专利名称：包含n－酰基－精氨酸烷基酯盐的口腔冲洗剂组合物的制作方法
引言本发明总体上涉及有效延缓菌斑在牙齿上累积的含水口腔组合物，且更特别地涉及包含抗微生物的精氨酸衍生物化合物的稳定含水组合物。
牙斑是在牙齿上形成的软沉积物并且由细菌和细菌副产物的累积组成。牙斑在不规则或间断点，例如在粗糙结石表面上，在龈线处等坚固地粘附。除不雅观以外，牙斑意味着牙龈炎和其它形式牙周病的发生。
在本领域已公开了很多种抗菌剂以延缓斑形成和与斑形成相关的口腔感染。例如，美国专利5,874,068公开了包含精氨酸衍生物化合物、Nα-酰基氨基酸酯及其盐的含水口腔组合物有效应对由口腔中细菌累积形成的斑。根据美国专利5,874,068，由于Nα-月桂基-L-精氨酸烷基酯在含水环境如口腔冲洗剂中不稳定并通常经历酯的典型水解反应，精氨酸衍生物化合物由于口腔冲洗剂中由通式ROH表示的单羟基醇的存在稳定而抗水解，其中R是包含1-8个碳的烷基，该通式包括单羟基醇如乙醇，它在口腔冲洗剂中以约10-35％v/v的浓度存在。
美国专利5,874,068通过提供在为了Nα-月桂基-L-精氨酸烷基酯的稳定性所需要的pH范围内，优选pH为3-7和最优选为4-5的范围内具有离解常数的酸性缓冲剂，如苯甲酸盐/苯甲酸、琥珀酸盐/琥珀酸、乙酸盐/乙酸、或其它口服可接受的缓冲剂，进一步提供含有ROH醇的口腔冲洗剂的稳定性。
涉及精氨酸衍生物化合物的抗菌效率的其它现有技术包括UK专利公开1352420，它公开的是精氨酸烷基酯化合物在口腔中显示抵抗属于乳酸杆菌属，龋齿的主要病原体的细菌和属于葡萄球菌属，混合性牙周炎主要病原体的细菌的抗菌活性。
美国专利5,266,306公开了包含杀菌量氯化十六烷基吡啶鎓和精氨酸衍生物化合物Nα-酰基氨基酸烷基酯如Nα-椰油基-L-精氨酸甲基酯盐酸盐的口腔组合物，精氨酸衍生物化合物盐有效促进氯化十六烷基吡啶鎓在牙齿表面上的吸收。
概述根据本发明提供化学稳定的含水口腔组合物，该组合物包括(a)安全和有效数量的如下通式(I)的抗菌酯 其中R1是1-8个碳原子的烷基链，和R2是6-30个碳原子的烷基链，和X是阴离子；(b)稳定表面活性剂；(c)湿润剂；和(d)水。
在一个实施方案中，该组合物包括醇。在一个实施方案中，该组合物不包含酸性缓冲剂。
在另一方面，本发明提供包括如下物质的组合物(a)安全和有效数量的以上通式(I)的抗菌酯；(b)表面活性剂；(c)湿润剂；和(d)水；其中该组合物基本没有一元醇。
已经发现本发明的组合物和方法提供相对于使用抗菌酯，如本领域已知的那些的稳定含水口腔洗涤组合物的优点，该优点包括如下的一种或多种抗菌酯的改进生物有效性和效率，降低采用抗菌酯的口腔冲洗剂溶液的pH的可能性，消除酸性缓冲剂的可能性和伴随的口腔冲洗剂制造的合理化，配制无醇口腔冲洗剂的能力，以及包含醇的稳定口腔冲洗剂。从在此给出的描述，本发明其它的用途、益处和实施方案是显然的。
描述在综述在此给出的本发明的描述时，必须考虑如下的定义和非限制性指导。在此使用的标题(如″引言″和″概述，″)和副标题(如″含水赋形剂″″抗菌酯″，″表面活性剂″，″非必要成分″，和″方法″)仅拟用于本发明的公开内容中主题的一般性编排，而不拟限制本发明的公开内容或其任何方面。具体而言，在″引言″中公开的主题可包括本发明范围内的各技术方面，并且可不构成现有技术的叙述。在″概述″中公开的主题不是本发明整个范围或其任何实施方案的穷举或完全公开。在本说明书一部分中作为具有特定功用的材料的分类或讨论是为方便起见进行的，而不应得出如下推论当用于任何给定的组合物时，该材料必须或仅根据它此处的分类起作用。
此处任何参考文献的引用不构成承认这些参考文献是现有技术或与在此公开的本发明的专利性有任何关联。在引言中引用的参考文献内容的任何讨论仅拟提供由参考文献的作者作出的观点的一般性概述，而不构成对这些参考文献内容精度的承认。在本说明书描述部分中引用的所有参考文献在此全文引入作为参考。
描述和任何具体的例子，尽管指示本发明的实施方案，但仅拟用于举例说明的目的而不拟限制本发明的范围。另外，具有所述特征的多个实施方案的叙述不拟排除具有另外特征的其它实施方案，或引入所述特征不同组合的其它实施方案。提供具体的实施例用于如何制备和使用本发明的组合物和方法的说明性的目的，并且除非另外明确说明，不拟表示给出的本发明的实施方案已经或未曾制备或测试。
在此使用的词语″优选的″和″优选″表示在某些情况下提供某些益处的本发明实施方案。然而，在相同或其它情况下也可以优选其它实施方案。此外，一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着其它实施方案是无用的，并且不拟将其它实施方案排除在本发明范围之外。
在此使用的词语″包括″和它的变体希望不是限制性的，以便列举中项目的叙述不排除也可用于本发明的材料、组合物、设备和方法的其它类似项目。
除非另外说明，在此提及的所有组成百分比均按总组合物的重量计。
在此提及的词语″基本″当应用于本发明的组合物或方法的特性时，表示在特性中可以存在变化而不对组合物或方法的化学或物理属性具有显著影响。
在此使用的术语″约″当应用于本发明的组合物或方法的参数值时，表示该值的计算或测量允许一些轻微不精确而对组合物或方法的化学或物理属性没有显著影响。如果由于一些原因，由″约″提供的不精确性不在本领域中作此通常意义的另外理解，则在此使用的″约″表示数值中至多5％的变化。
含水赋形剂水可构成本发明含水口腔组合物的约50％-约80wt％，优选约55％-约75wt％。水的这些数量包括加入的游离水，加上由其它材料引入的数量。
使用包含水和湿润剂的赋形剂制备本发明的含水口腔组合物如口腔冲洗剂。湿润剂通常是湿润剂，如甘油和山梨醇，及多元醇如丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇的混合物。湿润剂含量是约5-约40wt％和优选约10-约30wt％。水含量是约50-约80wt％和优选55-约75wt％。
在本发明的某些实施方案中，口腔冲洗剂赋形剂可进一步包括由通式R′OH表示的一元口腔冲洗剂，其中R′是含有1-8个碳原子的烷基。包含一元醇的含水口腔组合物由稳定表面活性剂体系的存在稳定，如以下详述。在本发明的其它实施方案中，口腔冲洗剂赋形剂可以配制为不含一元醇。在本发明的优选实施方案中，组合物不包括酸性缓冲剂。在各种实施方案中，组合物的pH为约5-约8，非必要地为约6-约8，非必要地为约6-约7。
抗菌酯在本发明的优选实施方案中抗菌酯由下式表示 其中R1是1-8个碳原子，优选1-3个碳原子，和最优选3个碳原子的烷基链；R2是6-30个碳原子，优选10-12个碳原子的烷基链，及其混合物；和X是阴离子。在各种实施方案中，R2CO部分包括天然脂肪酸残基如选自椰油脂肪酸、牛油脂肪酸残基的天然脂肪酸，或如选自月桂酰基(C12)、肉豆蔻基(C14)、硬脂基(C18)脂肪酸残基的单脂肪酸残基、及其混合物。在一个实施方案中，R2CO部分包括月桂酰基脂肪酸残基。
X可以是提供在水中合理溶解度(优选在1L水中至少约1g)的任何抗衡阴离子。形成以上确定的通式的抗菌酯盐的X抗衡阴离子的例子包括无机酸盐，如包括卤素原子的那些(如氯化物或溴化物)或磷酸二氢盐，或有机盐如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、或吡咯烷酮-羧酸盐(PCA)。优选是氯化物盐。
在本发明的实践中优选的抗菌酯化合物的例子是以上确定的通式的抗菌酯化合物，其中用于本发明实践的通式中n等于3，包括N’-椰油基-L-精氨酸甲基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸乙基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸甲基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙基酯盐酸盐。术语″椰油基″是椰油脂肪酸残基的缩写，并且这些化合物的氯化物盐、这些酯化合物及其盐在本说明书中称为精氨酸衍生物化合物。精氨酸衍生物化合物和它们的盐特别显示优异的对微生物的抑制效果，它们具有相对强的抵抗牙齿上牙斑形成所涉及的细菌如S.aurous、变形链球菌、具核梭杆菌的性能。在本发明实践中优选的精氨酸衍生物化合物是乙基月桂酰基精氨酸的盐酸盐。
本发明的抗菌酯在含水口腔组合物中存在的浓度为约0.05-约2.0wt％和优选约0.075-约1wt％。
表面活性剂用于本发明实践的表面活性剂包括非离子和两性离子表面活性剂。用于本发明的合适非离子表面活性剂包括聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。这种共聚物由泊洛沙姆(poloxamers)的非专有名称在商业上已知，该名称与数字后缀结合使用以表示每种共聚物的个体识别。泊洛沙姆可具有环氧乙烷和环氧丙烷的变化含量，得到具有宽范围化学结构和分子量的泊洛沙姆。
用于本发明的优选非离子表面活性剂组包括脂肪酸脱水山梨醇酯与环氧乙烷的缩合物(聚山梨酸酯)如含有约20-约60摩尔环氧乙烷的脱水山梨醇单油酸酯(如″Tweens″，ICI US，Inc.的商标)。特别优选的聚山梨酸酯是聚山梨酸酯20(聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯，Tween 20)和聚山梨酸酯80(聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯，Tween 80)。
在本发明某些优选的实施方案中，抗菌Nα-酰基氨基酸烷基酯在水溶液中由表面活性剂体系(即稳定表面活性剂体系)稳定。稳定表面活性剂体系表示包括保持Nα-酰基氨基酸烷基酯抗菌成分生物有效性的表面活性剂，通常认为它基本阻止Nα-酰基氨基酸烷基酯的水解，而不需要另外的成分，如酸性缓冲剂。因此，在本发明的某些优选实施方案中，含水组合物包括稳定的表面活性剂体系，该体系包括两性离子表面活性剂，已经发现最特别的甜菜碱表面活性剂稳定抗菌Nα-酰基氨基酸烷基酯而不包括酸性缓冲剂，由此保持抗菌酯的生物有效性。因此，用于本发明的某些实施方案的两性离子表面活性剂，特别是甜菜碱表面活性剂包括在美国专利5,180,577中公开的表面活性剂。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱2-(N-癸基-N，N-二甲基铵基(ammonio))乙酸盐、椰油甜菜碱或2-(N-椰油基-N，N-二甲基铵基)乙酸盐、肉豆蔻基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰氨基甜菜碱由椰油基酰氨基乙基甜菜碱、椰油基酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等例示。优选的甜菜碱是椰油基酰氨基丙基甜菜碱。
表面活性剂在本发明的含水口腔组合物中存在的范围为约0.1％-约5wt％，优选约0.6％-约2.0wt％。
非必要成分任何合适的调味或增甜材料也可以引入到本发明的口腔冲洗剂组合物中。合适调味组分的例子是调味油，如薄荷、欧薄荷、冬绿树、黄樟、丁香、洋苏草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬和橙子的油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦牙糖、山梨醇、木糖醇、环己烷氨基磺酸钠、紫苏糖和糖精钠。合适地，香料和甜味剂可一起构成口腔冲洗剂组合物的0.01％-5wt％或更多并且在这样的浓度下使口腔冲洗剂具有用户可接受的风味。
本发明的口腔组合物可另外包含氟化剂以有助于防止龋齿以及抗菌金属盐、卤代二苯基醚和酶。适用于本发明的口腔组合物的氟化剂包括氟化钠、氟化钾、氟化亚锡和复合氟化物如单氟磷酸钠。氟化剂最所需地以在组合物中提供1000-2000ppm氟根离子的数量存在。
适用于本发明的抗菌金属盐的例子包括亚锡盐如氯化亚锡、葡萄糖亚锡，锌盐如氯化锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌和铜盐如葡萄糖酸铜。卤代二苯基醚的例子包括三氯羟基二苯醚而酶包括木瓜蛋白酶和淀粉糖化酶。这些试剂在本发明的组合物中存在的浓度为约0.1-约2wt％。
与抗菌酯相容的抗牙垢剂如乙基月桂酰基精氨酸也可以包括在本发明的口腔组合物中。这种抗牙垢剂的例子包括阳离子聚膦酸盐如在美国专利4,118,472中公开的水溶性季氨基亚烷基膦酸化合物。这些抗牙垢剂可以以约0.1-约5wt％的浓度包括在本发明的口腔组合物中。
不与抗菌酯相容的抗牙垢剂如焦磷酸盐和多磷酸盐可以包括在双组分口腔组合物体系的一种组分中，其中第一种组分包含抗菌酯和第二种组分包含不相容性抗牙垢盐，第一种和第二种组分保持彼此分开直到对牙齿施加时才分散和结合。
方法本发明进一步提供制备稳定的含水防斑口服组合物的方法，该方法包括混合安全和有效数量的由如下通式表示的抗菌酯 其中R1是1-8个碳原子的烷基链，和R2是6-30个碳原子的烷基链和X是阴离子。将抗菌剂与稳定表面活性剂体系、湿润剂和水混合以形成含水组合物。在某些实施方案中，口腔组合物基本没有酸性缓冲剂。
如下实施例进一步描述和展示本发明范围中的实施方案。
实施例1在玻璃混合容器中通过在搅拌下在水中溶解下表I中列出的每种成分制备pH为5.0的本发明的口腔冲洗剂。
表I成分Wt.％乙基月桂酰基精氨酸盐HCI(ELAH) 0.1山梨醇 10.0甘油10.0丙二醇 7.0聚山梨酸酯200.8椰油基酰氨基丙基甜菜碱 0.8糖精钠 0.03香料0.10水 适量在室温下9个月之后，ELAH浓度由气相色谱-质谱测定为在0.1wt％未变化。
实施例2在玻璃混合容器中通过在搅拌下在水中溶解下表II中列出的每种成分制备本发明的口腔冲洗剂。乙基月桂酰基精氨酸盐HCl(ELA)可以以0.1，0.2或0.3wt％的浓度包括于其中。
表II成分Wt.％乙基月桂酰基精氨酸盐0.1或0.2或0.3HCI(ELAH)乙醇15.0山梨醇 10.0甘油10.0丙二醇 7.0椰油基酰氨基丙基甜菜碱 0.6糖精钠 0.03香料0.10水 适量在此提供的本发明的的描述和实施例在本质上仅是示例性的，并因此不背离本发明要点的变化拟属于本发明范围内。不认为这样的变化背离本发明的精神和范围。
权利要求
1.一种稳定的含水防斑口腔组合物，包括(a)安全和有效数量的如下通式的抗菌酯 其中R1是1-8个碳原子的烷基链，和R2是6-30个碳原子的烷基链，和X是阴离子；(b)稳定表面活性剂；(c)湿润剂；和(d)水。
2.根据权利要求1的组合物，其中n等于3。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述抗菌酯包括乙基月桂酰基精氨酸的盐酸盐。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述抗菌酯化合物的浓度是约0.02％-约2wt％。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述稳定表面活性剂包括两性离子表面活性剂。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述两性离子表面活性剂包括甜菜碱表面活性剂。
7.根据权利要求5的组合物，其中所述稳定表面活性剂包括两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
8.根据权利要求1的组合物，进一步包括醇。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述醇是一元醇并且由通式R′OH表示，其中R′是含有1-8个碳原子的烷基。
10.根据权利要求8的组合物，其中所述醇是多元醇。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述多元醇包括丙二醇。
12.根据权利要求1的组合物，其中组合物基本没有一元醇。
13.根据权利要求1的组合物，其中所述湿润剂包括多元醇的混合物。
14.根据权利要求1的组合物，pH为约6-约8。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述组合物不包含酸性缓冲剂。
16.一种稳定的含水防斑口腔组合物，包括(a)安全和有效数量的如下通式的抗菌酯 其中R1是1-8个碳原子的烷基链，和R2是6-30个碳原子的烷基链，和X是阴离子；(b)表面活性剂；(c)湿润剂；和(d)水；其中所述组合物基本没有一元醇。
17.根据权利要求16的组合物，其中n等于3。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述抗菌酯包括乙基月桂酰基精氨酸的盐酸盐。
19.根据权利要求16的组合物，其中所述抗菌酯化合物的浓度是约0.02％-约2wt％。
20.根据权利要求1的组合物，其中所述稳定表面活性剂包括两性离子表面活性剂。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述稳定表面活性剂包括两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
22.根据权利要求16的组合物，pH为约6-约8。
23.根据权利要求22的组合物，其中所述组合物不包含酸性缓冲剂。
全文摘要
稳定的含水防斑口腔组合物包含(a)具有通式(I)的抗菌酯化合物，其中R
文档编号A61Q11/00GK1812761SQ200480017695
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者T·J·博伊德, A·加法, D·B·维西奥 申请人:高露洁-棕榄公司