药物容器用玻璃的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物容器用玻璃，该药物容器用玻璃具有优秀的化学耐性并且也 具有优秀的可加工性。
【背景技术】
[0002] 关于用于包装和储存药物的容器，已经使用了由各种材料制成的玻璃。药物大致 分类为口服药剂和胃肠外药剂。在它们中间，在胃肠外药剂的情况下，包装/储存在玻璃容 器中的液体药品直接给药至患者的血液。因此，对于运样的玻璃容器有着极其严格的质量 要求。特别地，从玻璃进入液体药品中的可提取物可W改变液体药品的性质，严重影响患者 的生命和健康。因此，各个国家的药典都规定了来自于玻璃的可提取物的量。另外，对于加 工成诸如安飯（ampoule)、药水瓶（vial)、载药注射器和灌流器（cartridge)的各种形式， 需要优秀的粘度特性。
[0003] 作为满足运些要求的玻璃材料，棚娃玻璃已经被通常使用。药物容器用棚娃玻璃 一般包含Si〇2、A!203、B203、化2〇、而0、CaO和BaOW及少量澄清剂作为其组分。
[0004] 引用列表 阳00引专利文献
[0006] 专利文献
[0007] [专利文献 1]W0 2013/063275
[0008] 非专利文献
[0009] [非专利文献 1]PDAJF^harmSciandTech2012, 66 116
[0010] 发明概述 W11] 本发明待解决的问题
[0012] 近年来，随着药物科学的快速发展，已经生产了种类广泛的药品，并且伴随着由腐 蚀玻璃容器的强力药品的数量增加，要包装在药物容器中的药品也正在变化。当运样的药 品包装/储存在玻璃容器中时，容器的内表面被剥离并成薄片漂浮在液体药品中。此现象 称为层离，其已经成为一个严重的问题。
[0013] 为了找出层离的成因，已经进行了各种研究。如非专利文献1中，用作药物容器的 玻璃的棚娃玻璃中包含的棚组分在热处理期间蒸发，导致富娃层的形成，或者蒸发的组分 再凝集在容器内表面上，其有时候导致玻璃容器内表面上的相分离；运被认为是层离的成 因之一。
[0014] 因此，对于抑制层离的药物容器用玻璃，在专利文献1中提出了无棚和低棚玻璃， 并且能够发现一些抑制层离的效果。然而，运些玻璃有着加工点过高从而难W加工成各种 形式的问题。
[0015] 本发明的一个目标是提供一种药物容器用玻璃，该药物容器用玻璃耐层离并且具 有优秀的可加工性。
[0016] 解决问题的手段
[0017] 本发明人已经进行了各种研究，并且作为结果发现了上面提到的问题能够通过限 制B203含量并且添加Li2〇来解决。在本发明中提出此发现。
[0018] 旨P，本发明的药物容器用玻璃W基于氧化物的mol%计，包含69~81 %的Si〇2、 4 ~12%的Al2〇3、〇 ~5%的B203、5 ~20%的Li2〇+Na2〇+K2〇、0. 1 ~12%的LizO、W及 0 ~ 10% 的Mg0+化O+SrO+BaO。
[0019] 本文中的"Li2〇+Na2〇+K2〇"意指Li2〇、化2〇和K2O的总含量。本文中的 "MgO+CaO+SrO+BaO"意指MgO、CaO、SrO和BaO的总含量。
[0020] 在本发明中优选的是，W基于氧化物的mol%计，，B203为0~4%。
[0021] 在本发明中优选的是，W基于氧化物的mo1 %计，，胞2〇为0~11%并且Κ2〇为0~ 5%。 阳02引在本发明中优选的是，W基于氧化物的mol%计，，MgO为0~9%、Ca0为0~4%、 SrO为0~4%并且BaO为0~4%。 阳02引在本发明中优选的是，玻璃还包含0~2mol%的Zr〇2。
[0024] 在本发明中优选的是，玻璃的根据欧洲药典巧uropean地armacopoeia)测得的耐 水解性为1级（即根据ISO720测得的耐水解性为1级）。"根据欧洲药典测得的耐水解 性"意指根据下列方法判定的碱提取的程度。 阳0巧](1)将玻璃样品在氧化侣研鉢中研磨，并通过筛子分类为300~425μm。
[0026] 似用蒸馈水和乙醇清洗获得的粉末样品，并且在14(TC的烘箱中干燥。
[0027] (3)将lOg干燥的粉末样品置于石英烧瓶中，进一步加入50mL蒸馈水，并将烧瓶盖 上在高压蓋中处理。在W下条件下进行处理：Wrc/min将溫度从100°C上升至12rc，然 后在121°C保持30分钟，并且W0. 5°C/min降低至100°C。
[0028] (4)在高压蓋处理之后，将石英烧瓶中的溶液转移至另一个烧杯。进一步地，用 15mL蒸馈水清洗石英烧瓶的内部Ξ次，并将清洗的水也加入烧杯中。
[0029] (5)向烧杯中加入甲基红指示剂，随后用0. 02mol/L盐酸溶液滴定。
[0030] (6)根据1血0. 02mol/L盐酸溶液相当于620μg胞2〇,计算从每g玻璃提取的碱 的量。
[0031] 另外根据欧洲药典测得的耐水解性为1级"意指如W上判定的作为化2〇的提取 的碱的量为62μg/gW下。
[0032] 在本发明中优选的是，根据ISO695测得的耐碱性至少为2级。本文中的"根据 ISO695测得"意指W下测试。
[0033] (1)制备具有完整的镜面加工面的15cm2的玻璃样品片。首先，作为预处理，将样 品浸入含有W体积比1:9混合的氨氣酸（40wt% )和盐酸（2mol/L)的溶液中，随后用磁力 揽拌器揽拌10分钟，然后将样品取出。接下来，将样品用超纯水超声清洗Ξ次，每次2分钟， 并且然后用乙醇超声清洗两次，每次1分钟。
[0034] 似随后，将样品在110°C烘箱中干燥1小时，并使其在干燥器中冷却30分钟。
[0035] (3)W±0.Img的精确度测量样品质量ml并记录。
[0036] (4)将800血包含W体积比1:1混合氨氧化钢水溶液（Imol/L)和碳酸钢水溶液 (0. 5mol/L)的溶液置于不诱钢容器中，并且使用有罩加热器加热至沸腾。在沸腾后，将悬挂 在销丝上的样品置入其中，并保持沸腾3小时。
[0037] (5)将样品取出，用超纯水超声清洗Ξ次，每次2分钟，并且然后用乙醇超声清洗 两次，每次1分钟。随后，将样品在110°c烘箱中干燥1小时，并使其在干燥器中冷却30分 钟。
[0038] (6)W±0.Img的精确度测量样品质量m2并记录。
[0039](7)从置入沸腾的碱性溶液之前和之后的样品质量ml和m2 (mg)，W及样品的总表 面积A(cm2)，通过W下公式计算单位面积的质量损失作为耐碱性测试的测量值。 柳4〇](单位面积的质量损失）=100X(ml-n^)/A
[0041] "根据ISO695测得的耐碱性为2级"意指如上判定的测量值为175mg/dm2W下。 顺便提及，当如上判定的测量值为75mg/血2W下时，该玻璃的"根据ISO695测得的耐碱性 为1级"。
[0042] 在本发明中优选的是，加工点为1260°CW下。本文中的"加工点"意指在玻璃的粘 度为104dPa·S的溫度。
[0043] 本发明的药物容器用玻璃W基于氧化物的mol%计，包含69~81 %的Si〇2、4~ 12%的八12〇3、〇~5%的62〇3、5~20%的^2〇+化2〇+1(2〇、0.1~12%的^2〇、〇~11%的 胞2〇、0~5%的Κ2〇W及0~10%的MgO+CaO+SrO+BaO,其中，LizO含量高于而0含量。
[0044] 本发明的药物容器用玻璃管由上述药物容器用玻璃制成。 W45] 本发明的有利效果
[0046] 本发明的药物容器用玻璃是耐层离的，并且能够容易地加工成复杂形状。另外，其 具有优秀的耐水解性，并且适合作为诸如安飯、药水瓶、载药注射器和灌流器的药物容器用 玻璃。
【具体实施方式】
[0047] 将描述控制组合物的各个组分的含量范围的原因。顺便提及，除非另有记载/' % " 意指"mol%"。
[0048]Si〇2是一种形成玻璃网络的组分。当Si〇2的含量太低时，难W发生玻璃化，并且热 膨胀系数也变得太高，从而耐热冲击性可能下降。另外，玻璃的耐酸性趋向于恶化。同时， 当Si〇2的含量太高时，可烙性和可成形性可能下降。因此，含量为69~81 %，优选为69~ 80 %，还更优选为70~79 %，特别优选为70~78 %，并且最优选为73~76 %。
[0049]Al2〇3是一种形成玻璃网络的组分，并且在提高玻璃的耐水解性中是有效的。含量 为4~12 %，优选为4. 5~11 %，还更优选为5~10 %，并且最优选为5. 5~7 %。当Alz化 的含量低时，难W实现根据欧洲药典测得的耐水解性为1级。同时，当A!203的含量高时，难 W实现1260°CW下的加工点。
[0050] B203在降低玻璃的粘度中是有效的。优选的是，含量为0~5%、0~4%、0~3%、 0~2%、0~1%，并且尤其是0~0. 5%。B203被认为是层离的成因之一。当含量高时，耐 层离性下降，并且可能出现薄片（flakes)。目P，与传统的棚娃玻璃相比，运容易在根据非专 利文献1中描述的方法测试耐层离性时导致Si化的更大量提取。顺便提及，考虑到可烙性 和可加工性，优选的是包含B203作为必要组分。在此情况下，优选的是B2〇3的含量为0. 01 % W上，尤其是〇.〇5%W上。 阳05U 化〇、化2〇和K2O是碱金属氧化物化0)，在降低玻璃的粘度中是有效的。然而，当 运些组分的总含量高时，从玻璃中提取的碱的量增加，并且热膨胀系数也增加，导致耐热冲 击性的降低。R20的总含量为5~20%，优选为7~17%、10~15%、10~14. 5%，并且还 更优选为10. 5~14. 5%。
[0052] 在R20中，Li2〇在降低玻璃粘度中是最有效的，其次为化2〇,并且然后为而0。另 夕1>，当含量相同时，Κ2〇导致从玻璃提取的碱的量最大，并且Li2〇最小。因此，在本发明中优 选的是，R20的含量控制为LizO>化2〇>而0,尤其是Li2〇〉Na2〇〉K2〇。
[0053]另外，在本发明中，包含Li2〇作为必要组分。Li2〇的具体含量为0.1~12%，优选 为1.5~12%，还更优选为3~11.5%，并且尤其是4.5~11.5%。优选的是，Na2〇的含 量为0~11%、1~10%、1~8%并且尤其是1~6%，W及Κ2〇的含量为0~5%、0.1~ 5%并且尤其是1~5%。
[0054]Ba0、Sr0、Ca0和MgO是碱±金属化合物巧' 0)，在降低玻璃的粘度中是有效的。他 们也影响提取的碱的量。然而，在玻璃组合物中包含运些组分的情况下，在用作药物容器期 间，极其少量的R' 0可能从玻璃提取到液体药品中，导致其碳酸盐或硫酸盐的沉淀。当向人 体给药该药品时，运样的沉淀可W导致血栓等，因此是有害的。因此，R' 0的总含量为0~ 10%，优选为0. 1~10%，并且更优选为1~9%。 阳化5] 顺便提及，R' 0的碳酸盐或硫酸盐是否沉淀取决于每种盐的溶解度。具体来说，MgO的溶解度最高，其后为化0、SrO,并且然后为BaO。目P，MgO的盐沉淀可能性最低，而BaO最 高。另外，当含量相同时，从玻璃提取的碱的量WMgO、化0、SrO到BaO的顺序增加。因此， 优选的是，R' 0的含量控制为MgO>CaO>SrO>BaO,尤其是Mg0〉Ca0〉Sr0〉Ba0。
[0056] 另外，在本发明中，玻璃包含MgO。特别地，优选的是，包含MgO作为