专利名称：一种合成瑞香素的新方法
技术领域：
本发明属药物合成，具体介绍一种合成瑞香素的新方法。
瑞香素是心脑血管系统用药的成分之一，具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢促进心功能恢复，扩张末稍血管以及抗动脉血栓形成和抑制小板凝集的作用，并有兴奋垂体—肾上腺皮质系统的抗炎作用，还具有缓和持久的镇痛作用和镇静作用。瑞香素可以作为治疗冠心病、脉管炎的特效药物，也可用于血检闭塞性脉管炎及其他闭塞性血管疾病和冠心病的辅助治疗，还可临床应用于手术麻醉及非手术止痛，对风湿、类风湿关节炎也有一定疗效。且经临床实验表明，瑞香素对实验动物的心、肝、脾、肺、肾均无明显毒性，其通用名称为Daphnetin，化学名为7，8-二羟基-苯并二氢吡喃-2-酮，其化学结构式如下 文献(Aust.J.Chem.，1974，27，2697-70)报道瑞香素的合成方法主要是RusselJ.Molyneux与Leonard Jurd以焦性没食子酸与苹果酸为原料，在浓硫酸作催化剂、脱水剂的情况下发生Pechman缩合来合成的，此种方法的缺点是产率低，反应过程中剧烈放热，产生大量的有毒气体，原料易炭化，产物外观质量差，粘性大，颗粒小，含水量大，不易干燥，反应中作为催化剂、脱水剂的浓硫酸具强烈的腐蚀性，因此在工艺合成时，不仅对生产设备的质量要求较高，而且在生产过程中对生产设备的损耗也较大，从而使生产成本提高。并且反应体系极易产生结快现象，因此在工艺合成时，可能由于体系产生的巨大热量与大量毒性气体无法得到有效的疏散而导致反应体系发生喷发或爆炸现象，造成工伤事故。为防止产生结快现象，我们根据合成瑞香素类似结构化合物的文献(United States Patent Office 3,503,996Patented Mar.31，1970)，尝试对其合成方法进行改进在起始原料不变的情况下，以硝基苯为抗结剂来控制反应体系的状态。此方法虽然可以有效防止结块的现象，但反应生成的体系非常复杂，给提纯带来了很大的不便，产率也没有得到有效的提高，同时反应中使用到的抗结剂硝基苯有极大的毒性，不仅对人体健康造成伤害，而且对环境有很大的污染，同时后处理时硝基苯的分离也比较困难，所以该方案也不适合作为工业化规模生产的路线。
因为传统的合成方法有上述诸多缺点，所以本发明介绍一种以混合酸性树脂为催化剂来合成瑞香素的新方法，该合成方法以连苯三酚(焦性没食子酸)和丙炔酸为起始原料，以甲苯或二甲苯为溶剂，在混合酸性树脂HKC-9 styrene-DVB和DO722的催化下来合成瑞香素，其反应式如下 上述反应中起始原料投料比连苯三酚∶丙炔酸的摩尔比在1∶2之间，而以1∶1.2为最佳。
反应体系所使用的溶剂为甲苯或二甲苯，其中以二甲苯为最佳，在以二甲苯为溶剂回流分水时，反应时间宜在3-10小时，其中以二甲苯回流分水5小时为最佳，其酸性催化剂则以酸性树脂HKC-9 styrene-DVB和DO722的混合树脂为好，在搅拌反应体系时，应控制搅拌速度，搅拌装置宜缓慢搅拌，以不破坏树脂表面结构，不使树脂粘于反应器壁上为佳。
本发明所采用的新合成路线，与传统合成瑞香素的方法相比，具有如下优点；1，反应条件较温和，实验易操作，实验过程中反应体系不发生剧烈放热与产生大量有毒气体的现象，因此发生危险的概率较低。
2，副产物少，产物的外观质量与含量高，易于提纯，后处理方便.
3，因为用酸性树脂代替了具强烈腐蚀性的浓硫酸作为催化剂，因此对生产设备的损耗减小，并且工业生产中所用的有机溶剂还可回收利用，从而降低了生产成本并减少了对环境的污染。
4，最重要的是，产率有了极大的提高，与文献报道的合成方法相比，总收率提高近20个百分点，因此本发明的合成路线更适合工业化生产。
本发明的实施例如下实施例一向装有分水装置的25ml圆底烧瓶中，加入混合均匀的连苯三酚(0.631g，5mmol)，丙炔酸(0.35g，5mmol)与20ml二甲苯，再加入混合好的酸性树脂NKC-9(0.35g)与DO722(0.35g)，加热，搅拌，回流分水，于140℃回流分水4小时，再于60℃减压蒸干溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，蒸干得黄色固体，用乙酸乙酯将此固体洗涤两次，干燥，得到土黄色粉末0.25g。MS(ESI)(Agilient 1100，m/z)179.0(M+H)+，201.0(M+Na)+实施例二
向装有分水装置的25ml圆底烧瓶中，加入混合均匀的连苯三酚(0.631g，5mmol)，丙炔酸(0.70g，10mmol)与20ml二甲苯，再加入混合好的酸性树脂NKC-9(0.35g)与DO722(0.35g)，缓慢搅拌并逐渐加热升温，回流分水5h，停止加热，冷却静置，将析出的固体用倾倒的办法转移出来，过滤后，用油泵抽气干燥，得到土黄色粉末0.34g。MS(ESI)(Agilient 1100，m/z)179.0(M+H)+，201.0(M+Na)+实施例三在装有分水装置的25ml圆底烧瓶中，首先加入连苯三酚(0.631g，5mmol)，丙炔酸(0.420g，6mmol)与20ml二甲苯，于室温搅拌，使之混合均匀，再加入混合好的酸性树脂NKC-9(0.35g)与DO722(0.35g)，缓慢搅拌并逐渐加热升温，于135℃回流分水5h，期间注意调整搅拌速度，以免树脂粘于瓶壁上，回流过程中有淡黄色固体析出，待反应完全，停止加热，静置过夜。用倾倒的办法转移出体系中树脂以外的部分，抽滤、水洗后。将所得固体用油泵抽气干燥(3mmHg，50℃水浴，5h)，最终得到0.479g浅黄色粉末状固体。
mp246℃-248℃，MS(ESI)(Agilient 1100，m/z)179.0(M+H)+，201.0(M+Na)+1H NMR(300MHz，D6-DMSO)；δ6.168(1H，d，Ar-H)，6.782(1H，d，Ar-H)，7.002(1H，d，Ar-H)，7.881(1H，d，Ar-H)，9.330(1H，s，OH)，10.097(1H，s，OH)。
权利要求
1.一种以连苯三酚(焦性没食子酸)和丙炔酸为起始原料制备瑞香素的新的合成方法，其特征在于连苯三酚与丙炔酸成酯反应生成的中间体经酸性树脂催化成环得到产物瑞香素，其合成路线如下
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于采用的催化剂为混合酸性树脂，其中以酸性树脂HKC-9 styrene-DVB和DO722两种催化剂质量比1∶1混合使用为最佳。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于起始原料投料比连苯三酚∶丙炔酸酸的摩尔比在1∶2之间，而以1∶1.2为最佳。
4..根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于以甲苯或二甲苯为溶剂回流分水，其中以二甲苯为溶剂回流分水为最佳。
5..根据权利要求1，4所述的方法，其反应温度宜在100℃-150℃之间，而以二甲苯回流分水的温度在130℃-140℃为最佳。
6..根据权利要求1，4所述的方法，其反应时间为甲苯回流分水30-40小时或二甲苯回流分水3-10小时，其中以二甲苯回流分水5小时为最佳。
全文摘要
本发明属药物合成，具体涉及一种合成瑞香素的新方法。该路线以联苯三酚(焦性没食子酸)和丙炔酸为起始原料，经混合酸性树脂催化一步反应制得产品。该工艺较之现有其它合成路线具有条件温和、收率高、原药含药量高、产品质量好、污染小等优点。
文档编号C07D311/00GK1733751SQ20041005024
公开日2006年2月15日 申请日期2004年8月11日 优先权日2004年8月11日
发明者吴劲昌, 高澍, 房佳络, 张利刚, 柏旭 申请人:长春吉大天元化学技术股份有限公司