用于透皮给药的方法和组合物的制作方法

专利名称：用于透皮给药的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于生理活性剂透皮递送的方法和组合物。所述组合物可特别应用于 易排汗处的药剂递送，但非仅限于此。
背景技术：
生理活性剂的高效透皮递送在疾病治疗中可以提供一些临床优势以及对患者的 益处。通过注射来给药在传统上是最快的向体循环内施用药物的途径，然而，药效持续 时间通常较短并且递送方式是侵入性的和疼痛的。透皮给药正倍受关注，因为该施用方式 能够提供向体循环内释放活性剂的可控途径。然而，因为皮肤可起到天然屏障的作用，所以透皮给药很复杂。因而，透皮递送系 统的成功往往依赖于组合物穿过皮肤的角质层从而将活性剂递送到皮肤的另一边的能力。透皮递送存在一些问题，特别是在药物经皮肤吸收缓慢或者要吸收相对较高剂量 的药物的情况下。在这些情况下，为了达到所需剂量，往往必须向大面积皮肤施用透皮组合 物。在施用诸如睾酮等雄激素时，会遇到该问题的一个实例。最近的评估表明在美国 约有13，000, 000男性睾酮不足，而只有少于10%的患者因此接受了治疗。用以将睾酮水平 维持在正常范围内所需的日剂量较高(通常5mg/天 IOmg/天)，因此这对透皮递送来说 是一个挑战。黄体酮也存在同样的问题。以前所用的睾酮的局部施用，例如在治疗性腺功 能减退时，需要向身体的广阔区域施用凝胶或乳膏并且施用区域需保持包覆。大面积施用 组合物严重增加了药物从患者向伴侣或孩子转移的风险，因而家庭成员等其他人可能被意 外给药。这会产生严重的后果。一些药物的透皮施用还可能伴随有不良的副作用。例如，睾酮在作为酶的 5-α-还原酶(可将睾酮转化为二氢睾酮(DHT))的存在下会增加排汗以及产生汗味。阴囊 皮肤的5- α -还原酶水平相对较高，连续经阴囊递送睾酮而产生的DHT水平和DHT/睾酮比 率比正常的高4 5倍。如此异常的水平和比率会引起不良的副作用。施用部位以及与施用部位相关的副作用也存在问题。Ahmed，S. R.等(J.Clin. Endocrinol. Metab(1988),66 :546-557)禾口 Findlay， J. C. (J.Clin.Endocrinol. Metab (1989), 68 :369-373)报道了在性腺功能减退的男性中，60cm2ALZA经阴囊系统递送约 3. 7mg/天的睾酮时，产生的睾酮水平低于正常值。据信，这样的剂量稍低于模拟内源生成所 需的量(5mg/天 IOmg/天)。睾酮的经阴囊递送也与二氢睾酮(DHT)和DHT/睾酮比率水平较高有关，并且无法
4提供模拟内源生成的睾酮递送水平。此外，阴囊皮肤很敏感并且如上所述，其面积有限，这 使得该递送方式不舒适并且患者的可接受性低。许多透皮组合物使用渗透增强剂来协助药物活性剂的透皮递送。增加的皮肤血液 流动和随后的生热也被报道具有协助作用。美国专利US 6，743，448描述了一种局部睾酮 制剂，此制剂包含据说可促进一氧化二氮的产生并增强血管舒张的精氨酸。然而，特别是在诸如腋窝等皮肤血液流动多的区域，局部诱导的血管舒张和随后 的生热可能会导致过度排汗和不适，这是由于这些区域的汗腺数目较多。对于患者来说，使 用止汗剂和/或除臭剂可能会妨碍某些药物活性剂的透皮递送，所以存在问题。其不利之 处在于，排汗会影响递送的效果，导致递送不稳定，和/或由于不建议患者在会促进排汗的 药物递送时使用止汗剂或除臭剂，导致患者的可接受性和依从性下降。因此需要一种用于透皮施用的方法和组合物，所述方法和组合物能提供快速、稳 定的递送，并使施用面积最小化，使患者能方便使用，同时，理想的是，降低对患者以及与其 接触的其他人的副作用。

发明内容
申请人:开发了用于透皮施用的方法和组合物，所述方法和组合物使活性剂能快速 递送并降低了对患者的不良副作用的风险。递送“快速”是指仅需要患者很少的时间。例 如，在一个实施方式中，透皮组合物在3分钟内变干。就药效动力学而言，一旦在皮肤内建 立活性剂的储存器，活性剂的递送基本上处于“稳态”。通过组合物的日剂量来维持(即“填 满”(topped-up))储存器。稳态是对递送曲线的实际描述——在剂量之间存在递送速率的 一些变化，但变化之小，令人惊讶。本发明因此提供了一种施用方法，所述方法使活性剂能 快速递送并使得产生对患者的副作用的可能性降至最低。申请人:意外地发现，本发明的透皮组合物具有止汗和/或除臭的特性。因此该组 合物快速递送活性剂的同时也减少了排汗和/或汗味。因此，本发明的使用使得可以将诸 如腋窝等区域用于透皮给药而不会给患者带来不能使用常规的止汗剂/除臭剂产品(这对 患者的依从性来说很重要)否则会影响活性剂递送这样的不方便。同样，提供了透皮给药组合物，所述组合物包含至少一种生理活性剂；和至少一 种挥发性溶剂；和至少一种粘度调节剂。所述粘度调节剂优选是胶凝剂或增稠剂。所述粘 度调节剂可以是增稠剂，合适的增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，增稠剂是 止汗剂或者所述组合物还包含止汗剂和/或除臭剂。在说明书和权利要求书中，术语“粘度调节剂”用以表示能改变所产生的整体组合 物的粘度的组合物成分。粘度调节剂的性质不仅取决于此试剂本身，还取决于其存在比例 以及其他成分的有无。例如，如果存在所述胶凝剂的激活剂，则该胶凝剂可作为粘度调节 剂。例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以与激活剂一起用在组合物中，其中所述挥发性溶 剂是浓度为约2重量％的低级烷基醇。合适的激活剂可以是氯化钠。因为在该实例中，0.1 重量％的HMPC具有不同的效果，所以浓度很重要。增稠剂是一种能增加粘度的试剂，通常 是无水的。下面还将进一步描述粘度调节剂。此外，在描述对皮肤施用药剂时，将术语“透皮”与“局部”作为共同术语使用。在 这里，术语“局部”和“透皮”都取其最宽泛的含义，以表示对动物(包括人)的皮肤表面施用药物，从而使药物穿过皮肤组织。如非另有说明或暗示，术语局部给药和透皮给药可以互 换使用。从严格的药物递送的观点来说，“透皮”有时用来仅表示透过皮肤的全身性给药，而 “局部”则必须是为了局部效果而仅向皮肤内给药或在皮肤上给药。说明书中所描述的发明 同等地适用于透皮和局部方式的给药，仅为了方便起见，在此将其描述为“透皮”。为避免疑 问，本发明在各种实施方式中提供了与说明书中描述为透皮用途的组合物和方法相对应的 适用于局部施用的组合物和方法。通常，所述组合物看起来像洗剂。此处，“洗剂”取其最宽泛的非限制性含义，而不 是采用指活性剂的混合相或悬浮物的更具体的制剂含义。本发明的组合物往往是真溶液， 但具有较高的粘度，以致其粘度更近似于通常与洗剂有关的粘度。所述组合物的粘度优选 大于水的粘度但小于约300厘泊。不同实施方式中的粘度在10厘泊 200厘泊、20厘泊 100厘泊或30厘泊 50厘泊范围内。在另一个实施方式中，提供了一种透皮给药组合物，所述组合物包含至少一种生 理活性物、至少一种挥发性溶剂和至少一种粘度调节剂，不含渗透增强剂。在另一实施方式中，提供了一种透皮给药组合物，所述组合物包含至少一种生理 活性剂、至少一种挥发性溶剂、至少一种粘度调节剂和至少一种渗透增强剂。所述渗透增强 剂协助至少透过皮肤外层吸收所述生理活性剂，通常可以在皮肤内形成活性剂的储存器。 在下文中将进一步描述适合用于本发明的典型的渗透增强剂。挥发性溶剂(有时也称之为“挥发性载体”或“赋形剂”)通常以高浓度存在，例如 80重量％以上。所述挥发性溶剂可以是任何适于药用的溶剂，许多这样的溶剂都是本领域 中已知的。包含挥发性溶剂或挥发性载体的一个优势是它可以使组合物易于快速变干，使 活性剂能被吸收，并且通过将施用限制在皮肤上的小范围(优选腋窝)而避免了不慎地对 他人给药的问题。优选的是，所述挥发性溶剂在大气压和32摄氏度的正常皮肤温度时的蒸 气压高于35mm汞柱。优选的是，所述溶剂是低级烷基醇或这样的醇的混合物。合适的溶剂包括乙醇、乙 酸乙酯、异丙醇、丙酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、戊烷和氯仿或其混合物，占所述组合物 的约40体积％ 99体积％，优选大于50 %、60 %、70 %或80 %。诸如二甲醚或Rl3 等气 溶胶推进剂也可组成用于本发明目的的挥发性溶剂。本发明的组合物优选为非闭合的，取其最宽泛的含义，即不需要通过贴片装置、固 定储存器、施用盒、胶带、绷带和粘性膏药等在施用部位的皮肤上保留较长时间的器具来将 所述组合物截留在皮肤上，或者将皮肤与大气隔开。这样的装置容易对穿用者造成不适，或 者令人尴尬或有碍观瞻。所述粘度调节剂通常是增稠剂或胶凝剂。经常使用粘度调节剂来增加含有在挥发 性溶剂中的生理活性剂溶液的组合物的粘度。考虑到挥发性溶剂的性质，所述溶液的粘度 通常很低。粘度调节剂的目的是增加溶液的粘度以使组合物在施用区域附近保持较短的时 间，从而增加该部位对生理活性剂的吸收。粘度调节剂一股会使粘度增加为与通常的洗剂 (例如遮光剂)相当，但达不到使组合物变成凝胶的程度。通常，本发明的透皮给药组合物 的粘度会小于300厘泊，通常为小于约150厘泊。所述粘度调节剂必须能在本发明组合物的其他成分的存在下保持其活性。特别 是增稠剂必须能在此环境中保持活性和稳定性。例如，当组合物的醇含量较高时(例如，
6挥发性溶剂主要包含多于80体积％的醇)，增稠剂必须在高醇环境中有效。知道了这些要 求，本领域技术人员可以从本领域中已知的那些增稠剂中选择几种。优选的是，增稠剂还 能抑制溶剂的蒸发速度，从而增强活性剂在施用部位向皮肤内的所谓“溶剂突释”(solvent burst)ο本领域技术人员应当认识到，所需增稠剂的量取决于程度和与其他参数的匹配。 也已经知道许多增稠剂在特定浓度时具有峰值活性，而且百分比浓度稍高或稍低时其活性 会实质性下降。例如，在一个优选实施方式中，组合物包含高于80%的醇，并且所用的增稠 剂是PVP，PVP的优选浓度是 3%之间，浓度在该范围外则其活性实质性下降。胶凝剂是基质形成剂，其一旦被活化，就能在所在的组合物内部或周围形成基质， 从而发挥作用。增稠剂通常是无水试剂，其能增加组合物的粘度。在一个实施方式中，使用 了增稠剂。增稠剂可以是用于给药组合物的止汗剂和/或闭塞剂(occlusive agent) 0在 另一个实施方式中，除臭剂和止汗剂与所述的至少一种活性剂和皮肤渗透增强剂一起共存 于组合物中。合适的增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮或PVP(P0vid0neTM)。止汗剂也可以是闭 塞剂，并且增稠闭塞剂也可以具有止汗效果。虽然本发明的组合物自身具有止汗和/或除臭特性，但所述组合物可以任选地与 不影响活性的除臭和止汗添加剂一起施用。在另一种形式中，提供了一种透皮给药组合物， 所述组合物包含至少一种生理活性剂；和至少一种挥发性溶剂；和至少一种止汗剂或除臭剂。所述止汗剂可以是能减少或抑制出汗的任意的合适的物质。在一些实例中，止汗 剂也可以具有除臭效果。所述止汗剂优选选自由铝、锆和锌的无机盐或有机盐或其混合物 组成的组。在一个实施方式中，所述止汗剂是具有下述通式的铝盐Al2 (OH) xQy · WH2O其中Q是氯、溴或碘；χ 是 2 5 ；x+y = 6，其中χ和y不必是整数；和WH2O表示可变量的结合水。在另一个实施方式中，所述止汗剂是具有下述通式的锆盐ZrO (OH) 2n_nzBz · wH20其中ζ是0. 9 2. 0范围内的变量以使2n_nz是零或正值；η是B的化合价；B选自由氯、其他卤素、氨基磺酸根、硫酸根和其混合物组成的组；WH2O代表可变量的结合水。在一个优选实施方式中，所述止汗剂选自由以下物质组成的组氯化铝、碱式氯 化铝、碱式氯化铝-聚乙二醇络合物、碱式氯化铝-丙二醇络合物、碱式二氯化铝、碱式 二氯化铝-聚乙二醇络合物、碱式二氯化铝-丙二醇络合物、碱式倍半氯化铝、碱式倍半 氯化铝-聚乙二醇络合物、碱式倍半氯化铝-丙二醇络合物、碱式八氯化铝锆、碱式八氯 化铝锆-甘氨酸络合物、碱式五氯化铝锆、碱式五氯化铝锆-甘氨酸络合物、碱式四氯化铝锆、碱式四氯化铝锆甘氨酸络合物、碱式三氯化铝锆和碱式三氯化铝锆-甘氨酸络合 物。这些止汗剂已列于美国食品与药品管理局联邦登记(United States Food & Drug Administration Federal Register)的批准列表。本发明也可以使用其他止汗剂。这些止汗剂的实例包括碱式溴化铝、氯化铝、柠檬 酸铝、硫酸铝、铵矾、乙酰蛋氨酸钴、钾矾、钠矾和碱式氯化钠铝乳酸盐。在另一个实施方式中，本发明的组合物包含除臭剂。所述除臭剂可以是能提供掩 盖或中和由细菌活动所产生的臭味的除臭效果的任何合适的物质。通常，除臭剂不阻碍汗 水的产生。除臭剂的代表性的实例包括但不局限于下述物质的一种或多种十六烷基-三 甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶、苄索氯铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化 铵、N-月桂基肌氨酸钠、N-棕榈基肌氨酸钠、月桂酰基肌氨酸、N-肉豆蔻酰基甘氨酸、N-月 桂基肌氨酸钾、硬脂基三甲基氯化铵、碱式氯化钠铝乳酸盐、三(十六烷基)甲基氯化铵、2， 4,4'-三氯-2'-羟基二苯基醚、诸如L-赖氨酸十六烷基酰胺等二氨基烷基酰胺、柠檬酸 重金属盐、水杨酸重金属盐、piroctose重金属盐(特别是锌盐)和其酸、吡啶硫酮重金属 盐(特别是吡啶硫酮锌)和苯酚硫酸锌。其他除臭剂包括但不限于诸如碳酸盐和碳酸氢盐 等吸味物质，例如，碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐、铵和四烷基铵的碳酸盐和碳酸氢盐(特别 是钠盐或钾盐)或上述物质的任何组合。在一个优选实施方式中，所述组合物包含止汗剂和除臭剂的组合。止汗剂和除臭剂可以以能提供有益的止汗和/或除臭效果的任何量存在于组合 物中。所述止汗剂或除臭剂的存在量可以是组合物的约0. 05重量％ 60重量％，优选约 1重量％ 40重量％，更优选约5重量％ 30重量％，进一步更优选约8重量％ 15重 量％。当本发明的组合物包含止汗剂和除臭剂的组合时，这些试剂的总量优选为在上述优 选范围内。所述组合物可以施用于皮肤的任何区域。优选将其施用于皮肤血液流动较多的皮 肤区域，例如腋窝、脚趾间、腹股沟、脚的足弓或手掌。其他的合适区域包括合适的可渗透的 皮肤区域。具体而言，如果仍能有效地递送所需剂量的活性剂，则优选仅在这些区域中的一 处以上施用。已知皮肤的一些区域对活性剂的渗透性比其他区域相对更好。本发明可以有 效地用于仅通过这些区域来递送活性剂，从而限制了为了递送有效剂量的活性剂而必须施 用所述组合物的皮肤的总面积。此外，本发明提供了向易于排汗的皮肤区域(特别是相对其他区域排汗速度较快 的区域)透皮递送活性剂的方法。通常不优选将皮肤的这些区域用于透皮递送，这是因为 患者希望能保持使用止汗剂和除臭剂。在一个优选方式中，该方法提供用于向能提供最大 限度的全身性吸收的皮肤区域施用包含活性剂的组合物。据信，这是(至少是部分地)由 于较多的皮肤血液流动和生热。这些区域可以是腋窝、阴囊、腹股沟、脚的足弓、手掌或前额 中的一个或多个。所述区域优选为至少一个腋窝。具体地说，当施用该组合物时，这些区域 会极大地受益于组合物的止汗和/或除臭效果。在另一种方式中，本发明包含通过向至少一个腋窝施用活性剂从而向患者全身性 地递送活性剂的方法。所述活性剂优选为在本说明书所述的透皮给药组合物中。优选基本 上仅向腋窝施用。在另一种方式中，施用区域选自由腋窝、阴囊、腹股沟、脚的足弓、手掌和 前额组成的组。在一种方式中，所述方法避免向患者的上臂、肩部或腹部涂敷或施用该组合物。本发明的透皮给药组合物在施用于皮肤区域时，能够向体循环内递送治疗有效量的活 性剂。可将所述组合物施用于对象的皮肤的任何区域，所述区域是选自脚的足弓、侧踝、 掌、上臂、前臂腹侧、前臂背侧、背部、胸部、大腿、腹部、腹股沟、头皮、腋窝、前额、背下部、臀 部或阴囊中的一个或多个区域。优选将所述组合物施用于由于较多的皮肤血液流动和生热 而能提供最大限度的全身性吸收的皮肤区域。这些区域可以是腋窝、阴囊、脚的足弓、手掌 或前额中的一个或多个区域。优选的区域是至少一个腋窝。具体地说，当施用该组合物时， 这些区域会极大地受益于组合物的止汗和/或除臭效果。本发明的组合物的另一个优势是可以将治疗有效量的组合物施用于尽可能小的 表面积上，从而将与向大表面积施用大量组合物有关的令人不快的副作用和患者的不便之 处降至最低。施用组合物的皮肤面积优选少于500cm2。优选该面积少于300cm2、100cm2、 50cm2、20cm2、IOcm2 禾P 5cm2。利用本发明的一些实施方式可实现的关键的优势是增大了活性剂的通量，从而使 得向患者递送的剂量中的活性剂的比例增加，并可利用较小面积的皮肤来递送。在一些情 况中，需要的皮肤面积比之前所用的皮肤面积小得多，从而提高了患者的可接受性和依从 性。当活性剂的通量较低或较小，而希望有较大的全身性剂量和/或较快的起效时，上述优 势格外有用。渗透增强剂有时也称为“吸收”增强剂。许多渗透增强剂都可使用，包括脂肪酸、脂 肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二元醇酯、1，3_ 二氧戊环和1，3_ 二氧己环、含至少12个碳原子的 大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、烷基-2- (N, N- 二取代氨基)-链烷酸酯、(N，N- 二取代 氨基)_烷醇链烷酸酯、酯类防晒剂和其混合物。最优选的皮肤渗透增强剂选自下述目录， 所述目录包括油酸、油醇、环十五烷酮(CPE-218 )、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油单油酸酯、 丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环(SEPA )、2-(N，N-二 甲基氨基)_丙酸十二烷基酯(DDAIP)或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、肉豆蔻 酸异丙酯、二甲基异山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38 ，TCPI公司)、3_甲基-4-癸基 噁唑烷-2-酮、二甲基对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯和其混合物。优选的渗透增强剂是酯类防晒剂，例如在申请人的美国专利6，299, 900中所披露 的化合物，在此通过引证将其内容合并。这些化合物包括具有安全的皮肤耐受性的由下式 所示的酯类防晒剂其中R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基或NR3R4 ；R2是长链烷基；R3和R4各自独立地为氢、低级烷基或者R3和R4与它们相连的氮原子一起形成5元 或六元杂环；η 是 0 或 1;和
q 是 1 或 2。优选的渗透增强剂是对氨基苯甲酸长链烷基酯、二甲基-对氨基苯甲酸长链烷基 酯、肉桂酸长链烷基酯、甲氧基肉桂酸长链烷基酯或水杨酸长链烷基酯等酯类；最优选的渗 透增强剂是二甲基-对氨基苯甲酸辛酯(“I^dimate 0”)、对甲氧基肉桂酸辛酯和水杨酸 辛酯(根据美国药典(USP)，称为“octisalate”)中的一种或其混合物。吸收/渗透增强剂的浓度可以是基于活性成分重量的10重量％ 10，000重 量％。渗透增强剂与活性成分的比率可以差别很大且很大程度上由所需达到的药理结果决 定。原则上来说，希望使用尽可能少的渗透增强剂。然而，渗透增强剂通常占全部组合物的 0. 01% 15%。热量能单独或者与这样的渗透增强剂一起增强活性剂的渗透。热量本身不被认为 是“渗透增强剂”。不希望受理论或作用方式的限制，据信热量能将皮肤里的脂质结构破坏 或使之液化，从而增强渗透。因此，在一个实施方式中，本发明提供了在热量存在下施用的 至少一种生理活性剂和至少一种粘度调节剂。优选的是，所述组合物也包含皮肤渗透增强 剂。可利用患者自身的体热来产生热量，从而将皮肤升温至体内温度(皮肤外层的温 度通常低于该温度)和/或该热量可来自外部来源。这样的外部来源包括传统的暖袋(例 如用于治疗或理疗用途的暖袋)、辐射热量(例如加热灯)、放热化学反应或原位生热。可以认为热量是通过增加皮肤的渗透性、体液循环、血管壁的渗透性、限速膜的渗 透性和药物的溶解性来增强各种药物的透皮递送的。因此，无论是否在施用组合物的整个 过程都加热，优选将透皮组合物施用至具有较多的皮肤血液流动并因此较温热的皮肤区 域。这样的区域包括但不局限于脚的足弓、手掌、腋窝和阴囊。但是，与较热的区域相关联 的是排汗的增多以及与排汗相关的体味的增多。因此，如果所述透皮组合物也是止汗剂和 /或除臭剂则较为理想。止汗剂通过阻塞汗腺来减少产生的汗水的量。除臭剂通过利用芳 香剂或用来减少皮肤上的产生气味的细菌的抗菌成分来掩饰或掩盖汗味。止汗剂可在腋下 区域产生间接的除臭效果，但除臭剂不能作为止汗剂。如果可将已知的止汗剂和/或除臭 剂加入所述组合物而不抑制给药则更为理想。不希望受任何理论限制，申请人相信组合物中的粘度调节剂和/或渗透增强剂具 有将排汗减至最小的作用，并且挥发性载体具有通过载体的杀菌活性来抑制细菌并因此抑 制气味的作用。在一个实施方式中，所述组合物基本由以下成分组成一种生理活性剂；一种挥 发性溶剂；和一种粘度调节剂，每种成分如上所述。所述组合物优选还包含如上所述的渗透 增强剂。在一个实施方式中，所述粘度调节剂是止汗剂，并且所述组合物还可选地包含除臭 剂。这些实施方式各自均可含水，也可不含水。本发明还提供了以下成分在制备用于向对象透皮递送活性剂的药物中的用途至 少一种生理活性剂；和至少一种挥发性溶剂；和至少一种粘度调节剂。所述药物优选用于 治疗或预防可通过所述活性剂治疗或预防的病症。在本发明的另一个实施方式中，所述组合物可以包含至少一种附加的活性剂和/ 或至少一种附加的非活性剂。在另一实施方式中，所述组合物不包含草药提取物(或类似 成分)，无论这类物质是否可作为生理活性剂。
本发明的透皮给药组合物在施用于皮肤区域时，能够向体循环内递送治疗有效量 的活性剂。因此，本发明的一个方面提供了透皮递送活性剂的方法，所述方法包括将如上所 述的透皮组合物施用于对象的皮肤区域。特别是，所述方法可用于递送预定量的活性剂和 /或足量的活性剂以达到该活性剂的预定血液水平或浓度。对一些活性剂而言(例如半衰 期较短的活性剂)，测量活性剂的所述递送量的其他方法也是适用的。所述组合物也可以通过其他已知的局部技术来施用，包括洗剂、凝胶和喷雾剂等。 可通过加入合适的对活性剂显惰性的载体、赋形剂和触变剂来配制这些剂型，以使所述组 合物在皮肤上易于充分地保留，从而如本发明所设想的那样递送活性剂。可将本发明的透皮组合物和在本发明的方法中所用的组合物以一系列剂型中的 任意一种剂型施用于包括但不限于对象的腋窝。合适的剂型包括例如洗剂、凝胶、泡沫、糊 剂、软固体、硬棒、溶液、喷雾剂、气溶胶和滚搽剂(roll-on)等，上述剂型各自代表本发明 的不同剂型。可将所述组合物以闭合或非闭合的方式施用。优选以非闭合方式施用所述组 合物，在最优选的实施方式中，将所述组合物作为洗剂、气溶胶或喷雾剂施用。本发明的透皮组合物和本发明的方法中所用的组合物可以进一步包含有利于将 其制备成适合施用于患者的腋窝的剂型的附加成分。附加成分的实例包括但不限于表面活 性剂、缓冲剂、溶剂和推进剂。特别优选的是，将本发明的组合物和在本发明的方法中所用的组合物不经胶布、 粘性贴片、粘性绷带或粘性膜覆盖而施用。这样的装置易让穿用者不舒服，或令人尴尬，或 有碍观瞻。本发明可以通过在对象衣服内的腋窝处的透皮组合物实现生理活性剂的非闭塞 性施用。施用本发明的组合物时，几乎可以与组合物同时施用止汗剂和/或除臭剂。优选 的是在施用本发明的组合物后施用止汗剂和/或除臭剂。如同上面所指出的，在本发明的 一些实施方式中，可将止汗剂和/或除臭剂掺入所述组合物中，这样患者仅需要施用一种 物质。所述止汗剂和/或除臭剂选自不干扰给药机理的物质。所加入的止汗剂和除臭剂补 充了如上所述的透皮给药组合物自身的天然止汗和除臭特性。本发明也提供了透皮给药的方法，所述方法包括给患者施用预定剂量的如上所述 的透皮给药组合物。如下所述，本发明的优选的方式包括向至少一个腋窝施用所述组合物。 在本发明的组合物中，本发明延伸至下述方法几乎在向腋窝部位施用所述透皮给药组合 物的同时施用止汗剂和/或除臭剂。优选在向至少一个腋窝部位施用所述透皮给药组合物 后施用止汗剂和/或除臭剂。在本发明的方法中，所述组合物优选不被粘附在施用区的粘性绷带、贴片或其他 物理屏障覆盖而施用。优选的是所述透皮组合物在施用到皮肤区域的三分钟内指触干燥， 更优选的是在约一分钟内。当生理活性剂是用于治疗患者的睾酮缺乏症的睾酮或其衍生物时，所述组合物的 止汗和/或除臭特性特别有利。由于睾酮在5-α-还原酶的存在下向二氢睾酮(DHT)的转 化，睾酮可引起排汗增加并产生汗水和汗味。因此，本发明提供了一种如上所述的组合物， 其中的生理活性剂选自诸如睾酮或其衍生物等雄激素化合物中的至少一种或多种物质。因 此所述生理活性剂可以选自雄激素化合物，所述雄激素化合物是合成性地衍生自睾酮并已 知能提供相同或相似的生理活性的雄激素化合物。这样的化合物包括但不限于睾酮盐，例如乙酸盐、庚酸盐、环戊丙酸盐、异丁酸盐、脱氢表雄酮、丙酸盐、十一烷酸酯和去乙酰环丙 氯地孕酮乙酸盐。在其他实施方式中，包括一种或多种下述物质5-α-还原酶抑制剂(例 如非那雄胺(finasteride)、妥罗雄脲(turosteride)、LY_191704和MK-386)。其他合适的 化合物包括甲基睾酮、醋酸氯司替勃、屈他雄酮(drostanolone)、夫拉扎勃(furazabol)、 诺龙(nandrolone)、氧雄龙(oxandrolone)、司坦唑醇(stanozolol)、醋酸群勃龙、二氢睾 酮、17- α -甲基-19-去甲睾酮和氟羚甲基睾丸素。与根据睾酮的活性所预料到的结果相反，申请人发现可将睾酮依照本发明施用以 提供快速递送而不引起使对象不适的排汗和气味。这些在本领域中公认的难以接受的副作 用是由于存在较多的睾酮所致。在本发明该方面的一个优选实施方式中，本发明提供了治疗患者的睾酮缺乏症的 方法，所述方法包括向患者的皮肤区域局部施用透皮组合物，所述组合物包含选自睾酮或其衍生物中的至少之一的生理活性剂；挥发性载体；至少一种皮肤渗透增强剂；和至少一种粘度调节剂。在一个实施方式中，所述载体是异丙醇，所述渗透增强剂是水杨酸辛酯，所述活性 剂是睾酮，并且所述增稠剂是聚乙烯吡咯烷酮。这些成分可以具有如下所示的百分数30 %体积/体积的载体；8 %重量/体积的增强剂；1 %重量/体积的活性剂；
2 %重量/体积的增稠剂；10%体积/体积的无菌水；和余量的乙醇。在另一个实施方式中，提供了基本由上述比例的上述6种成分组成的透皮给药组 合物。在本发明的另一个方式中，将所述比例的这6种成分用于制造治疗患者(尤其是需 要用所述活性剂治疗的患者)的药剂。例如，用组合物来治疗患有睾酮血液水平减少的患 者，所述组合物中的活性剂是如上所列的睾酮或相关的雄激素剂或睾酮衍生物。在另一个实施方式中，本发明提供了治疗雌激素和/或黄体酮缺乏症的方法、治 疗慢性疼痛的方法和治疗与焦虑有关的紊乱的方法。如下所列的其他活性剂也可考虑用于 本发明。在一个实施方式中，将含有作为活性剂的睾酮的组合物施用于患者的腋窝以递 送睾酮，从而使睾酮的血液水平至少达到预定量。在一个实施方式中，所述预定量为正常 范围。就睾酮而言，所达到的血液水平是至少200ng/dl (纳克/分升)，优选300ng/dl 1000ng/dL·优选将所述组合物仅施用于腋窝。可在本发明的透皮给药组合物中使用的生理活性剂包括任何局部活性的或全身 活性的活性剂，所述活性剂可与本发明的渗透增强剂相容，并且能透过皮肤递送(特别是 在皮肤渗透增强剂的协助下)以达到想要的效果。这些活性剂优选为治疗性的，包括(按 治疗学类别分组)(a)消化系统药物，包括诸如地芬诺酯、洛哌丁胺和莨菪碱等止泻药。
(b)心血管系统药物，包括(i)抗高血压药，例如胼屈嗪、米诺地尔、卡托普利、依那普利、可乐定、哌唑嗪、异 喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利舍平和咪噻吩；(ii)钙通道阻断药，例如地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、 硝苯地平和维拉帕米；(iii)抗心律失常药，如胺碘酮、氟卡尼、丙吡胺、普鲁卡因胺、美西律 (mexiletene)禾口奎尼丁 ；(iv)抗心绞痛药，如硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、甘露六硝酯、哌克西林、硝酸 异山梨酯和尼可地尔；(ν) 肾上腺素能阻断剂，如阿普洛尔、阿替洛尔、布拉洛尔、卡替洛尔、拉贝洛 尔、美托洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和 马来酸噻吗洛尔；(vi)强心甙，如地高辛和其它的强心甙以及茶碱衍生物；(vii)肾上腺素能兴奋药，如肾上腺素、麻黄碱、非诺特罗、异丙肾上腺素、奥西那 林、利米特罗(rimeterol)、沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)、特布他林、多巴酚丁胺、去 氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱和多巴胺；(viii)血管舒张药，如环扁桃酯、异克舒令(isoxsuprine)、罂粟碱、潘生丁 (dipyrimadole)、硝酸异山梨酯、酚妥拉明、烟醇、双氢麦角碱、烟酸、硝酸甘油、戊四硝酯和 占替诺；和(ix)抗偏头痛制剂，如麦角胺、二氢麦角胺、美西麦角、苯噻啶和舒马曲坦。(c)影响血液和造血组织的药物，包括(i)抗凝血剂和血栓溶解剂，如华法林、双香豆素、低分子量肝素(如依诺肝素)； 链激酶及其活性衍生物；(ii)止血剂，如抑肽酶、氨甲环酸和鱼精蛋白。(d)影响中枢神经系统的药物，包括⑴镇痛剂；(ii)解热药，包括阿片样镇痛剂，如丁丙诺啡、右吗拉胺、右丙氧酚、芬太尼、阿芬 太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、 可待因和二氢可待因；和(iii)其它药物，包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、对乙酰氨基酚和安替比林。(e)催眠药和镇静剂，如巴比妥类药、异戊巴比妥、丁巴比妥和戊巴比妥，以及其它 的催眠药和镇静剂，如水合氯醛、氯美噻唑、羟嗪和甲丙氨酯。(f)抗焦虑药，如苯二氮杂卓类(benzodiaz印ines)、阿普唑仑、溴西泮、利眠宁、 氯巴占、氯氮卓、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮和三唑 仑。(g)精神安定药和抗精神病药，如吩噻嗪类药、氯丙嗪、氟奋乃静、哌氰嗪、奋乃静、 丙嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪和三氟拉嗪，以及丁酰苯类药、氟哌利多和氟哌啶醇及其它抗 精神病药如匹莫齐特、替沃噻吨和锂。(h)抗抑郁症药，如三环抗抑郁症药阿米替林(amitryptyline)、氯米帕明、地昔
13帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和曲米帕明，以及四环抗抑郁 症药，如米安色林和单胺氧化酶抑制剂，如异卡波胼、苯乙胼(phenelizine)、反苯环丙胺和 吗氯贝胺以及选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明和 舍曲林。(i) CNS (中枢神经系统)兴奋药，如咖啡因。(i)抗阿兹海默氏症药，如他克林；(k)抗帕金森氏症药，如金刚烷胺、苄丝胼、卡比多巴、左旋多巴、苯扎托品、比哌立 登、苯海索、丙环定和多巴胺-2激动剂，如S (-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙基氨基)-5-羟 基-1，2，3，4-四氢化萘(N-0923)。(1)抗惊厥药，如苯妥英、丙戊酸、扑米酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡马西平、乙 琥胺、甲琥胺、苯琥胺、舒噻嗪和氯硝西泮。(m)止吐药、止恶心药，如吩噻嗪类、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪和5HT-3受体拮抗剂，如 昂丹司琼和格拉司琼以及其它如茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、氢 溴酸东莨菪碱、氢氯酸东莨菪碱、氯波必利和溴必利。(η)肌与骨骼系统药物，包括(i)非留族消炎剂，包括它们可用的外消旋混合物或单独的对映异构体，如布洛 芬、氟比洛芬、酮洛芬、氯芬酸(aclofenac)、双氯芬酸、阿洛普令、萘普生(aproxen)、阿司 匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、水杨酰胺、水杨 酸、舒林酸、脱氧舒林酸(desoxysulindac)、替诺昔康、曲马多和酮咯酸(ketoralac)；(ii)能与皮肤渗透增强剂一起配制成制剂的其他非留族消炎剂，包括水杨酰胺、 水杨酸、氟苯柳、双水杨酯、三乙醇胺水杨酸盐、氨基比林、安替比林、羟保泰松、阿扎丙宗、 辛喷他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱(coichicine)、秋水 仙胺、别嘌醇、奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼 托林(paranylene)、四氢达明、盐酸苄吲吡林、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、 二氟米酮钠、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、吗啉那 唑(molinazole)、新辛可芬、尼马唑(nimazole)、柠檬酸普罗沙唑、替昔康、替昔米德、托美 丁和三氟米酯；(iii)抗类风湿药，如青霉胺、金硫葡糖、金硫丁二钠、甲氨蝶呤和金诺芬；(iv)肌肉松弛药，如巴氯芬、地西泮、盐酸环苯扎林、丹曲林、美索巴莫、奥芬那君 和奎宁；和(ν)用于痛风和高尿酸血的药，如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒和苯磺唑酮；(ο)激素和甾类，包括(i)雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌醇、己烯雌酚、己二烯雌 酚、表雌三醇、硫酸哌嗪雌酮和折仑诺；(ii)黄体酮和其它的孕激素(progestagen)，如烯丙雌醇、地屈孕酮、利奈孕酮、 炔诺孕酮、异炔诺酮(norethyndrel) wclometrine、炔诺酮、醋酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺 孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；(iii)抗雄激素药，如醋酸环丙孕酮和达那唑；(iv)抗雌激素药，如他莫昔芬和环硫雄醇和芳香酶抑制剂，依西美坦和4-羟基-雄烯二酮及其衍生物。雄激素及同化剂，如睾酮、甲基睾酮、醋酸氯司替勃、屈他雄酮、 夫拉扎勃、诺龙氧雄龙、司坦唑醇、醋酸群勃龙、双氢睾酮、17-ci-甲基-19-去甲睾酮和氟 甲睾酮；(ν) 5- α还原酶抑制剂，如非那雄胺、妥罗雄脲、LY-191704和ΜΚ-386 ；(vi)皮质留类，如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米 松、氟氢可的松、氟米松、醋酸氟轻松(fluocinonide)、地奈德醋酸氟轻松(fluocinonide desonide)、氟轻松、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟可龙、哈西奈德、卤泼尼松、 氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-乙酸氢化可的松、甲泼尼龙、泼 尼松龙、21-磷酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和曲安奈德；(vii)其他甾族消炎剂，包括可托多松、醋酸氟轻松(fluoracetonide)、氟氢可 的松、二乙酸二氟松(difluorsone diacetate)、氟氢缩松丙酮化物、甲羟松、安西法尔 (amcinafel)、安西非特、倍他米松及它的其它酯、氯泼尼松、氯可托龙(clorcortelone)、地 西龙、地奈德、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟可龙(flucortolone)、 氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼松(methylm印rednisolone)、帕拉米松、 醋酸可的松、氢化环戊丙酸可的松、可托多松、flucetonide、醋酸氟氢可的松、氟氢缩松丙 酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、醋酸氯泼尼松、醋酸氯可 托龙、地西龙丙酮化物、去羟米松、醋酸二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、新戊酸氟米松、醋酸 氟尼缩松、醋酸氟培龙、戊酸氟泼尼龙、醋酸帕拉米松、泼尼索酯、强的松龙戊酸酯、己曲安 奈德、可的伐唑、福莫可他和尼伐可醇；(viii)垂体激素及其活性衍生物或类似物，如促皮质素、促甲状腺素、促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素(LH)和促性腺激素释放素(&iRH)；(ix)甲状腺激素，如降钙素、甲状腺素和碘塞罗宁，以及抗甲状腺药，如卡比马唑 和丙硫氧嘧啶；和(χ)其它各种激素剂，如奥曲肽。(q)垂体抑制剂，如溴隐亭。(r)排卵诱导剂，如氯米芬。(s)降血糖药，如胰岛素、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲 苯磺丁脲、罗格列酮和二甲双胍。(t)泌尿生殖系统药物。(U)利尿药，如噻嗪类，相关的利尿药和髓袢利尿药，苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多 巴胺、环戊噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪(methycholthiazide)、美托拉 宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和呋噻米和保钾利尿药，螺内酯、阿米洛利和氨苯蝶啶。(ν)抗利尿药，如去氨加压素、赖氨加压素和加压素，包括它们的活性衍生物或类 似物。(w)产科药，包括作用于子宫的试剂，如麦角新碱、缩宫素和吉美前列素。(χ)前列腺素，如前列地尔(PGEl)、环氧司坦(PGI2)、地诺前列素(前列腺素 F2-a)和米索前列醇。(y)抗菌剂，包括(i)头孢菌素类，如头孢氨苄、头孢西丁(cefoxytin)和头孢噻吩；
15
(ii)青霉素类，如阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林、巴氨西林、苄星青霉 素、苄青霉素、羧苄西林、氯唑西林、甲氧西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素、氟氯西林、美洛 西林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林；(iii)四环素类，如二甲胺四环素、金霉素、四环素、地美环素、多西环素、美他环素 和土霉素以及其它四环素类抗生素；(iv)氨基糖苷类，如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉 素。抗真菌药，如阿莫罗芬、异康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、联苯苄 唑、两性霉素、灰黄霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水杨酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、 三醋汀、吡硫翁锌和吡硫翁钠；(ν)喹诺酮类，如萘啶酸、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星和诺氟沙星。磺胺类药物， 如酞磺胺美唑、磺胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲噁唑；(Vi)砜类，如氨苯砜；和(vii)其它的各种抗生素，如氯霉素、克林霉素、红霉素、红霉素碳酸乙酯、依托红 霉素、葡庚糖酸红霉素、琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、罗红霉素、林可霉素、那他霉素、呋喃妥 因、大观霉素、万古霉素、氨曲南、多粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、夫西地酸和甲氧苄啶；2-硫 代吡啶N-氧化物；卤素化合物，特别是碘和碘化合物，如碘PVP络合物和双碘羟基喹啉，六 氯酚；氯己定；氯胺化合物；过氧化苯甲酰。(ζ)抗肺结核药，如乙胺丁醇、异烟胼、吡嗪酰胺、利福平和氯法齐明。抗疟药，如伯 氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟喹和卤泛群。(aa)抗病毒剂，如阿昔洛韦及其阿昔洛韦前药，泛昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、司 他夫定、拉米夫定、扎西他滨、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、正二十二烷醇、曲金刚胺和碘 苷。(ab)驱虫剂，如甲苯达唑、噻苯达唑、氯硝柳胺、吡喹酮、恩波酸噻嘧啶和乙胺嗪。(ac)细胞毒性剂，如普卡霉素、环磷酰胺、达卡巴嗪、氟尿嘧啶及其前药(例如，在 International Journal of Pharmaceutics 111,223-233(1994)中有所描述)、甲氨蝶呤、 丙卡巴胼、6-巯基嘌呤和粘酚酸(mucophenolic acid)。(ad)代谢剂，包括减食欲剂和减肥药，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉 明、安非拉酮、马吲哚和芬特明。(ae)用于高钙血症的药，如骨化三醇、双氢速留醇和它们的活性衍生物或类似 物；(af)呼吸系统药物，包括(i)镇咳药，如乙基吗啡、右美沙芬和福尔可定；(ii)祛痰药，如乙酰半胱氨酸、溴己新、依米丁、愈创甘油醚、吐根和皂草甙；(iii)减充血药，如去氧肾上腺素、苯丙醇胺和伪麻黄碱；和(iv)支气管痉挛松弛药，如麻黄碱、非诺特罗、奥西那林、利米特罗、沙丁胺醇、妥 洛特罗、色甘酸钠、色甘酸及其前药(例如，在hternational Journal of Pharmaceutics 7,63-75(1980)中有所描述)、特布他林、异丙托溴铵、沙美特罗和茶碱和茶碱衍生物。(ag)过敏和免疫系统药物，包括(i)抗组胺药，如美克洛嗪、赛克力嗪、氯环力嗪、羟嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、二苯胺、多西拉敏、美海屈林、非尼拉敏、曲普利啶、阿 扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定(Ioratidine)和西替利嗪。(ah)局部麻醉药，如布比卡因、丁卡因、利多卡因、辛可卡因、地布卡因、甲哌卡因、 丙胺卡因和衣替卡因。(ai)用以改善皮肤屏障修复的角质层脂质，如神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸类 [Man 等，J. Invest. Dermatol.，106 (5)，1096，1996]。(aj)神经肌肉阻断药，如琥珀胆碱、阿库铵、泮库溴铵、阿曲库铵、加拉明、筒箭毒 碱和维库铵。(ak)戒烟剂，如尼古丁、安非他酮和伊波加因。(al)适于局部或全身施用的杀虫剂和其它农药。(am)皮肤病药，如维生素A和E，醋酸维生素E和山梨酸维生素Ε。(an)脱敏用变应原，如屋尘螨变应原。(ao)营养剂，如维生素类、必需氨基酸和必需脂肪。(ap)角质层分离剂，如α-羟基酸、乙醇酸和水杨酸。(aq)精神兴奋药，如3_(2_氨基丙基)吲哚和3_(2_氨基丁基)吲哚等。(ar)抗痤疮剂，如含有异维A酸、维A酸和过氧化苯甲酰的抗痤疮剂。(as)抗牛皮癣剂，如含有阿维A酯、环孢素和卡泊三醇的抗牛皮癣剂。(at)止痒剂，如辣椒碱及其衍生物，如诺香草胺(Tsai等，Drug. Dev. Ind. Pharm.， 20(4) ,719,1994)。(au)抗胆碱能药，其能够有效地抑制腋窝发汗并用于控制痱子。具有止汗活性的 药物例如有硝酸甲溴后马托品(methatropine nitrate)、溴丙胺太林、东莨菪碱、甲溴东莨 菪碱和新的一类温和止汗剂，酰氧基甲基季铵盐类(例如，在Bodor等的J. Med. Chem. 23， 474(1980)和1979年6月27日公布的英国第2010270号说明书中有所描述)。(av)其它的生理学活性肽和蛋白质、小至中等大小的肽，如加压素和人生长激素。所述活性剂优选为雄激素(优选为睾酮)；雌激素(优选为雌二醇)；黄体酮和 其它的孕激素(progestagens)；支气管扩张药；抗焦虑药(优选为丁螺环酮)；和中枢神经 系统药物(优选为芬太尼)。在另一个实施方式中，所述组合物还可包含第二种活性剂以给组合物提供额外的 使用益处。所述第二种活性剂可以是上面所列的物质中的任何一种，或者是草药提取物和 /或化妆用品(如，老年斑和老化角质去除剂、抗衰老剂、抗氧化剂和羟基酸)。所述第二种活化剂优选是抗真菌剂。在有较多的热量和汗水产生的身体部位通常 会有真菌感染。在另一个实施方式中，所述组合物还可以包含一种或多种非活性剂。可以将这样 的非活性成分称之为“添加剂”。这样的添加剂的实例包括但不限于保湿剂、除臭剂、止汗 剂、PH调节剂、防腐剂、乳化剂、闭合剂(包括但不限于贴片和成膜剂)、增溶剂、着色剂和表 面活性剂(包括但不限于阴离子表面活性剂)。本发明的方法特别适用于治疗睾酮缺乏症和与其相关的症状和疾病。可将本发明用于一系列的活性剂，并用于治疗一系列的病症。这包括雌二醇、黄体 酮、ADHD制剂和芬太尼的递送，它们可用于治疗已知可用其他施用方式治疗的各种适应症。
可将本发明的优选的方法用于治疗男性和女性的睾酮缺乏症以及由此引起的病 症和疾病，在该优选的方法中，所述活性剂为睾酮或其衍生物。所述组合物可以包含睾酮或 其衍生物。如同上面所讨论的，已知有许多合成性地衍生自睾酮的密切相关的雄激素化合 物能提供相同或相似的生理活性。男性和女性中的睾酮生产都随着年龄的增长而自然地减少。睾酮缺乏症是由下 丘脑、脑下垂体或睾丸的病患或损害抑制了激素的分泌和睾酮的产生而引起的。取决于年 龄，睾酮生产的不足可能导致肌肉和骨骼的畸形发育、生殖器发育不全以及生殖力、性欲和 /或性欲下降。男性中的睾酮缺乏症(性腺功能减退)可能一出生就存在(先天的)，也可能是后 来形成的(后天的)。沿着下丘脑-垂体-性腺轴，根据引起该症状的部位将其分类为 第一位，睾丸的损坏 第二位，垂体的损坏 第三位，下丘脑的损坏。最常见的先天性原因是Klinefelter氏综合征。这种病症是由额外的X染色体造 成的，导致不育、面部和身体毛发稀疏、胸部不正常增大(男子乳腺发育)和睾丸较小。诸如促黄体激素释放素(LHRH)缺乏和促性腺激素释放素(&iRH)缺乏(例如 Kallmann氏综合征)等先天性激素紊乱也会导致睾酮缺乏症。其他先天性的原因包括睾丸缺失(无睾；也可能是后天的)和睾丸没有下降至阴 囊内而导致的睾丸缺陷(隐睾症)。睾酮缺乏症的后天原因包括化疗；手术过程中的损伤，包括性腺、下丘脑或睾丸 损伤；腺体畸形；影响到下丘脑的头部损伤；感染(例如脑膜炎、梅毒和腮腺炎)；单独的LH 不足(例如，生育型无睾综合征)；辐射；睾丸损伤；和脑下垂体、下丘脑或睾丸的肿瘤。大量的研究表明，女性中的雄激素不足与性问题或性抱怨的增加率有关。这些问 题经常发生于卵巢切除的女性和由于其他原因导致雄激素不足的女性。女性中的性欲减退 (HSDD)是对性行为的性幻想、意向和/或欲望或接受力的持久性或经常性不足(或缺乏)， 这会导致个人的痛苦。原因可能是生理的，也可能是心理的，或者是两者兼而有之。常见的 生理性病因包括激素不足、药物治疗和手术干预。由这些病因所引起的女性激素环境的任 何破坏都会导致性欲减退。性欲的缺乏或减退也可能继发性地导致性唤起和性反应不足， 或者与性行为有关的疼痛。另一个因素可能是无法达到或维持足够的性兴奋，这种症状被 称为女性性唤起紊乱(FSAD)。本发明的方法也可用于治疗男性和女性的性功能障碍。正常的青年男性中，随昼夜变化，睾酮的正常日产生量是!Mg/天 IOmg/天(最 大值在上午7点，而后一整天逐渐下降)。对男性进行睾酮疗法的目的是将生理量的睾酮 递送到体循环中，使产生的血清睾酮水平在健康男性的正常范围内(例如，300ng/dL 1000ng/dL 或 IOnM !35nM)。一些临床研究证实，在诸如女性性功能障碍等病症中，目的在于将睾酮水平恢复 到正常再生水平的睾酮施用能有效改善性功能。至今为止的研究表明，在雄激素不足的女 性中，每天全身性施用150μ g 300 μ g的剂量足以将睾酮水平恢复到绝经前的中等水平 到高等水平。
本发明可用于治疗可对睾酮疗法作出响应的多种病症，例如性腺功能减退(原 发的和继发的)、艾滋病消瘦综合征、阴茎短小、躯体停滞(somatopause)、男性更年期 (andropause)、男性停性期(viropause)或成年男性雄激素不足(ADAM)、肾脏透析型贫血 或慢性肾病、良性前列腺增生、痤疮、糖尿病、不育、性冲动、牙周疾病、合成代谢类固醇滥用 (post-anabolic steroid abuse)、干眼症、糖尿病型视网膜病、视网膜病和红斑狼疮、骨密 度下降(即骨质疏松症)、高血脂、易患前列腺癌、心脏病、心绞痛和高血压。当本发明的组合物和在本发明的方法中所用的组合物包含挥发性溶剂时，本发明 的优选实施方式的显著的优势之一是干燥快速，使活性剂(特别是睾酮)能够被吸收，并通 过将其施用限制于腋窝而避免了无意中向他人给药的问题。本发明的透皮组合物和在本发 明的方法中所用的组合物不妨碍在对象的皮肤上施用或使用其他物质或产品。在最优选的实施方式中，将本发明的透皮组合物或在本发明的方法中所用的组合 物作为配制成能在施用的三分钟内在皮肤上变干的洗剂、喷雾剂或气溶胶进行施用。在该 方法中，我们发现所述组合物被导入皮肤内，并且睾酮组合物在皮肤内形成了储存器，我们 发现该储存器在经由腋窝增强血液水平方面特别有用，而且没有与该部位的皮下睾酮水平 局部较高相关的不良作用。优选的是，在本发明的方法中所用的组合物的干燥时间少于三分钟。干燥时间可 由体外或活体测试来确定。合适的体外测试包括在室温时(约20°0将1(^1^样品放置在 干净的载玻片上，并用四位小数的分析天平来测量载体停止蒸发所用的时间。可以取由重 复测试三次所得的干燥时间的平均值。对于活体干燥时间的测定，将IOyL样品施用于三个受试对象的掌侧前臂 (32°C)，通过触摸以及视觉判断(没有可见的表面载体或者光泽)来测定干燥时间。现在将引证下述实施例来描述本发明。应当理解的是，提供所述实施例是为了解 释本发明，它们对本发明的范围决没有限制作用。
实施例参照附图来描述实施例。在附图中

图1是表示透皮施用后睾酮的血液水平随时间变化的曲线图；图2是向本发明的一个实施方式的组合物应用除臭喷雾剂后所得的睾酮渗透曲 线图；图3是向与图2相同的本发明实施方式应用乙醇(3yL)后所得的睾酮渗透曲线 图；图4是将本发明的另一个实施方式的施用与对照物的施用相比较所得的睾酮渗 透曲线图；图5是将本发明的又一实施方式的施用与对照物的施用相比较所得的雌二醇渗 透曲线图。实施例1本实施例在健康女性中向(a)内侧手臂和(b)腋窝施用单剂量的定剂量睾酮洗 剂，然后比较睾酮的单剂量药代动力学。在该实施例中，所述组合物(这里称之为“组合物1”)包含指定重量含量的下述成分。表权利要求
1.生理活性剂、挥发性溶剂和粘度调节剂在制备非闭合性透皮给药组合物中的用途， 所述透皮给药组合物用于通过向对象的至少一个腋窝施用该组合物而向该对象全身性地 施用所述生理活性剂。
2.如权利要求1所述的用途，所述用途用于治疗或预防由对象的睾酮不足而产生的病 症，其中所述透皮给药组合物包含选自睾酮和其衍生物中的至少一种雄激素；一定体积的挥发性溶剂，所述溶剂占全部组合物体积的40% 99% ；和粘度调节剂；和占全部组合物的1重量％ 15重量％的渗透增强剂。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述用途还包含渗透增强剂在制备所述组合物中的 用途。
4.如权利要求2或权利要求3所述的用途，其中所述渗透增强剂选自由以下物质组成 的组脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二元醇酯、1，3_ 二氧戊环和1，3_ 二氧己环、含至 少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷 酸酯、(N，N- 二取代氨基)_烷醇链烷酸酯、酯类防晒剂和它们的各种混合物。
5.如权利要求2或权利要求3所述的用途，其中所述渗透增强剂是二甲基-对氨基苯 甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯和水杨酸辛酯中的一种或它们的各种混合物。
6.如权利要求1 5的任一项所述的用途，其中所述组合物包含约40重量％ 99重 量％的挥发性溶剂，所述挥发性溶剂选自由以下溶剂组成的组乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙 酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、戊烷、氯仿、二甲醚、R134a和它们的各种混合物。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述挥发性溶剂选自乙醇和异丙醇。
8.如权利要求1 7的任一项所述的用途，其中所述组合物还包含止汗剂和/或除臭剂。
9.如权利要求1 8的任一项所述的用途，其中用于施用一次剂量组合物的所述组合 物每天施用不超过一次。
10.如权利要求1 9的任一项所述的用途，其中所述粘度调节剂以一定的量存在以使 所述组合物的粘度大于水的粘度并且小于约300厘泊。
11.如权利要求1所述的用途，其中所述生理活性剂是选自由雌激素、孕激素和雄激素 组成的组中的至少一种激素。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述激素选自睾酮和其衍生物。
13.如权利要求2或权利要求12所述的用途，其中将所述组合物用于男性以使体循环 内的睾酮水平为300 IOOOng睾酮/dL血清。
14.非闭合性透皮给药组合物，所述非闭合性透皮给药组合物用于治疗患有由雄激素 不足所产生的病症的患者，所述组合物包含雄激素，所述雄激素包含睾酮和其衍生物中的至少一种；和一定体积的挥发性溶剂，所述溶剂占所述组合物总体积的40% 99% ；和粘度调节剂；其中所述组合物配制用于向该患者的至少一个腋窝局部施用。
15.如权利要求14所述的非闭合性组合物，其中所述粘度调节剂以一定量存在以使所述组合物的粘度大于水的粘度并且小于300厘泊。
16.如权利要求14或权利要求15所述的非闭合性组合物，其中所述挥发性溶剂选自乙醇和异丙醇。
17.如权利要求14 16的任一项所述的非闭合性组合物，所述组合物还包含占所述组 合物总重量的 15%的渗透增强剂。
18.如权利要求17所述的非闭合性组合物，其中所述渗透增强剂选自由以下物质组成 的组脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二元醇酯、1，3_ 二氧戊环和1，3_ 二氧己环、含至 少12个碳原子的大环酮、噁唑烷酮和噁唑烷酮衍生物、烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷 酸酯、(N，N- 二取代氨基)_烷醇链烷酸酯、酯类防晒剂和它们的各种混合物。
19.如权利要求17所述的非闭合性组合物，其中所述渗透增强剂是二甲基-对氨基苯 甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯和水杨酸辛酯中的一种或它们的各种混合物。
20.如权利要求14 19的任一项所述的非闭合性组合物，所述组合物还包含止汗剂和 /或除臭剂。
21.如权利要求14所述的非闭合性组合物，其中所述活性剂是睾酮，所述挥发性溶剂 包含异丙醇，所述粘度调节剂包含聚乙烯吡咯烷酮，并且所述渗透增强剂包含水杨酸辛酯。
全文摘要
本发明涉及用于透皮给药的方法和组合物，所述组合物包含至少一种生理活性剂(例如丁螺环酮或芬太尼或诸如睾酮等雄激素)、至少一种挥发性溶剂(例如异丙醇或乙醇)和至少一种粘度调节剂(例如PVP)，优选还含有渗透增强剂(如水杨酸辛酯)。所述组合物优选施用于腋窝。
文档编号A61Q90/00GK102091079SQ201010584158
公开日2011年6月15日 申请日期2006年6月2日 优先权日2005年6月3日
发明者亚当·沃特金森, 伊戈尔·贡达, 凯里·塞迪亚万, 安德鲁·亨伯斯通, 尼娜·威尔金斯, 托尼·迪·皮特罗 申请人:艾克若克斯Dds有限公司