专利名称：：姜黄素衍生物及其在制备美白祛斑化妆品和药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种姜黄素衍生物及其在制备美白祛斑化妆品和药物中的应用。
背景技术：
：糖尿病是一种严重危害人类健康的常见慢性终身疾病。糖尿病长期高血糖对机体许多组织和器官产生危害导致发生许多并发症，这些并发症目前已成为对糖尿病患者健康和生命威胁的最主要原因。治疗糖尿病并发症药物的开发一直是科学家研究的热点。根据对糖尿病并发症的发病机制的研究表明，醛糖还原酶和非酶糖基化是糖尿病并发症发生机理中的关键因素，醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制剂能有效地防治或缓解糖尿病并发症。但目前开发的醛糖还原酶抑制剂和非酶糖基化抑制剂的效果不理想，故寻找高效、低毒、副作用小的抑制剂是当务之急。研究发现丹参及其提取物具有一定的抑制糖尿病并发症关键酶醛糖还原酶的活性，但丹参酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的研究和应用还未见报道。
发明内容本发明的目的是提供如下式I所示的姜黄素衍生物对酪氨酸酶的抑制作用及在制备美白祛斑化妆品和药物中的应用。本发明的一种姜黄素衍生物如式I所示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)式I中的RbR2所代表的基团为H，0CH3，0H等；式I中&为0H时，R4代表的基团为0CH3，00CCH3，0(CH2)nC00H，0(CH2)nC00M(n=15，M为Li，Na，K，Mg);或式I中R4为0H时，R3代表的基团为0CH3，00CCH3，0(CH2)nC00H，0(CH2)nC00M(n=15，M为Li，Na，K，Mg);或式I中R3，R4代表的基团同时为:0CH3，00CCH3，0(CH2)nC00H，0(CH2)nC00M(n=15，M为Li，Na，K，Mg)。上述式I的姜黄素衍生物作为酪氨酸酶的抑制剂。用于美白或祛斑的化妆品或药物，其中含有上述式I所示的姜黄素衍生物，以及药学上可接受的辅助剂。所述的化妆品和药物是制成片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。本发明的有益效果是通过酪氨酸酶的体外抑制实验，表明丹参酮衍生物具有显著抑制醛糖还原酶的活性。姜黄素衍生物对酪氨酸酶有抑制作用，制备的美白或祛斑的化妆品或药物具有较明显美白亮肤效果。具体实施例方式以下通过实施例对本发明做进一步说明，本发明不限于此。实施例l:Cur01将200mg姜黄素(1.62mmol)溶于40ml丙酮中，加入4mL氯乙酸乙酯和40mgNal，加入无水碳酸钾314mg，加热回流24h。过滤，浓縮溶液，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为环己垸乙酸乙酯乙醇(4:5:1)，得到229mg化合物Curl，产率为78%。实施例2:Cur03将200mg姜黄素(1.62mmol)溶于40ml丙酮中，加入1mL氯乙酸乙酯和10mgNal，加入无水碳酸钾80mg，加热回流24h。过滤，浓縮溶液，用硅胶柱层析纯化，洗脱液为环己烷乙酸乙酯乙醇(4:5:1)，得到178mg化合物Curl，产率约为70%。实施例3:Curll将200mg通过实施例l制备的Cur01溶于20mL丙酮/水(4:1)中，加入22mgKOH，不断搅拌，直至TLC检测到Curl反应完全。用稀HC1酸化反应液，蒸馏除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用乙醇/水(2:1)重结晶，得177mgCurll，产率为99%。实施例4:Curl3将100mg通过实施例2制备的Cur03溶于10mL丙酮/水(4:1)中，加入8mgKOH，不断搅拌，直至TLC检测到Cur03反应完全。用稀HC1酸化反应液，蒸馏除去丙酮，并用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用乙醇/水(5:1)重结晶，得78mgCur13，产率为93%。实施例5:酪氨酸酶的抑制筛选酶反应活性的测定条件以IIOmmol/L2D0PA为底物，先将IIOmL5mmol/L的Z—2D0PA溶于磷酸盐缓冲溶液(pH=6.8)，置于比色杯中，加入3.6L磷酸盐缓冲溶液(pH=6.8)，在25r恒温水浴中恒温10in，入O.2L含不同浓度的姜黄素衍生物DMSO溶液和O.12mL0.15g/L酪氨酸酶水溶液，进行酶催化反应并测定A475.在此测活体系中，酶的终质量浓度为6mg/L.根据酶反应活性的定义，在一定的抑制剂浓度下，酶反应活性表示为Ui,在没有抑制剂时酶反应活性表示为U。，相对酶活性(U》则按下式进行计算.<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中A,是指含有底物、酪氨酸酶、姜黄素衍生物的测活体系的吸光度；A2是指含有底物、酪氨酸酶，但不含姜黄素衍生物的测活体系的吸光度；A。是指含有底物，但不含酪氨酸酶和香草醛的测活体系的吸光度.IC50表示酶活性被抑制50%时抑制剂的浓度。表1姜黄素衍生物对酪氨酸酶的抑制活性ic<table><row><column>化合物号</column><column>Cur01</column><column>Cur03</column><column>Cur11</column><column>Cur13</column></row><row><column>酶活性UB(300mM/L)</column><column>13%</column><column>35%</column><column>83%</column><column>91%</column></row><row><column>酪氨酸酶IC5o(mM/L)</column><column>-</column><column>-</column><column>56</column><column>39<table>结果表明，姜黄素衍生物对酪氨酸酶的抑制有一定的活性，化合物Cur11及Curl3对酪氨酸酶的抑制最为显著。实施例6:Curll用于美白化妆品实验将Cur11制成含5%的软膏剂，随机选择50名自愿者试用，要求早晚一次涂抹脸部，连续使用28天。通过目测和问巻方式统计，结果表明有明显美白亮肤效果的为38名，占76%;有效果反应的为ll名，占22%;无任何效果的为l名，占4%。其中有黄褐斑的试用者使用后均有不同程度的减淡的反应。权利要求1.一种姜黄素衍生物如式I所示式I式I中的R1，R2所代表的基团为H，OCH3，OH；式I中R3为OH时，R4代表的基团为OCH3，OOCCH3，O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOM其中n＝1～5，M为Li，Na，K，Mg；或式I中R4为OH时，R3代表的基团为OCH3，OOCCH3，O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOM其中n＝1～5，M为Li，Na，K，Mg；或式I中R3，R4代表的基团同时为OCH3，OOCCH3，O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOM其中n＝1～5，M为Li，Na，K，Mg。2.—种权利要求1所述的姜黄素衍生物作为酪氨酸酶的抑制剂。3.—种用于美白或祛斑的化妆品或药物，其中含有上述式I所示的姜黄素衍生物，以及药学上可接受的辅助剂。4.根据权利要求3所述的应用，其特征是所述的化妆品或药物是制成片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。全文摘要本发明公开了一种姜黄素衍生物及其在制备美白祛斑化妆品和药物中的应用；实验证明，姜黄素衍生物式I对于酪氨酸酶具有显著的抑制作用，具有应用到美白祛斑的化妆品及药用用途；姜黄素衍生物的化学结构如式I所示，式I中的R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>所代表的基团为H，OCH<sub>3</sub>，OH；式I中R<sub>3</sub>为OH时，R<sub>4</sub>代表的基团为OCH3，OOCCH<sub>3</sub>，O(CH<sub>2</sub>)nCOOH，O(CH<sub>2</sub>)nCOOM其中n＝1～5，M为Li，Na，K，Mg；或式I中R<sub>4</sub>为OH时，R<sub>3</sub>代表的基团为OCH3，OOCCH<sub>3</sub>，O(CH<sub>2</sub>)nCOOH，O(CH<sub>2</sub>)nCOOM其中n＝1～5，M为Li，Na，K，Mg；或式I中R<sub>3</sub>，R<sub>4</sub>代表的基团同时为OCH3，OOCCH<sub>3</sub>，O(CH<sub>2</sub>)nCOOH，O(CH<sub>2</sub>)nCOOM其中n＝1～5，M为Li，Na，K，Mg。文档编号C07C49/255GK101200417SQ200710031640公开日2008年6月18日申请日期2007年11月23日优先权日2007年11月23日发明者周丽华,焜张,徐学涛,方岩雄,杜志云,琴竺,伟谭,赵肃清,杰郑,霍延平,黄宝华申请人:广东工业大学