专利名称：从顺式－3，5－二甲基哌啶的几何异构体中分离顺式－3，5－二甲基哌啶的方法
技术领域：
本发明总体上涉及从化合物的几何异构体混合物中分离化合物的方法。更具体地，本发明涉及从顺式和反式-3，5-二甲基哌啶的混合物中一步分离顺式-3，5-二甲基哌啶的工艺，而无须使用任何有机溶剂。
背景技术：
在实验室水平和商业水平，从混合物中分离化合物的方法十分重要。化合物的纯化在很大程度上取决于纯化步骤，其中化合物从化学反应产生的其他产物中分离出来。将化合物从其异构体如顺式和反式异构体中分离出来难以实现。
已知技术中公开的从化合物的异构体中分离出化合物的方法包括优先使用成盐反应。但这些方法昂贵而耗时。因此，设计出一种从几何异构体混合物中以经济而快捷的方式分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的方法非常重要。本发明基于该背景产生，藉此设计出改进的一步分离工艺，不需使用任何有机溶剂，即能从顺式和反式3，5-二甲基哌啶混合物中分离出顺式-3，，二甲基哌啶。
顺式-3，5-二甲基哌啶是哌啶的衍生物，它在制备抗真菌剂和植物生长调节剂中非常有用。
顺式-3，5-二甲基哌啶还被用作中间体，制备氨甲杂环类杀虫剂化合物以及能够调节饮食行为及相关疾病的化合物，与饮食行为相关的疾病包括肥胖症、糖尿病、癌症(肿瘤)、炎性疾病、抑郁、与紧张有关的疾病和阿尔海默氏病。此外，顺式-3，5-二甲基哌啶在制备大环内酯类抗生素的碳-20-双氢-脱氢-(环氨基)衍生物中也十分有用。
从商业上可获得的、顺式反式-3，5-二甲基哌啶的4∶1混合物中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的方法涉及多个步骤，包括加热、过滤、萃取、结晶和干燥；该方法还涉及使用有机溶剂及其它化学品例如酸和碱，这使该方法即耗时又不经济。
因此，需要设计出一种改进的分离顺式-3，5-二甲基哌啶的方法。本发明提供了从顺式反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的一步和高选择性的工艺。
相关技术授于Holland等人的美国专利号4,138,399公开了一种从3，5-二甲基吡啶中制备顺式-3，5-二甲基哌啶氢氯化物的方法，通过用室温下5％的铑碳(rhodium on carbon，碳吸附的铑)作催化剂、在乙醇中1000psi的氢气压下进行氢化反应。在该方法中，使用了有机溶剂如己烷和氯仿用于进一步提取和纯化产物。
Debono等人的美国专利号4,820,695及Krist等人的美国专利号4,920,103公开了纯化顺式-3，5-二甲基哌啶的两种方法。一种方法公开了将o-氯苯甲酰的氯化物加入含有顺式-3，5-二甲基哌啶、三乙胺和二氯甲烷的溶液。公开了使用己烷和二氯甲烷对产物进行进一步重结晶以得到纯净的顺式酰胺，通过在乙二醇和氢氧化钾中进一步回流酰胺、然后蒸馏并收集于100-195℃沸腾的馏分，获得纯净的顺式-3，5-二甲基哌啶。
上述已有专利中描述的另一种纯化顺式-3，5-二甲基哌啶的方法公开了将沸腾的氯化氢气体通过商品级3，5-二甲基哌啶和无水的醚溶液，制备氢氯化物盐。使用丙酮及乙醚进行进一步处理盐，以产生顺式-3，5-二甲基哌啶，混有＜/＝5％的反式异构体。
大量的现有技术公开了顺式-3，5-二甲基哌啶的商业用途，其中包括美国专利号4,713,379、美国专利号4,75,5521、美国专利号4,826,857、美国专利号4,904,656、美国专利号4,615,725、美国专利号5,177,103、美国专利号5,571,930、美国专利号4,820,694及美国专利号6,187,777。
发明概述本发明的主要方面是设计了一种从化合物的几何异构体混合物中分离化合物的改进方法，其中，被分离的化合物是顺式-3，5-二甲基哌啶，从中分离出化合物的混合物是顺式反式-3，5-二甲基哌啶的混合物。
根据一个优选的实施方案，本发明公开了一种从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶的混合物中分离顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法，其中不需要使用有机溶剂。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法，方法包括在水和高温高压下5％的钌氧化铝(ruthenium onalumina，氧化铝吸附的钌)催化剂的存在下发生的3，5-二甲基吡啶的氢化反应。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法，其中反应过程中水的存在有利于顺式异构体形成，并有助于在蒸馏分离阶段去除占优势的反式异构体。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种制备顺式-3，5-二甲基哌啶的纯净形式的方法，方法包括从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法在水和高温高压下5％钌氧化铝催化剂的存在下发生的3，5-二甲基吡啶的氢化反应，从催化剂中倾析出粗制产物，分批重复使用催化剂，对粗制物进行分馏以去处作为水的共沸物的反式-3，5-二甲基哌啶，粗制产物中的水相进行再循环，并对纯化的顺式-3，5-二甲基哌啶进行蒸馏。
根据仍然是一个优选的实施方案，本发明公开了一种从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法，方法包括，在占基质重量10-60％的水存在的情况下，在温度范围180-220℃、压力范围30-60Kg/cm2条件下，3，5-二甲基吡啶的氢化反应。从催化剂中倾析出粗制产物；催化剂分批重复使用5-20次，对粗制物进行分馏，以去处作为水的共沸物的-3，5-二甲基哌啶的反式异构体，粗制产物中的水相进行再循环，对混有5％反式异构体的、纯化的顺式-3，5-二甲基哌啶进行蒸馏。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法，其中方法包括在水和180-200℃下钌氧化铝催化剂存在的情况下，3，5-二甲基吡啶的氢化反应。
根据另一个仍然是优选的实施方案，本发明提供了一种从顺式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离顺式-3，5-二甲基哌啶的一步分离方法，方法包括在水和钌氧化铝催化剂存在的情况下、3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中催化剂约为3，5-二甲基吡啶的0.3-2％。
根据另一个仍然是优选的实施方案，本发明提供了一种一步分离的工艺，工艺包括在水和钌氧化铝催化剂存在的情况下、3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中催化剂约为3，5-二甲基吡啶的0.5-1％。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种一步分离的工艺，其中该工艺是在水和钌氧化铝催化剂存在的情况下、3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中水的量是3，5-二甲基吡啶的10％-60％。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种一步分离的工艺，工艺包括在水和钌氧化铝催化剂存在的情况下、的3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中水的量是3，5-二甲基吡啶的20％-50％。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种一步分离的工艺，其中该工艺包括在水和钌氧化铝催化剂存在的情况下、3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中压力约为30-100kg/cm2，优选地为40-70kg/cm2。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种工艺，其中该工艺包括在催化剂存在的情况下3，5-二甲基吡啶的氢化反应，其中催化剂可以循环使用5-20次。
发明详述本发明公开的实施例涉及一种从顺式反式-3，5-二甲基哌啶中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的工艺。本发明提供了一种一步和高选择性的工艺，用于从顺式反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分离顺式-3，5-二甲基哌啶，不需要使用任何有机溶剂。
现参照以下实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1880克的3，5-二甲基吡啶和220克的水装入2升的高压蒸汽反应器中，向该溶液中继续加入4.4克的钌氧化铝(5％钌)。关闭高压蒸汽反应器，充入氮气三次，再充入氢气两次。用氢气对高压蒸汽反应器加压，并将反应物加热至190-200℃。达到190-200℃后，氢气的压力会增加到45-55kg/cm2，而且压力会持续到氢气耗尽。检测样品确定3，5-二甲基吡啶完全转化，得到1120克的反应粗制产物。气相色谱(G.C.)分析表明，顺式产物占81.12％，反式产物占17.99％。倾析出粗制产物，催化剂可以在氢化反应中重复使用。
在两米长、直径一英寸、填充了苏尔采填料(Sulzer packing)的柱子中，将粗制产物与75克新鲜水或者循环水一起分馏。反式异构体共沸后收集至倾析器。倾析器中富含反式异构体的有机层或留用或丢弃。粗制产物中的水相再循环以提取占主要部分的反式异构体。反式-3，5-二甲基哌啶主要富集于顶部，而顺式异构体主要集中于底部。去除水后，一旦以希望的限度去除反式异构体，顺式异构体即被蒸馏出来。可以回收到600-630克含有4.5％反式-3，5-二甲基哌啶的顺式异构体。
实施例2880克的3，5-二甲基吡啶装入2升的高压蒸汽反应器中，然后加入4.4克钌氧化铝(5％钌)。关闭高压蒸汽反应器，充入氮气三次，再充入氢气两次。用氢气对高压蒸汽反应器进行加压，并使反应物加热至190-200℃。达到190-200℃后，氢气的压力增大到45-55kg/cm2，而且压力会持续到氢气耗尽。检测样品以确定3，5-二甲基吡啶充分转化，并得到1120克的反应粗制产物。气相色谱分析表明，顺式产物占68％，反式产物占31.2％。倾析出粗制产物，催化剂可以在氢化反应中重复使用在两米长、直径一英寸、填充了苏尔采填料(Sulzer packing)的柱子中，将粗制产物与75克的水一起进行分馏。反式异构体共沸后收集至倾析器。倾析器中富含反式异构体的有机层或留用或丢弃。水相部分再循环以提取占主要部分的反式异构体。反式3，5-二甲基哌啶主要富集于顶部，而顺式异构体主要集中于底部。去除水后，一旦以希望的限度去除反式异构体，顺式异构体即被蒸馏出来。无法得到可评估的异构体分离。
实施例3880克的3，5-二甲基吡啶和220克的水装入2升的高压蒸汽反应器中，向该溶液中继续加入4.4克钌氧化铝(5％钌)。关闭高压蒸汽反应器，充入氮气三次，氢气两次。用氢气向高压蒸汽反应器加压，并将反应物加热至190-200℃。当温度达到190-200℃后，氢气的压力会增大至45-55kg/cm2，而且压力会持续到氢耗尽。检测样品以确定3，5-二甲基吡啶完全转化，得到1120毫克的反应粗制产物。倾析出粗制产物，催化剂在氢化反应中可反复使用10次(操作损耗为0.3-0.5克)。当第11次使用该催化剂后，得到的反应物含有82.0％的顺式异构体和17％的反式异构体。
权利要求
1.一种从顺式-3，5-二甲基哌啶的几何异构体混合物中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的方法，方法包括在水和预先确定温度及压力范围的催化剂存在的情况下，吡啶衍生物的氢化反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中吡啶衍生物是3，5-二甲基吡啶。
3.根据权利要求2所述的方法，其中3，5-二甲基吡啶是顺式-3，5-二甲基哌啶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中催化剂是5％钌氧化铝。
5.根据权利要求1所述的方法，其中预先确定的温度范围是180-250℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中预先确定的压力范围是30-100Kg/cm2。
7.根据权利要求3所述的方法，其中存在的催化剂占基质重量的0.5-2.0％。
8.根据权利要求2所述的方法，其中存在的水占基质重量的10-60％。
9.根据权利要求1所述的方法，其中催化剂可重复使用10-20次，对反应结果没有影响。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中该方法是一步法。
11.一种从顺式-3，5-二甲基哌啶的几何异构体混合物中分离出顺式-3，5-二甲基哌啶的方法，方法包括在水和高温高压下5％钌氧化铝催化剂存在的情况下，3，5-二甲基吡啶的氢化反应；从催化剂中倾析出粗制产物；分批重复使用催化剂；用分馏柱蒸馏粗制产物，以去除作为水的共沸剂的-3，5-二甲基哌啶的反式异构体；再循环粗制产物中的水相，对粗制产物进行蒸馏以制备纯净的顺式-3，5-二甲基哌啶。
12.根据上述任一项权利要求所述的方法，基本上参照上文实施例的描述。
全文摘要
本发明公开了从其几何异构体中分离顺式－3，5－二甲基哌啶的一步分离法。该方法包括在水和预先确定温度及压力范围的5％钌氧化铝催化剂存在的情况下、3，5－二甲基吡啶的氢化反应，不需要使用任何有机溶剂。
文档编号C07D201/16GK1636979SQ200410031679
公开日2005年7月13日 申请日期2004年4月2日 优先权日2004年1月1日
发明者尼可赫什·钱德拉·巴德瓦, 南赫·莱·楚瑞萨, 普偌迪普·古马·沃尔玛, 阿素托史·阿伽瓦 申请人:朱比兰特奥甘诺斯有限公司