专利名称：通过α－氯代环氧酯制备酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备某些可用作磷酰二酯酶4的抑制剂的式(I)的酸的方法。更具体地，本发明涉及一种通过α-卤代环氧酯把环己酮转变为环己酸的方法。
背景技术：
本发明方法涉及制备化合物的方法，该化合物可用于治疗受磷酰二酯酶4酶的异构体调控的疾病。用于该方法的α-卤代环氧酯是独特的化合物，可用于制备作为已知的PDE4抑制剂的酸，其中这些抑制剂可用于治疗肺病例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
通过本发明的方法制得的化合物及这里所公开的中间体已经在例如于1996年9月3日登记的US5,554,238专利中公开并且描述了。在此通过参考文献全文引入该专利。这些化合物，特别是4-氰基环己酸能影响嗜中性细胞的活性，抑制嗜中性细胞的趋药性和体外脱粒。在动物模型中，那些化合物能减少嗜中性细胞从循环中外渗、肺分离和在体内对多种炎症发生水肿反应。发现，那些化合物可用于治疗人的COPD，也可能治疗其它患有COPD的哺乳动物。
这里提供一种制备某些苯基取代的环己酸，特别是专利US5,554,238中公开的那些环己酸的方法以一种环己烷-1-酮为原料，通过一种新的中间体α-卤代环氧酯，转变为酮原料的一种酸类似物。
本发明的概述本发明的一个方面涉及一种制备式(I)的取代的环己酸的方法 其中Ra是选择性地被O、S或N原子连接成环己基环的含碳的基团，j是1-10；而
R和R*独立地但不同时是H或C(O)E，其中E是OR14或SR14；该方法包括用二甲基亚砜和一种碱金属盐处理式A的环氧化物，其中式A是 其中E是OR14或SR14，其中R14是H或C1-6烷基；Ra如式(I)所定义；而Y是Br、Cl、F或I。
更具体地，本发明涉及一种制备式(IA)化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R5独立地选自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羟基、芳基、卤代的芳基、芳氧基-C1-3烷基、卤代的芳氧基-C1-3烷基、二氢茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基或杂环基是未取代的或者被1-3个甲基、一个乙基或一个羟基取代；条件是a)当R6是羟基时，则m是2；或者b)当R6是羟基时，则r是2-6；或者
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m是1或2；或者d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；e)当n是1，并且m是0时，则-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，它选择性地被一个或多个卤原子取代；R和R*是H或C(O)E，其中R或R*中的一个总是H，而另一个总是C(O)E，其中E是OR14或SR14；W是键或C2-6链烯基或C2-6炔基；当W是键时，R’是H、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代的C1-4烷基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8或C(O)NR8R10；而当W是C2-6链烯基或C2-6炔基时，则R’是COOR14、C(O)NR4R14或R7；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代未取代的或被1-3个氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)mR9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-C7环烷基、未取代的或取代的芳基或选自下列基团的杂芳基(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8独立地选自H或R9；R9是选择性地被1-3个氟原子取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；
R11是H或未取代或选择性地被1-3个氟原子取代的C1-4烷基；或者当R10和R11一起作为NR10R11时，它们可以与N原子一起形成一个由C或C和一个或多个选自O、N或S的杂原子构成的5-7元环；R13是取代的或未取代的杂芳基，选自噁唑啉基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，并且当R13是取代的R12或R13时，环之间通过一个碳原子连接，而第二个R13环可以是未取代的或被一个或两个C1-2烷基取代，其中C1-2烷基是未取代的或在甲基上被1-3个氟原子取代；而R14是H或C1-6烷基；该方法包括用一种二甲基亚砜和一种碱金属盐处理式A的环氧化物，其中A是 其中X、R1X2、W、E、R’和R14如式(IA)所定义；而Y是Br、Cl、F或I。
在本发明的第二个方面中，本发明涉及一种制备式(A)的环氧化物的方法 其中R1X2、X、W、R’和Y如式(IA)所定义；而E中的R14是C1-6烷基；该方法包括在一种极性的非质子性溶剂中，用一种二卤代乙酸烷基酯或二卤代硫代乙酸烷基酯处理一种式(B)的酮，并且选择性地皂化所得的环氧酯或硫代酯
其中X、R1X2、W和R’如式(A)中所定义。
本发明的另一个方面涉及一种富集顺式异构体和反式异构体的混合物中式(I)或(IA)的顺式异构体的方法，其中R或R*之一是C(O)OH或C(O)SH，另一个是H。该方法包括把非酯形式或非酸酐形式的酸或硫代酸酯化或转变为混合酸酐，然后用烷醇化物碱处理酯等足够长的时间，得到顺式反式异构体比例至少为4∶1，优选为7∶1或更大。
本发明的另一个方面涉及式A的卤代环氧酸和卤代环氧酯、硫代酯和混合酸酐。
本发明的详细描述本发明通过一种制备环己酸的方法，具体地，本发明涉及一种制备作为磷酰二酯酶4抑制剂的环己酸的方法，该抑制剂已经在专利US5,554,238中被充分公开了。本发明的方法还可用于制备任何环己酸，用于富集顺式异构体和反式异构体混合物中的顺式环己酸。
式(IA)、(A)和(B)中R1上的取代基优选为CH2-环丙基或C4-6环烷基。优选的R2基团是未取代的或被一个或多个卤素原子取代的C1-2烷基。卤素原子优选为氟和氯，更优选为氟。更优选的R2基团是甲基或氟取代的烷基，特别是C1-2烷基例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2，最优选-CHF2和-CH3基团。最优选的化合物是其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CHF2，而R2是CF2H或CH3的那些化合物。优选R14是甲基、乙基或H。在式(IA)中，最优选的R14基团是甲基，而在式(I)中，最优选的R14基团是甲基或H。特别优选的化合物是其中R1是环戊基，而R2是甲基的那些化合物。
至于W，优选的实施方式是其中W是一条键、亚乙烯基或-C≡C-。当W是一条键时，优选的R’基团是CN；而当W是亚乙烯基、-C≡C-时，优选的R’基团是H。
用本发明方法制备的最优选的式(IA)化合物是顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]。
至于环氧化物，优选低级烷基氯代环氧酯、硫代酯及其相应的酸。甲基和乙基是最优选的成酯基团。最优选的环氧化物是2-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯和2-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
方案I说明了式(B)的酮向式(IA)的酯或酸的转变。
方案1
在化合物1-4中，R和R*是H或C(O)OH，但R和R*不同时是H或C(O)OH。
原料酮(1-1)可以按照专利US5,554,238或US5,449,686中公开的方法制备。环氧化物(1-2)的形成是通过在极性的非质子性溶剂中用1.1-2当量的二卤代乙酸低级烷基酯处理酮而进行的。这里的“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。优选使用大约1.5当量的乙酸盐，并且以四氢呋喃作为溶剂。首先，把酮(1-1)和乙酸盐溶于溶剂中，把溶液冷却到-10-+10℃，加入摩尔数过量的(例如1.1-2当量，优选大约1.5当量)有机碱。这里，优选的碱是碱金属叔丁氧化物，特别是叔丁醇钾。在加入碱的过程中，把温度保持在-10-+10℃的范围内，之后维持一些时间，10分钟至45分钟。通过常规手段回收产物(1-2)。
然后使用碱皂化酯(1-2)，这可以用常规技术使用任何多种碱来完成。这里，该反应是通过使用低分子量的醇和水作为溶剂，用甲醇钠处理α-氯代环氧酯而进行的。使用相当摩尔过量的碱和溶剂，例如可以使用5倍过量的碱和大约10倍过量的水。把酯加入反应容器中，溶于醇中，加入碱，然后加入水。在室温下，反应在大约5-30分钟内迅速完成。产物酸的回收通过常规手段进行。由于α-氯代环氧酸(1-3)是相对不稳定的，优选立即用一种反应试剂处理环氧化物，打开环而得到酸。
这里使用二甲基亚砜和一种碱金属盐使环氧酸(1-3)发生重排，得到1-4。使用水作为助溶剂，碱金属盐可以是LiCl、KCl或NaCl或相应的氟化物或溴化物盐LiF、KF、NaF、LiBr、KBr和NaBr。在更具体的实例中，把氯代环氧酸溶于二甲基亚砜中，向反应釜中加入水和少量的氯化钠，然后加热几小时。一套优选的反应试剂和条件是使用大约10倍过量的DMSO(重量/体积)来溶解酸，加入少量的水和盐例如氯化钠。把溶液加热到大约125-175℃维持2-5小时，优选把溶液加热到大约150℃维持3.5小时左右。该反应制得以大约1∶1的顺反异构体混合物形式存在的环己酸。
从刚刚描述的反应制得的顺反异构体混合物中富集顺式异构体是通过活化顺反异构体混合物，例如形成酯或混合酸酐，然后用一种烷氧化物碱处理酯而进行的。这种技术能以满意的效果用于任何含有异构体的混合物并且希望富集该混合物中的顺式异构体的制备中。例如，这里所用的技术是使用一种酸和一种低级烷醇来酯化酸而生成烷醇的酯。最优选使用甲醇。然后用叔丁醇及其碱金属盐长时间处理混合物，例如处理5-24小时，优选的处理时间是12小时。该后一步骤使得产物的顺式异构体得到富集，平衡过程产生优选的顺式酸。
另一种方法是把环氧酸的开环步骤即脱羧与酯化步骤结合起来，使用一种低级烷醇或低级硫代烷醇(C1-6)代替水作为助溶剂。当从α-卤代环氧酸生成酯后，不需要把酯分离出来，可以通过向反应瓶中加入合适的醇及其碱金属盐来实现再平衡。例如，可以使用甲醇而不是水作为二甲基亚砜/盐反应的溶剂。这样做了以后，得到的产物是甲基酯，而使用水作为溶剂时得到的产物是酸。然而，如果使用甲醇或另一种低沸点的烷醇，则必须使用带压的反应容器，因为必须把溶液加热到大约150℃来进行脱羧反应，如果反应是在1大气压下进行的话，在该温度下甲醇将大部分被气化。一种优选的方法是使用甲醇在带压的容器中进行反应，把反应混合物冷却到大约室温，加入叔丁醇等及其碱金属盐来实现反式异构体向顺式异构体的转变。
为了进一步说明本发明，而丝毫不是想限定本发明，提供了下列说明性的实施例。
实施例实施例12-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯的制备 向100ml圆底烧瓶中加入4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-酮(1)(4.0g，12.8mmol，1.0当量)、二氯乙酸甲酯(2.74g，1.98ml，19.1mmol，1.5当量)和四氢呋喃(THF，40ml)。在冰浴中把溶液冷却到0℃，然后加入叔丁醇钾(19.1ml，19.1mmol 1M的THF溶液，同时把温度维持在5℃以下(大约25分钟)。最后通过TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1，硅胶板)确认反应完全，然后把反应混合物倒入乙酸乙酯和5％盐酸中进行萃取。分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并后的乙酸乙酯层用5％碳酸氢钠和盐水萃取。在真空下浓缩乙酸乙酯层，得到一种黄色的油状物。把油状物溶于3/1的己烷/乙酸乙酯中，通过1.5英寸的快速硅胶过滤，浓缩，得到澄清无色的油状产物2-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯。通过质谱分析产物的分子量和结构证实，产物是α-氯代环氧酯。
实施例22-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸的制备 向50ml烧瓶中加入氯代环氧酯(2)(3.0g，4.77mmol)、30ml甲醇、甲醇钠(5.16g 25％(重量)的甲醇溶液，23.9mmol)和水(0.8g，44mmol)。搅拌溶液10分钟，通过TLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1，硅胶板)确认反应完全，然后把反应混合物倒入另一个含有100ml 1％盐酸和100ml叔丁基甲基醚的加料漏斗中。用水萃取有机层一次，再用盐水萃取一次，然后在减压下浓缩为一种油状物。通过质谱分析证实产物是2-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸。
实施例3顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]的制备 在这个实施例中，R或R*中的一个可以是C(O)OH，而另一个必须是H。
向新鲜制备的氯代环氧酸(3)(2.79mmol)中加入二甲基亚砜(7.5ml)、水(0.5ml)和NaCl(50mg)。把溶液加热到150℃维持3.5小时。通过HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分钟，215nm UV，反式在10.6分钟处，而顺式在11.3分钟处)跟踪反应。通过重量分析来计算产率，对于1∶1的两种异构体，产率为59％。
实施例4[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]的顺/反异构体混合物中顺式异构体的富集 把前一步骤中制得的异构体混合物溶于10ml甲醇中，加入对甲苯磺酸(0.1g)，回流反应混合物12小时，生成甲基酯。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，分层，然后浓缩有机层。把油状物溶于大约10ml叔丁醇中，然后加入7.5ml叔丁醇钾(1M的叔丁醇溶液)进行平衡。搅拌过夜后，用水处理少量样品，通过HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分钟，215nm UV，反式在10.6分钟处，而顺式在11.3分钟处)计算得到[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸的顺/反异构体的比例为9.6/1。加入1％盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯进行萃取。分层，有机层用水萃取一次。浓缩产物层，然后用乙酸乙酯处理。通过加入大约1体积的环己烷进行沉淀，在产物中没有检测到反式异构体。
该反应也可以使用NaH在同样的条件下进行，得到8∶1的顺/反异构体。当使用NaH在乙醇中进行同样的反应(甲基酯)时，得到7∶1的顺/反异构体。使用乙基酯而不是甲基酯作为底物以及NaH和乙醇时，得到10∶1的顺/反异构体。
实施例5以2-氯-6-氰基-6-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲酸甲酯为原料单釜制备顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]向氯代环氧酯(0.72g纯粹的，1.71mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醇钠(1.42g 25％重量的甲醇溶液，6.5mmol)和水(0.5ml)，并且搅拌15分钟。用叔丁基甲基醚和1％盐酸淬灭反应，除去底层，然后用水洗涤有机层三次。在减压下浓缩有机层，然后通过加入甲醇共沸蒸去水，再次浓缩。
加入二甲基亚砜(7ml)、氯化钠(0.5g)和甲醇(5ml)，然后在加压下加热到150℃维持1.5小时。HPLC(15cm Supelcocil，ACN/水/TFA＝40/60/0.1，1.5ml/分钟，215nm UV)显示，异构体混合物中酯/酸的比例为10.5/1。冷却反应混合物，然后加入10ml叔丁醇和0.20g叔丁醇钾。搅拌溶液过夜，得到7/1的顺/反异构体。用1％盐酸和叔丁基甲基醚萃取反应混合物，分层，浓缩有机层，得到一种油状物。把油状物溶于最少量的温热的乙酸乙酯中，通过加入己烷并且冷却到0℃来沉淀产物，然后过滤。产物是一种浅褐色固体，没有检测到反式异构体。
权利要求
1.一种制备式(A)的环氧化物的方法 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基是未取代的或被一个或多个卤原子取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R5独立地选自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羟基、芳基、卤代的芳基、芳氧基-C1-3烷基、卤代的芳氧基-C1-3烷基、二氢茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基或杂环基是未取代的或者被1-3个甲基、一个乙基或一个羟基取代；条件是a)当R6是羟基时，则m是2；或者b)当R6是羟基时，则r是2-6；或者c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m是1或2；或者d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；e)当n是1，并且m是0时，则-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2；Y是O；X2是O；W是键或C2-6链烯基或C2-6炔基；当W是键时，R’是H、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代的C1-4烷基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8或C(O)NR8R10；而当W是C2-6链烯基或C2-6炔基时，则R’是COOR14、C(O)NR4R14或R7；R2是-CH3或-CH2CH3，它选择性地被一个或多个卤原子取代；和R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代未取代的或被1-3个氟原子取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m，R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-C7环烷基、未取代的或取代的芳基或选自下列基团的杂芳基(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8独立地选自H或R9；R9是选择性地被1-3个氟原子取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是H或选择性地被1-3个氟原子取代的C1-4烷基；或者当R10和R11一起作为NR10R11时，它们可以与N原子一起形成一个由C或C和一个或多个选自O、N或S的杂原子构成的5-7元环；该方法包括在一种极性的非质子性溶剂中，用一种二卤代乙酸低级烷基酯处理一种式(B)的酮
全文摘要
本发明涉及一种通过一种氯代环氧酯制备某些式(I)的酸的方法，这种酸可用作磷酰二酯酶4的抑制剂。
文档编号C07C253/30GK1597675SQ20041003216
公开日2005年3月23日 申请日期2000年8月4日 优先权日1999年8月6日
发明者A·M·迪德里希, V·J·诺瓦克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司