专利名称：用环糊精及其衍生物包合7、8－二羟基香豆素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种7、8-二羟基香豆素的包合技术，确切地说是公开一种用环糊精及其衍生物包合7、8-二羟基香豆素的制备方法，同时还提供了其药物制剂，属于药物包合工艺技术领域。
背景技术：
本发明所涉及的7、8-二羟基香豆素(以下称瑞香素)系以长白瑞香中提取的有效单体，或用化学方法合成的制品，为类白色粉末或灰白色，无臭无味。本品在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。
瑞香素具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢促进心功能恢复，扩张末梢血管以及抗动脉血栓形成和抑制血小板凝集作用；并有兴奋垂体-肾上腺皮质系统的抗炎作用。但由于其水溶性极差，制成溶液型制剂存在很大困难，所以在临床上的应用受到很大限制。
发明内容
本发明提供一种用环糊精及其衍生物包合7、8-二羟基香豆素的制备方法，目的旨在增加瑞香素水溶性、溶出度，提高其生物利用度和稳定性，解决瑞香素制成注射剂水溶性问题，使该品种更好地应用于临床。
本发明还提供了用环糊精及其衍生物包合后的7、8-二羟基香豆素制成的药物制剂。
本发明的技术解决方案如下采用环糊精及其衍生物包合瑞香素，解决瑞香素的水溶性和稳定性的问题。
首先，称取适量环糊精及其衍生物溶于水或乙醇中，制成浓度为2％至饱和的环糊精其衍生物溶液，此溶液在20℃-100℃温度下进行高速搅拌或超声波处理或用高压(或低压)匀浆机匀浆，同时加入瑞香素粉末或溶于甲醇或乙醇的瑞香素溶液(重量与体积比为1g∶2ml)，加入的环糊精及其衍生物与瑞香素的重量比为40∶1～1∶40继续搅拌或超声波处理或匀浆0.5～12小时，将溶液自然降温至室温，在冰箱或室温中放置24小时，过滤，滤液采用减压浓缩干燥或喷雾干燥或冷冻燥法制得固体环糊精及其衍生物包合物。
所述的环糊精及其衍生物包括α-环糊精、β-环糊精或者γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精等环糊精衍生物。
本发明与现有技术对比表明环糊精及其衍生物是良好的天然合成材料，它主要用来增加药物溶解度和溶出度提高药物稳定性降低药物毒副作用。环糊精及其衍生物是一种低毒安全有效的药物增溶剂，不仅水溶性高，对热稳定，且对肾无毒，对肌肉和粘膜无刺激，用环糊精及其衍生物包合的药物，可增加药物水溶性，提高药物稳定性和生物利用度，减少静脉注射过程中局部红肿和疼痛的不良反应。
图1、图2为本发明产品红外图谱。
具体实施例方式通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1称取羟丙基-β-环糊精50g溶于100ml水中，制成浓度为50％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在55℃温度下进行高速(1500转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末25g，加入的羟丙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为2∶1，继续搅拌6小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物49.76g。
实施例2称取γ-环糊精25g溶于100ml水中，制成浓度为25％的γ-环糊精溶液，此溶液在70℃温度下进行高速(2500转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末6.3g，加入的γ-环糊精与瑞香素的重量比为4∶1，继续搅拌0.5小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物24.92g。
实施例3称取羟乙基-β-环糊精10g溶于100ml水中，制成浓度为10％的羟乙基-β-环糊精溶液，此溶液在室温下进行高速(1000转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末1.7g，加入的羟乙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为6∶1，继续搅拌4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物9.27g。
实施例4称β-环糊精30g溶于1000ml水中，制成浓度为3％的β-环糊精溶液，此溶液在室温下进行高速(1000转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末15g，加入的β-环糊精与瑞香素的重量比为2∶1，继续搅拌4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液喷雾干燥24小时，得固体包合物29.87g。
实施例5称取甲基-β-环糊精50g溶于100ml水中，制成浓度为50％的甲基-β-环糊精溶液，此溶液在70℃下进行高速(2000转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末25g，加入的甲基-β-环糊精与瑞香素的重量比为2∶1，继续搅拌4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液减压浓缩干燥24小时，得固体包合物49.80g。
实施例6称α-环糊精30g溶于1000ml水中，制成浓度为3％的α-环糊精溶液，此溶液在室温下进行高速(2000转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末15g，加入的α-环糊精与瑞香素的重量比为2∶1，继续搅拌4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物28.13g。
实施例7
称取羟丙基-β-环糊精衍生物25g溶于100ml水中，制成浓度为25％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在室温下进行超声处理，同时加入瑞香素粉末12.5g，加入的羟丙基-β-环糊精衍生物与瑞香素的重量比为2∶1，继续超声处理4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物24.64g。
实施例8称取羟丙基-β-环糊精50g溶于100ml水中，制成浓度为50％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在室温下高压进行匀浆机匀浆，同时加入瑞香素粉末125g，加入的羟丙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为2∶5，继续匀浆处理4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物50.08g。
实施例9称取羟丙基-β-环糊精50g溶于100ml水中，制成浓度为25％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在室温下高压进行匀浆机匀浆，同时加入瑞香素乙醇溶液(12.5g瑞香素与25ml乙醇)，加入的羟丙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为4∶1，继续匀浆处理4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物49.65g。
实施例10称取羟丙基-β-环糊精50g溶于100ml水中，制成浓度为25％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在室温下高压进行匀浆机匀浆，同时加入瑞香素乙醇溶液(12.5g瑞香素与25ml甲醇)，加入的羟丙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为4∶1，继续匀浆处理4小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物50.04g。
实施例11称取羟丙基-β-环糊精50g溶于100ml水中，制成浓度为50％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在55℃温度下进行高速(1500转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末1.7g，加入的羟丙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为30∶1，继续搅拌1.5小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物48.99g。
实施例12称取羟丙基-β-环糊精10g溶于100ml水中，制成浓度为10％的羟丙基-β-环糊精溶液，此溶液在55℃温度下进行高速(2500转/分)搅拌，同时加入瑞香素粉末300g，加入的羟丙基-β-环糊精与瑞香素的重量比为1∶30，继续搅拌2小时，将溶液自然降至室温放置24小时，过滤，滤液冷冻干燥24小时，得固体包合物9.13g。
权利要求
1.一种用环糊精及其衍生物包合7、8-二羟基香豆素的制备方法，包括以下步骤将环糊精及其衍生物溶于水或乙醇中，制成浓度为2％至饱和的环糊精其衍生物溶液，此溶液在20℃-100℃温度下进行高速搅拌或超声波处理或用高压或低压匀浆机匀浆，同时加入瑞香素粉末或溶于甲醇或乙醇的瑞香素溶液，二者重量与体积比为1g∶2ml，加入的环糊精及其衍生物与瑞香素的重量比为40∶1～1∶40，继续搅拌或超声波处理或匀浆0.5～12小时，将溶液自然降温至室温，在冰箱或室温中放置24小时，过滤，滤液采用减压浓缩干燥或喷雾干燥或冷冻燥法制得固体环糊精及其衍生物包合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精或者γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精。
3.权利要求1或2所述的制备方法制备的产品。
全文摘要
本发明提供一种用环糊精及其衍生物包合7、8－二羟基香豆素的制备方法，将环糊精及其衍生物溶于水或乙醇中，制成浓度为2％至饱和的环糊精其衍生物溶液，将该溶液搅拌、匀浆，同时加入瑞香素粉末或溶于甲醇或乙醇的瑞香素溶液，继续搅拌或超声波处理或匀浆0.5～12小时，将溶液自然降温至室温，在冰箱或室温中放置24小时，过滤，滤液采用减压浓缩干燥或喷雾干燥或冷冻燥法制得固体环糊精及其衍生物包合物。用环糊精及其衍生物包合的药物，可增加药物水溶性，提高药物稳定性和生物利用度，减少静脉注射过程中局部红肿和疼痛的不良反应。
文档编号C07D311/20GK1594304SQ20041001094
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月23日 优先权日2004年6月23日
发明者王吉平, 李伟平, 成锦, 张银姬, 具明立 申请人:吉林省西点药业科技发展股份有限公司