及其广泛的应用，本领域亟需开发一种具 有极低声衰减系数的超声耦合剂。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有的杀菌型超声耦合剂声衰减系数过大的缺陷，提供一 种用于医学超声诊疗的超声耦合剂及其制备方法，该超声耦合剂具有极低声衰减系数且较 强的杀菌的性能。
[0006] 本发明的发明人在研究中意外发现，将甲壳素与甲基环氧丙基吗啉季铵盐反应得 到甲壳素吗啉季铵盐、然后与聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水制备成凝胶状超声 耦合剂，具有极小的声衰减系数以及很好的杀菌性能。
[0007] 为了实现上述目的，一方面，本发明提供一种医用超声耦合剂，其中，该医用超声 耦合剂由以下成分组成：
[0008] 甲壳素吗啉季铵盐、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水;所述甲壳素吗啉 季铵盐为甲壳素与甲基环氧丙基吗啉季铵盐反应得到的产物。
[0009] 优选地，该医用超声耦合剂重量组成百分比为：甲壳素吗啉季铵盐2~6%、聚乙二 醇1~5%、丙三醇3~6%、三乙醇胺0.1~0.5%以及余量的水。
[0010] 优选地，所述甲壳素吗啉季铵盐的制备方法为:在氮气保护下，将甲壳素、甲基环 氧丙基吗啉季铵盐、氢氧化钠加入到DMSO中35~45°C反应8~12小时，冷却至室温，盐酸调 节pH至6~7,反应液浓缩，甲醇重结晶得到甲壳素吗啉季铵盐。所述甲基环氧丙基吗啉季铵 盐例如可以为甲基环氧丙基吗啉氯化铵。
[0011] 优选地，甲壳素、甲基环氧丙基吗啉季铵盐、氢氧化钠用量摩尔比为1:1.5~2:2~ 3,其中甲壳素以单体分子量计算物质的量。进一步优选地，甲壳素、甲基环氧丙基吗啉季铵 盐、氢氧化钠用量摩尔比为1:2:3。
[0012] 另一方面，本发明还提供一种上述的医用超声耦合剂的制备方法，该制备方法包 括：
[0013] 1)将甲壳素吗啉季铵盐、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及水加入反应釜中进行混 合，加热至65 °C，保温10分钟，过滤；
[0014] 2)将步骤1)过滤得到的滤液进行超声处理5~lOmin，得到医用超声耦合剂。
[0015]本发明的超声耦合剂为无色透明凝胶状产品，各项性能均符合YY 0299-2008的要 求。
[0016] 与现有技术相比，本发明的超声耦合剂优点表现在:本发明的超声耦合剂不需要 额外加入杀菌剂，避免了现有杀菌剂对超声耦合剂稳定性等的影响;本发明的超声耦合剂 对作用部位不刺激;本发明的超声耦合剂应用范围更广，可以用于有创伤的皮肤、有创伤的 粘膜等，并且同时具有促进创伤愈合的作用;本发明的超声耦合剂衰减系数小，在探头和皮 肤之间形成良好浸润，涂覆后不干化，能够保持粘性，探头沿检测部位顺畅滑移，并且呈水 溶性，易清洗。本发明的超声耦合剂制备工艺简单，特别适合大规模生产。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。在本发明中，核磁通过布鲁克AVANCE III 400MHz进 行测试，TMS内标。
[0018] 制备例1
[0019]所述甲壳素吗啉季铵盐的制备方法为:在氮气保护下，将100g甲壳素、135.6g甲基 环氧丙基吗啉季铵盐、51.4g氢氧化钠加入到DMSO中35°C反应12小时，冷却至室温，盐酸调 节pH至6~7，反应液浓缩，甲醇重结晶得到甲壳素吗啉季铵盐。 1HNMR(DMSO，d6) 1.95 (s， 3H)，3.18(s，3H)，3.31(s，3H)，3.45(m，4H)，3.51~3.60(m，llH)，4.37~4.53(m，5H)，4.75 (s，br，lH)，5.22(s，br，lH)，7.92(s，lH)。
[0020] 制备例2
[0021] 所述甲壳素吗啉季铵盐的制备方法为:在氮气保护下，将100g甲壳素、101.7g甲基 环氧丙基吗啉季铵盐、34.3g氢氧化钠加入到DMSO中45°C反应12小时，冷却至室温，盐酸调 节pH至6~7，反应液浓缩，甲醇重结晶得到甲壳素吗啉季铵盐。 1HNMR(DMSO，d6) 1.95 (s， 3H)，3.19(s，3H)，3.31(s，3H)，3.45(m，4H)，3.53~3.60(m，llH)，4.37~4.53(m，5H)，4.78 (s，br，lH)，5.23(s，br，lH)，7.92(s，lH) 〇
[0022] 制备例3
[0023] 所述甲壳素吗啉季铵盐的制备方法为：在氮气保护下，将100g甲壳素、99.6g三甲 基环氧丙基季铵盐、68.6g氢氧化钠加入到DMSO中35°C反应12小时，冷却至室温，盐酸调节 pH至6~7，反应液浓缩，甲醇重结晶得到甲壳素吗啉季铵盐。1HNMR(DMSO，d6) 1.95(s，3H)， 3.20(s，7H)，3.31(s，3H)，3.51~3.60(m，6H)，4.37~4.53(m，4H)，4.75(s，br，lH)，5.22(s， br，lH)，7.92(s，lH)〇
[0024] 实施例1
[0025] 用于医学超声诊疗的超声耦合剂Al，制备方法如下：
[0026] 1)将4g甲壳素吗啉季铵盐（制备例l)、5g聚乙二醇、3g丙三醇、0.2g三乙醇胺以及 87.Sg水加入反应釜中进行混合，加热至65°C，保温10分钟，过滤；
[0027] 2)将步骤1)过滤得到的滤液进行超声处理5~lOmin，得到无色透明凝胶状医用超 声耦合剂。
[0028] 实施例2
[0029] 用于医学超声诊疗的超声耦合剂A2,制备方法如下：
[0030] 1)将2g甲壳素吗啉季铵盐（制备例l)、5g聚乙二醇、6g丙三醇、O.lg三乙醇胺以及 86.9g水加入反应釜中进行混合，加热至65°C，保温10分钟，过滤；
[0031] 2)将步骤1)过滤得到的滤液进行超声处理5~lOmin，得到无色透明凝胶状医用超 声耦合剂。
[0032] 实施例3
[0033]用于医学超声诊疗的超声耦合剂A3,制备方法如下：
[0034] 1)将6g甲壳素吗啉季铵盐（制备例2)、18聚乙二醇、48丙三醇、0.58三乙醇胺以及 88.5g水加入反应釜中进行混合，加热至65°C，保温10分钟，过滤；
[0035] 2)将步骤1)过滤得到的滤液进行超声处理5~lOmin，得到无色透明凝胶状医用超 声耦合剂。
[0036] 实施例4
[0037] 用于医学超声诊疗的超声耦合剂A4,如实施例1中的制备方法，所不同的是，甲壳 素吗啉季铵盐为制备例3中制备。
[0038] 对比例1
[0039] 如实施例1所述的超声耦合剂的制备方法，所不同的是，制备方法中，使用相同的 重量的甲壳素替代甲壳素吗啉季铵盐，得到超声耦合剂DAl。
[0040] 测试例
[0041] -、超声耦合剂性能测试
[0042] 对超声耦合剂A1-A4以及DAl进行了性能测试，具体结果如下表1。
L〇〇44」声速按照GB/T15261的方法在35 °C和4. OMHz下测量，样品长度为6cm;
[0045]粘度按照《中华人民共和国药典二部》2010年版附录VI G"粘度测定法"旋转式粘 度计法在25 °C进行测定；
[0046] pH值按照《中华人民共和国药典二部》2010年版附录VI H"pH值测定法"进行测定；
[0047] 声衰减按照GB/T15261中的方法在35 °C和4. OMHz下用双样品法测定，并用水中声 衰减进行修正，两样品长度之差大于5cm。
[0048]二、超声耦合剂皮肤刺激性试验
[0049] I、皮肤刺激试验
[0050] 试验方法:取40只健康家兔(2.0±0.2Kg，由北京维通利华实验动物技术有限公司 提供），雌雄各半，按照性别随机将家兔分成10组(每组雌雄各半，5组完整皮肤组、5组创伤 皮肤组），将家兔脊柱两侧的毛发剃除（单侧剃毛面积约40cm 2)，并均匀涂抹10%硫化钠脱 除剩余毛茬，观察脱毛皮肤均无损伤，进行造模。对创伤皮肤组，用灭菌的16号针头在去毛 皮肤上划出约2cm的#4个，以不伤真皮、有轻微渗血为宜。试验采用自身对照，左侧不处理做 空白对照，5组完整皮肤组和5组创伤皮肤组中的家兔右侧去毛区域分别涂抹Al、A2、A3、A4、 DAl，24小时后使用蒸馏水清洗，分别于清洗后Ih、24h、48h、72h肉眼观察涂抹部位皮肤，并 记录出现红斑和水肿的情况。
[0051] 皮肤刺激反应评分标准如表2。
[0052] 表 2
[0054] 皮肤刺激强度评价按照分值为:0~0.5为无刺激性;0.5~2.0为轻微刺激性;2.0 ~6.0为中度刺激性;6.0~8.0为强刺激性。
[0055] 皮肤刺激具体试验结果如表3所示。
[0056] 表3
[0059] 从上表可以看出本发明的超声耦合剂(特别是实施例1-3中的超声耦合剂)无论对 完整皮肤还是对创伤皮肤都无刺激性。另外，根据上述红斑及水肿情况，发现本发明的超声 耦合剂对完整皮肤以及创伤皮肤都无致敏性。
[0060] 三、超声耦合剂杀菌效果测试
[0061] 将A1-A4以及DAl涂于超声探头，2分钟后进行检测，检测结果如表4所示。
[0062] 表 4
[0064] 杀菌性能按照GB/T15979-2002附录C中C. 3的规定进行。
[0065] 从上表可以看出，本发明的用于医学超声诊疗的超声耦合剂对于各种常见细菌都 具有超强的杀菌能力，从而保障了超声探头在频繁使用过程中不会对患者产生医源性感 染。
[0066] 综上，本发明提供了一种用于医学超声诊疗的超声耦合剂，该超声耦合剂具有极 小的声衰减系数并且具有强杀菌作用，能够保障高质量的完成超声诊疗以及防止反复使用 过程中的医源性感染。
【主权项】
1. 一种用于医学超声诊疗的超声耦合剂，其特征在于，该超声耦合剂由以下成分组成： 甲壳素吗啉季铵盐、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及余量的水;所述甲壳素吗啉季铵 盐为甲壳素与甲基环氧丙基吗啉季铵盐反应得到的产物。2. 根据权利要求1所述的用于医学超声诊疗的超声耦合剂，其特征在于，该超声耦合剂 重量组成百分比为：甲壳素吗啉季铵盐2~6%、聚乙二醇1~5%、丙三醇3~6%、三乙醇胺 0.1~0.5%以及余量的水。3. 根据权利要求1或2所述的用于医学超声诊疗的超声耦合剂，其特征在于，所述甲壳 素吗啉季铵盐的制备方法为:在氮气保护下，将甲壳素、甲基环氧丙基吗啉季铵盐、氢氧化 钠加入到DMSO中35~45°C反应8~12小时，冷却至室温，盐酸调节pH至6~7,反应液浓缩，甲 醇重结晶得到甲壳素吗啉季铵盐。4. 根据权利要求1或3所述的用于医学超声诊疗的超声耦合剂，其特征在于，甲壳素、甲 基环氧丙基吗啉季铵盐、氢氧化钠用量摩尔比为1:1.5~2:2~3,其中甲壳素以单体分子量 计算物质的量。5. 权利要求1-4中任意一项所述的用于医学超声诊疗的超声耦合剂的制备方法，其特 征在于，该制备方法包括： 1) 将甲壳素吗啉季铵盐、聚乙二醇、丙三醇、三乙醇胺以及水加入反应釜中进行混合， 加热至65 °C，保温10分钟，过滤； 2) 将步骤1)过滤得到的滤液进行超声处理5~lOmin，得到超声耦合剂。
【文档编号】A61K31/722GK106075483SQ201610681855
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月16日 公开号201610681855.4, CN 106075483 A, CN 106075483A, CN 201610681855, CN-A-106075483, CN106075483 A, CN106075483A, CN201610681855, CN201610681855.4
【发明人】王传秀, 史维倩, 郑宇然
【申请人】青岛云天生物技术有限公司