专利名称：维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的新用途，具体涉及一种维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用。
背景技术：
人体皮肤颜色主要由黑色素的显色决定，色素异常性疾病是一类常见的美容性皮肤病。目前治疗此类疾病的药物，如氢醌、熊果甙等，大多数是针对黑素合成过程的，在实际应用中起到一定的疗效，但总体效果不能令人满意，其原因可能是由于筛选这些药物的模型有缺陷。目前这方面的体外筛选模型主要包括细胞外蘑菇酪氨酸酶活性测定、细胞酪氨酸酶活性及黑素合成测定及整体动物模型。这些模型只能检测黑素合成过程，无法检测黑素沉着的其它环节，如黑素转运过程，同样无法模拟体内角质形成细胞对于黑素合成的影响过程；在药物筛选方面存在一定不足，有可能造成漏筛或假阳性结果出现。
黑色素在黑素细胞内的黑素小体中合成并以黑素小体为载体从黑素细胞转运到角质形成细胞内使皮肤显色。在表皮内，一个黑素细胞与大约36个角质形成细胞共同组成一个表皮黑素单位，黑素显色过程就是在许多个这样的表皮黑素单位中进行的，在表皮黑素单位中，角质形成细胞相对起主导作用；黑素显色过程涉及黑素合成、黑素运输及转运、黑素代谢多环节。每一环节对最终的黑素显色都起十分重要的作用。
为此，申请人在国内首次建立了角质形成细胞-黑素细胞共培养模型，并利用多种模型对一些化合物抗色素活性的筛选，结果发现，维胺酯除可以明显地抑制酪氨酸酶活性，同时可明显地抑制黑素合成及黑素转运等多种黑素沉着的环节。用于皮肤美白和治疗皮肤色素沉着性疾病方面具有很大的市场前景。
维胺酯是一种国内合成的一种药物，目前仅用于治疗痤疮及一些角化异常性疾病，其在皮肤美白及治疗色素异常沉着性疾病方面未见报道。
发明内容
本发明将提供维胺酯的一种新用途，即，维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用。无论从物质的组成还是从作用的机理方面讲，“制备皮肤美白及祛斑的化妆品”与“制备皮肤美白及治疗色素沉着性疾病的药物”均为同一个技术方案，是该方案在不同商品领域上的实现，所以技术实质为同一发明。
本发明的技术方案是维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用所制备的化妆品或药物的特征在于药物的基质载体中含有维胺酯；外用。
以上所述的含有维胺酯的化妆品或药物，可以是包括维胺酯在内的两种或两种以上的美白皮肤、祛斑及治疗色素沉着性皮肤病的药物组成的复方；也可以是单方(这里的“单方”是指其中的维胺酯是唯一的美白皮肤、祛斑及治疗色素沉着性皮肤病的药物，其他组分为敷料或者加有遮光剂或/和抗氧化剂)。均为外用，用于美白皮肤及治疗色素沉着性皮肤病(如黄褐斑等)。
以上方案中所述维胺酯的质量浓度可为0.01％到5％。
本申请推荐的优化方案维胺酯的质量浓度采用0.2％到1％。
以上所述的含有维胺酯的化妆品或药物剂型是指维胺酯与基质载体混合形成酊剂或醑剂或糊剂或软膏或乳膏剂或油剂或面膜或涂膜剂或凝胶剂或气雾剂或溶液剂(包括洗剂，搽剂)。
在上述剂型中可以加入的其他组分是遮光剂和或抗氧化剂或/和丹皮酚以外的其他美白祛斑成分。
其中的抗氧化剂如维生素C或维生素E及其它们的衍生物或其他抗氧化剂，它们的用量采用现有技术中的常规用量(例如维生素E0.1～2％，维生素E烟酸酯0.1～2％，或维生素C单磷酸酯镁1～8％)；其中的遮光剂如二氧化钛1～10％、肉桂酸酯类1～15％、氨基苯甲酸酯类1～8％、二苯甲酮类1～15％、褪黑激素1～5％或其他紫外线吸收剂。
所述的丹皮酚以外的其他美白祛斑成分，如熊果苷1～5％、褪黑激素1～5％、氢醌1～4％，或其他美白祛斑成分。
所述其他组分，遮光剂、抗氧化剂、其他美白祛斑成分均可以采用其中的一种或几种。
本申请推荐采用以下优化方案，所述药物的配方为维胺酯的质量浓度为0.3％。剂型为乳膏剂。还含有二氧化钛8％及维生素E1％，基质载体为现有技术中的乳膏基质。也可以是在复方中包含有以上配方(增加其他美白祛斑成分)。
上述方案在治疗黄褐斑方面的作用效果及试验，具体如下一.基础实验研究
一)维胺酯对黑素生成的影响。
1.药物的制备维胺酯纯度＞99％，采用DMSO(二甲基亚砜)溶解，贮存浓度为10-2M/L，实验时稀释成所需终浓度，其最高终浓度1mM/L中DMSO浓度低于0.1％。
2.各种筛选模型的建立1)培养鼠B16F10黑素瘤细胞培养基为1640基础培养基+10％热灭活胎牛血清+1％抗生素/抗真菌溶液)，对数生长期细胞用于实验。
2)培养原代中国人表皮黑素细胞取自中国青少年包皮环切术后的包皮，取2到3代的黑素细胞用于试验。
3)培养原代中国人表皮角质形成细胞取自中国青少年包皮环切术后的包皮，取2到3代的角质形成细胞用于试验。
4)建立中国人表皮黑素细胞与角质形成细胞共培养的体外模型，黑素细胞与角质形成细胞共培养将培养好的黑素细胞和角质形成细胞按照1∶2混和接种，共同培养，其培养基为黑素细胞培养基和角质形成细胞培养基按1∶2混合而得。
3.实验方法1)B16F10细胞、人表皮黑素细胞、人表皮角质形成细胞以及共培养细胞增值率影响测定实验(MTT实验)数据以x±s表示，两组间比较采用独立样本的t检验。
2)黑素含量测定实验数据以x±s表示，两组间比较采用独立样本的t检验。
3)酪氨酸酶活性测定实验数据以x±s表示，两组间比较采用独立样本的t检验。
4)半定量RT-PCR检测人表皮黑素细胞酪氨酸酶mRNA数据以x±s表示，两组间比较采用独立样本的t检验。
6)黑素转运研究实验分别单独培养人表皮黑素细胞和角质形成细胞，以CFDA-ester染黑素细胞，两种细胞共培养(按照前面描述方法)，于流式细胞仪下分析，黑素细胞只有CFDA阳性，具有由黑素细胞转运过来黑素小体的角质形成细胞则CFDA与藻红蛋白均阳性，统计处理后分析结果。
4.实验结果1)维胺酯的MTT实验结果显示根据结果选取三个试验浓度5μmol/L，10μmol/L和20μmol/L。
2)各种实验结果如下①表1维胺酯对共培养细胞中酪氨酸酶活性、黑素合成的影响 (x±s，％)
对照组相应值设为100％，与对照组相比，#p＜0.05，##p＜0.01表2维胺酯对人表皮黑素细胞中酪氨酸酶活性、黑素合成的影响(x±s，％)
对照组相应值设为100％，与对照组相比，#p＜0.05，##p＜0.01表3维胺酯对B16F10细胞中酪氨酸酶活性、黑素合成的影响(x±s，％)
对照组相应值设为100％，与对照组相比，#p＜0.05，##p＜0.01②维胺酯对于人表皮黑素细胞中酪氨酸酶mRNA的影响维胺酯对于黑素细胞中酪氨酸酶mRNA无影响。
③维胺酯对共培养细胞黑素转运的影响表4维胺酯对共培养细胞黑素转运的影响
二.维胺酯合并其它成分用于美白及治疗色素沉着性疾病的研究经过研究，我们发现外用含有维胺酯的乳膏能明显减少皮肤的色素沉着，可用于皮肤美白及治疗色素沉着性皮肤病疾病。如在维胺酯乳膏中加入一定量的遮光剂(紫外线吸收剂)如氨基苯甲酸类、肉桂酸酯类、氨基苯甲酸酯类、二苯甲酮类、褪黑激素和/或抗氧化剂如维生素E、维生素C或它们的衍生物，则有利于提高药物的稳定性和疗效；另外，经研究维胺酯的酊剂、醑剂、糊剂、软膏、乳剂、油剂、面膜、凝胶、涂膜剂、气雾剂，均有很好疗效。
综上，申请人研究发现维胺酯在可以抑制黑素生成以及黑素的转运，其机制是多方面的，既可以直接抑制酪氨酸酶活性，同时可以抑制其转运过程，因此维胺酯具有美白和治疗色素沉着性疾病的作用。
具体实施例方式
下面非限制性的例举了本发明涉及的部分实施例。
实施例1，维胺酯在制备治疗色素沉着性疾病药物上的应用，所制备的药物中含有维胺酯；外用；用于美白以及治疗色素沉着性疾病(如黄褐斑)，维胺酯的有效质量浓度为0.3％。剂型为酊剂；抗氧剂维生素E1％及遮光剂二氧化钛10％。该药物外用，用于皮肤美白及治疗色素沉着性皮肤病疾病。
实施例2，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.1％。剂型为醑剂；抗氧剂维生素C1％及遮光剂肉桂酸酯15％。
实施例3，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为1％。剂型为醑剂；抗氧剂维生素E烟酸酯1％及遮光剂对氨基苯甲酸酯8％。
实施例4，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为1％。剂型为糊剂，载体基质为糊剂基质；还含有遮光剂对氨基苯甲酸酯1％。
实施例5，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为1％。剂型为软膏，载体基质为软膏基质；还含有遮光剂肉桂酸酯1％。
实施例6，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.3％。剂型为乳膏剂，载体基质为乳膏基质；还含有二氧化钛8％及维生素E1％。
实施例7，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.5％。剂型为油剂，载体基质为油剂基质；还含有遮光剂二苯甲酮8％及维生素E1％。
实施例8，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.3％。剂型为涂膜剂，载体基质为膜剂基质。还含有褪黑激素1％。
实施例9，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.5％。剂型为气雾剂，载体基质为气雾剂基质。还含有维生素C0.5％及维生素E 2％。
实施例10，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.3％。剂型为凝胶剂，载体基质为凝胶基质；还含有遮光剂对氨基苯甲酸酯8％和维生素C1％。
实施例11，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.3％。剂型为面膜，载体基质为面膜基质；还含有遮光剂二苯甲酮15％和维生素E2％。
实施例12，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.3％。剂型是乳剂。还含有遮光剂肉桂酸酯10％和维生素E 2％。
实施例13，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.05％。辅料与实施例12相同外，还可浸入载体无纺布中，还含有遮光剂对氨基苯甲酸酯5％、邻氨基苯甲酸酯3％和维生素E2％。
实施例14，与实施例6基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.1％；二氧化钛为1％；维生素E为0.1％。
实施例15，与实施例6基本相同，但是维胺酯的质量浓度为5％。维生素改为维生素E烟酸酯2％。
实施例16，与实施例1基本相同，但是所用载体为纱布。维生素E改为维生素E烟酸酯2％。
实施例17，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.2％。剂型为乳膏剂。维生素E改用维生素C单磷酸酯镁1％。遮光剂改用二苯甲酮1％。
实施例18，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.2％。剂型为洗剂。与实施例1基本相同，但是维生素E改用维生素C单磷酸酯镁8％。遮光剂改用褪黑激素5％。
实施例19，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为0.01％。剂型为搽剂。
实施例20，与实施例1基本相同，但是维胺酯的质量浓度为5％。
实施例21，与实施例1基本相同，但同时还含有熊果苷1。
实施例22，与实施例1基本相同，但同时还含有熊果苷5％。
实施例23，与实施例基本相同，但同时还含有氢醌1。
实施例24，与实施例基本相同，但同时还含有氢醌4％。
实施例25，与实施例基本相同，但同时还含有熊果苷1％、褪黑激素1％和氢醌1％。
实施例26，与实施例基本相同，但是只含有维胺酯0.3％，不含遮光剂和抗氧化剂。
权利要求
1.维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，所制备的化妆品或药物中含有维胺酯；外用。
2.按照权利要求1所述的维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，所述的化妆品或药物，是包括维胺酯在内的两种或两种以上美白皮肤、祛斑及治疗色素沉着性皮肤病的药物组成的复方；或是含有维胺酯的单方。
3.按照权利要求1或2所述的维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，所述的维胺酯的质量浓度为0.01％到5％。
4.按照权利要求3所述的维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，所述的外用药物含有维胺酯与基质载体混合形成酊剂或醑剂或糊剂或软膏剂或乳膏剂或乳剂或油剂或面膜或凝胶剂或涂膜剂或气雾剂或溶液剂。
5.按照权利要求4所述的维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，在所述的剂型中还含有遮光剂和/或抗氧化剂中的一种或几种。
6.按照权利要求4或5所述的维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，所述的维胺酯的质量浓度为0.2％到1％。
7.按照权利要求6所述的维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，其特征在于，所述的维胺酯的质量浓度为0.3％，剂型为乳膏剂，还含有二氧化钛8％及维生素E1％。
全文摘要
维胺酯在制备皮肤美白及祛斑化妆品或皮肤美白及治疗色素沉着性疾病药物上的应用，所制备的化妆品或药物中含有维胺酯；外用。所述的维胺酯的质量浓度为0.01％到5％。其中维胺酯与基质载体混合形成酊剂或醑剂或糊剂或软膏剂或乳膏剂或乳剂或油剂或面膜或凝胶剂或涂膜剂或气雾剂或溶液剂。上述剂型中可加入的其他组分是遮光剂和/或抗氧化剂和/或维胺酯以外的美白祛斑成分。所述的遮光剂和/或抗氧化剂和/或维胺酯以外的美白祛斑成分为其中的一种或几种。本发明的维胺酯既可以直接抑制酪氨酸酶活性，同时可以抑制其转运过程，因此维胺酯在制备皮肤美白及治疗色素沉着性疾病的药物上的应用时，具有美白和治疗色素沉着性疾病的作用。
文档编号A61Q19/02GK1883441SQ20061004070
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月29日 优先权日2006年5月29日
发明者陈志强, 马鹏程, 解士海 申请人:中国医学科学院皮肤病研究所