专利名称：用作病毒复制抑制剂的取代芳基硫脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明公开了具有抗病毒活性的取代芳基硫脲化合物。本发明公开的某些取代芳基硫脲是有效的和/或选自用作病毒复制的抑制剂，特别是C型肝炎病毒的抑制剂。本发明还公开了药物组合物，该组合物含有一种或多种取代芳基硫脲化合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这些药物组合物可以含有作为唯一活性试剂的取代芳基硫脲，也可以含有取代芳基硫脲衍生物的组合物和一种或多种药物活性试剂。本发明进一步公开了治疗哺乳动物C型肝炎病毒感染的方法。
背景技术：
20世纪40年代，病毒性肝炎疾病开始分为两类，即传染性肝炎(A型肝炎，HAV)和同种血清性肝炎(B型肝炎，HBV)。输入血液产品是病毒性肝炎的常见感染途径。由于病役学和临床特征的失常症状和HAV不符合，因此原来认为HBV是输血型肝炎的病原体。
随后用放射性免疫测定的方法对感染HBV的病人的B型肝炎表面抗原(HBsAg)进行分析，很明显，大部分输血型肝炎的病人对HBsAg是阴性。因此，输血型肝炎不是A型肝炎，也不是B型肝炎，随后确认为非A非B型肝炎。
1989年，通过分析感染了非A非B型肝炎血清的黑猩猩的RNA、DNA的cDNA表达的文献，发现了非A非B型肝炎(C型病毒肝炎，HCV)的病原体。为了鉴别编码病毒蛋白的基因组，文献分析了感染非A非B型肝炎病人的抗体。研究进一步显示这些鉴别出的病毒导致了绝大部分的非A非B型肝炎。
C型病毒肝炎在美国是主要的慢性肝病之一。它大约占了15％的急性病毒肝炎、60-70％的慢性肝病，以及高达50％的肝硬化、肝病晚期和肝癌。几乎400万的美国人，或1.8％的美国人携带了HCV抗体(抗-HCV)，这表明很多人已经或正在感染肝病病毒。在美国C型肝病每年导致约8000到10000人死亡。C型肝炎(HCV)在世界各地都要发生。世界上献血中抗-HCV的血清阳性率(seroprevalence)约占0.02-1.23％。HCV也是接受血液产品的个体感染肝炎的常见因素。在过去的十年中，美国每年感染HCV的新增病例估计有150000人左右。
HCV的感染阶段通常伴随有温和的症状。不过，证据表明仅有15％-20％的感染群体会清除HCV。在这些慢性的感染群体中，10-20％的群体会发展成为肝硬化，另外1-5％的群体会发展成为肝癌。不幸的是，由于不能预测个体发展的状况，所以所有的感染群体的生命将会受到威胁。
HCV是黄热病毒科(Flaviviridae family)中小的、铠装的和单链阳性的RNA病毒。基因组约有10000个核苷，并编码约3000个核酸的聚合蛋白。该聚合蛋白用宿主细胞和病毒蛋白酶加工成病毒复制所必要的三个主要的结构蛋白质和几个非结构蛋白质。因而，鉴别出了与α-干扰素的治疗相关、基因组序列略有不同的HCV的不同基因型。
HCV在感染细胞的细胞质中进行复制，并和内质网密切相关。释放出引入的正指向RNA，并且转译通过体内起初始化转译机理(internal initiation mechanism)开始。体内初始化由基因组5’末端的顺式作用RNA元件导向；一些报告已经表明，这种体内核糖体的插入位点(IRES)的全部活性和初次的700个核苷一起显示，上述核苷跨越5’非编码区(UTR)和开放阅读框(ORF)的初始的123个氨基酸。HCV所有的蛋白质产品通过大聚合蛋白(约3000个氨基酸)的水解得到，并由三种蛋白酶中的一种实现宿主信号肽酶，病毒自我裂解金属蛋白、NS2，或病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A。这些酶的综合反应产生结构蛋白(C、E1和E2)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)，这些蛋白用于复制和包装病毒基因组RNA。NS5B是依赖于RNA的病毒RNA多聚酶(RDRP，RNA-dependent RNAPolymerase)，并控制输入的基因组RNA转化为负链复制品(互补RNA或cRNA)；然后cRNA作为更多的正指向基因组/信使RNA的NS5B转录模板。
需要大量的有效疫苗，但是在当前不可能有进展，这是因为i)缺乏有效的细胞培养系统和小动物模型；ii)弱的体液中和反应和保护性免疫反应；iii)病毒标记的遗传变异性；以及iv)缺乏病毒校正机制。
几家研究机构和实验室试图鉴别和开发抗-HCV药物。目前唯一对HCV有效的药物是α-干扰素，α-干扰素仅能降低一小部分感染病人肝部和血液中的病毒数量(病毒负荷)。十多年前α-干扰素批准用于治疗HCV。α-干扰素是响应病毒感染的宿主蛋白质，具有自然抗病毒活性。不过，这些干扰素的标准形式现在正被长效干扰素所替代(peginterferons)。长效干扰素是通过加入大分子的惰性聚乙二醇进行化学改性的α-干扰素。目前，最佳的用药法是24或48周一个疗程，长效α-干扰素和核苷利巴韦林(Ribavarin)并用，核苷利巴韦林是一种口服的抗病毒试剂，对大范围的病毒有活性。利巴韦林本身对HCV的作用很小，但是将其加入到干扰素中后持续应答率(sustained response rate)增加了2到3倍。虽然如此，尽管HCV的选择基因型(特别是基因型2和3)的应答率一般都较高，但是干扰素/利巴韦林并用的应答率是中等的，在50-60％的范围内。治疗期间，HCV的RNA阴性病人中，当治疗停止时，很大一部分病人又复发。
此外，这些试剂通常都有很大的副作用。接受干扰素的病人经常类似流感的症状。长效干扰素伴随有骨髓抑制效应。延长治疗能引起显著的暴怒、焦急、性格改变、抑郁，甚至自杀或急性精神病。对于有吸毒或嗜酒历史的人，干扰素治疗也会复发。
利巴韦林治疗的副作用包括类似组胺的副作用(鼻痒、鼻子不通气)、相关红细胞溶血引起的贫血和组胺类似的副作用。
综上所述，前述的事实表明现实中需要一种没有上述缺点，并能有效抑制C型肝炎病毒复制的小分子抑制剂。本发明提供的化合物能够满足上述要求，并具有明显的优点。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物(如下所示)。式I包括取代芳基硫脲衍生物和相关的化合物，这些化合物具有抗病毒活性。其它的一些实施例提供的式I所示的化合物是有效的和/或C型肝炎病毒复制的选择性抑制剂。此外，药物组合物含有一种或多种式I化合物，或盐、溶剂化物，或这些化合物的酰化前驱物，以及本发明提供的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明也提供了一种治疗遭受特定疾病感染的病人的方法，该方法包括给病人服用一定量的式I有效的化合物，以降低疾病和失常的症状和征兆。这些感染性疾病包括病毒感染，特别是HCV感染。本发明的方法不仅包括治疗遭受感染性疾病的病人，也包括治疗其它哺乳动物，如遭受感染性疾病的牲畜和家畜。
本发明提供了一种在体内抑制HCV复制的方法，该方法包括给感染HCV的病人服用一定浓度的、足够量的式I化合物或盐，以抑制HCV复制子在体内的复制。
治疗方法包括服用式I的化合物作为单一活性剂或一起服用式I的一种化合物和一种或多种其它的药物试剂。
因而，本发明的第一实施例中包括式I所示的化合物和药学上可接受的盐。
式I在式I中Z为0、1或2。
R为氢、甲基或乙基。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是氮或CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5为氮，或没有。
R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基。
R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烃、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的5或6元杂环；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；或(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
当存在R6和R7时，它们分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；或R6和R7加入形成3-7元烷基环。
相应的，另一实施例提供了式I化合物和药学上可接受的盐，其中R是氢、甲基或乙基。
Z为2。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4为氮，或没有。
R1和R4分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基。
R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(i)氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；(ii)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代；(iii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烃、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iv)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的5或6元杂环；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；或(v)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环；其中(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
R5和一个R6一起形成稠环的5-7元烷基环；以及另一个R6和和两个R7分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基。
本发明公开了一些在HCV复制试验中具有很好活性的取代芳基硫脲，如下述实例9中示出的HCV复制子试验。优选的取代芳基硫脲显示出约10微摩尔或更少的EC50，特别优选的为约1微摩尔或更少的EC50；或者在HCV复制子试验中约500纳摩尔(nanomolar)或更少的EC50。
具体实施例方式
化学产品的描述和术语在详细叙述本发明之前，先对用到的术语进行定义。本发明用的化合物通常是用标准命名法进行叙述的。
本发明的式I包括各种衍生物。例如，式I包括式IA-IC和式2-19的化合物和药学上可接受的盐。
在某些情况下，式I的化合物可以包括一种或多种不对称部分如手性中心、手性轴，如不对称碳原子，因而化合物可以有不同的立体异构体。例如，这些化合物可以是外消旋物或旋光型化合物。对于有2个或更多个不对称部分的化合物，这些化合物可以形成非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物来说，应该包括这些光学异构体和其混合物。此外，具有碳双键的化合物可以出现在Z-和E-forms形态中，本发明中包括化合物所有的同质异构形态。在这些情况中，单一的对映体，即旋光型形态可以通过纯的旋光型前驱物的不对称合成得到，或者通过分解外消旋物得到。例如，外消旋物的分解可以通过常规的方法如分解剂存在下的结晶，或者使用手性HPLC柱的色谱法。
当一种化合物有多种互变异构体形态时，本发明不限于任何一种特定的互变异构体，而是包括所有的互变异构体形态。
本发明中的化合物包括原子的所有同位素。这些原子的同位素有相同的原子序数，但是原子量不同。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
本发明中的化合物使用的是通式，包括变量，如R、A1-A5和R1-R7。除非特别限定，这些分子式的每种变量和其它的变量彼此独立。因此，如果某个基团被如0-2R*取代，该基团可以被最多两个R*基团取代，每个R*取代基分别独立从R*中选择。同时，只要取代基和/或变量的组合是稳定的化合物，则这种组合是允许的。
本发明中用的术语“取代的”意思是指定的原子或基团上的任意一个或多个氢原子被所述的基团代替，假如没有超过指定原子的化合价。当取代基是氧(即＝O)时，就有2个氢原子被取代。当芳香部分被氧基团取代时，芳香环被相应的部分不饱和环取代。例如，被氧取代的吡啶基团是吡啶酮。如果取代基和/或变量的组合是稳定的化合物或有用的合成中间物，这种组合就是可以的。稳定的化合物或稳定的结构意味着化合物对于反应混合物是稳定的，并可以作为一种有效的药用试剂。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-COOH通过碳原子连接。
本发明中的“烷基”包括直链或支链、具有特定数目的碳原子的饱和脂肪烃基团。因此，本发明中的短语C1-C6烷基包括碳原子为1-6的烷基基团。当C0-Cn烷基和其它基团连接时，比如，苯基C0-C4烷基，此时苯基要么直接以共价键(C0)连接，要么通过具有特定碳原子数目的烷基链连接，其中碳原子数目为1-2个。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和仲-戊基。
本发明中的“烯基”包括支链或直链结构的烃链，具有一个或多个不饱和碳键，不饱和碳键可以在沿着链的稳定点上，如乙烯基和丙烯基。
本发明中的“炔基”包括支链或直链结构的烃链，具有一个或多个碳碳三键，碳碳三键可以在沿着链的稳定点上，如乙炔基和丙炔基。
本发明中的“烷氧基”表示的是上述烷基通过氧桥和碳原子连接的基团。烷氧基基团的一些实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、t-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基己氧基。
“烷酰基”表示的上述烷基通过酮桥(-(C＝O)-)连接。烷酰基有一定数目的碳原子，其中酮基的碳原子也包括在内。例如，一个C2烷酰基是乙酰基，分子式为CH3(C＝O)-。
术语“烷氧羰基”表示的是上述一定碳原子数目的烷氧基通过酮基连接。连接酮基的碳原子不包括在上述碳原子数目中，因而C2烷氧羰基的分子式为CH3CH2O(C＝O)-。
术语“烷基羧酰胺”表示的是上述一定碳原子数目的烷基通过羧酰胺连接键连接，即-CONH2连接键，其中一个和两个氢原子被烷基取代。烷基羧酰胺基团可以是单-和二-烷基羧酰胺基团，如乙基羧酰胺或二甲基羧酰胺。
本发明中的术语“单-或二-烷氨基”表示的是次级或三级烷氨基团，其中烷基如上所述，具有一定数目的碳原子。烷氨基基团的连接点为氮原子。单-和二-烷氨基基团的实例包括乙胺基、二甲胺基和甲-丙胺基。
本发明中的术语“芳基”表示的是碳原子在芳香环中的芳香基团。这种芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。典型的芳基含有1到3个分开的、稠环的或6到18个原子的环，并且环中没有杂原子。这种芳基可以被取代。这种取代可以包括稠环5-7元饱和环，饱和环选择性的含有1或2个杂原子，杂原子分别选自N、O和S，从而形成一个3，4-亚甲基二氧基-苯基。芳基包括苯基、萘基，如1-萘基、2-萘基和联苯。
在术语“(芳基)烷基”中，芳基和烷基如上所述，连接点在烷基上。该术语包括但不限于苯基、苯乙基和胡椒基。同样，在术语(芳基)烃基中，芳基和烃基如上所述，连接点在烃基上，如苯乙烯-1-基。
本发明中的“烃基”包括支链和直链的烃基，该基团是饱和或不饱和的，具有一定数目的碳原子。
本发明中的“环烷基”表示的饱和的烃基环，有一定数目的碳原子，通常是3-8个环碳原子，或3-7个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，乙基桥式或笼式的饱和环如降莰烷或三环癸烷。
“卤烷基”表示的是一定碳原子数目的支链和直链的饱和脂肪烃，被1或多个卤原子取代，通常可以允许最多的卤原子。卤烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤烷氧基”表示的是上述的卤烷基通过氧桥连接。
本发明中的“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
本发明中使用的“杂芳基”表示的是稳定的5-7元单环或7-10元的双杂环，含有至少一个芳香环，并含有1-4个选自N、O、S的杂原子，优选为1-3个，环中其余的原子是碳原子。当杂芳基中全部的S和O原子数目超过1个时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中全部的S和O原子数不超过2个。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉。在术语“杂芳烷基”中，杂芳基和烷基如上所述，其中的连接点在烷基上。该术语包括但不限于吡啶甲基、苯硫甲基和吡咯(1-乙基)。
术语“杂环烷基”用于表示含有1到3个选自N、O、S的杂原子的饱和环，剩下的环原子是碳原子。杂环烷基有3到8个环原子，通常是5到7个环原子。C2-C7的杂环烷基含有2到7个碳原子和至少一个选自N、O、S的杂原子。杂环烷基的例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
稠环的“6-元碳环或5-或6-元的杂环”是饱和的，部分不饱和或有一定环原子数的芳香环，环原子和稠环基团形成双环。6-元碳环包括苯基、环己基和环烯基。5-和6-元杂环含有1、2和3个杂原子，分别选自N、O、S，如吡啶基、哌啶基、吡咯烷基和吗啉基。
“(苯氧)烷基”是通过一定碳原子数目的烷基连接的苯氧基。当连接的烷基是C0烷基时，苯氧基通过氧原子和取代基连接，如苯-O-。同样的，“(苯)烷氧”是通过一定碳原子数目的烷氧基连接的苯基，如苯甲氧基取代基、苯-CH2-O。以及“(苯)烷胺基”时通过胺基连接的苯基，通常是有一定碳原子数的二级胺基。
“药学上可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过无毒的酸和碱盐改性，该药学上可接受的盐进一步指的是这些化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于矿物或有机酸盐的碱性残渣如胺；碱或有机盐的酸性残余物如羧酸；以及类似物。药学上可接受的盐包括常见的无毒盐和通过无毒的无机或有机酸形成的母化合物的季铵盐。例如，常见的无毒酸盐包括从无机酸中得到的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磺胺盐、磷酸盐、硝酸盐；从有机酸得到的盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、乙二酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、维生素C盐、哌酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、甲磺酰盐、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、酢浆草盐、羟乙基磺酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4。本发明中药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母化合物合成得到。通常，这些盐可以通过这些化合物的酸的形式和合适的化学计量的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，重碳酸盐)进行反应制备，或者通过这些化合物的碱的形式和合适的化学计量的酸进行反应制备。这些反应通常在水中或有机酸溶剂中进行，或水和有机酸的混合物中进行。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙氰是优选的。所有列出的合适的盐可以在兄弟出版公司出版的雷明顿的第17版的药物科学(1985)的第1418页中找到。
术语“前驱物”包括任何在给哺乳动物服用时通过代谢作用变成式I化合物的化合物。前驱物的例子包括但不限于式I化合物中的官能团(如醇基或胺基)的乙酸盐、甲酸盐、和安息香酸盐的衍生物。
本发明中的术语化合物的“治疗有效量”指的是病人或其它病体服用有效量时能够改善病症，如有效量可以降低病毒感染的症状，优选的有效量足以降低HCV感染的症状。在某些情况下，病毒感染的病人不会出现感染的症状。因而，化合物的治疗有效量也是防止大量增加或极度降低病体血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的足够量。病毒或病毒抗体在可测水平程度上的大量增加或降低是可测的变化，该变化在统计显著性的标准参数测试如Student’s的T-测试中是显著的，其中p＜0.05。
本发明中的“复制子”包括任何基因元件，如质粒、粘粒、穿梭载体(bacmid)、抗菌素或病毒，该基因元件能够在自己控制的条件下大量复制。复制子可以是RNA或DNA，可以是单链或双链。
本发明中的“核酸”或“核酸分子”指的是任何DNA或RNA分子，单链或双链的，如果是单链的，该分子的互补序列是线性或环形的。在讨论核酸分子中，根据在5’到3’的方向提供序列的惯例，本发明对特定核酸分子的序列或结构进行了说明。
病毒复制抑制剂除了式I化合物外，“发明内容”部分叙述的化合物和药学上可接受的盐式IA，和式I化合物具有相同的化学式，但是其中z、A1-A5、R和R1-R7有所不同，如下所述。
式I在式IA中，Z为0、1或2。
R是氢、甲基或乙基。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4为氮，或没有。
R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基。
当z为零时，R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-，其中L为C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(d)(环戊基)L-或(吡咯烷基)L-，(e)(环己基)C0-C2烷基、(环戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每个基团稠环到6-元碳环或含有1-2个选自N、O、S的杂原子的6-元杂环；或(f)(苯)C1-C2烷基或(吡啶)C1-C2烷基、每个基团稠环到含有1-2个杂原子的5-或6-元杂环。
其中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
或者另外的R2和R3为(g)环己基、哌啶基、桥式环己基或桥式哌啶基，每一种基团至少被选自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基取代；并进一步分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
或者R2和R3中的一种是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基。
z为1或2时；当R3是甲氧基时，假设R2不是苄氧基或环戊氧基；R2和R3或其中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中另一个是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烃或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个选自如N、O、S的杂原子的5或6元杂环上；(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环上；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
或者R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
当出现R6和R7时，它们分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；或R6和R7加入形成3-7元烷基环。
本发明也提供了化合物和药学上可接受的盐式IB，和式I化合物具有相同的化学式，但是其中z、A1-A5、R和R1-R7有所不同，如下所述。
在式IB中，z为0、1或2。
R是氢、甲基或乙基。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4为氮，或没有。
R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基。
当z为零时，R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)乙基、(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基，或(吡啶基)L-，其中L为C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；
(d)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环上；(e)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团稠环到6元碳环或含有1或2个氧原子的5或6元杂环上。
其中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
或者R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基。
z为1或2时；当R3是甲氧基时，假设R2不是苄氧基或环戊氧基；R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中另一个是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烃或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个选自如N、O、S的杂原子的5或6元杂环上；(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环上；
其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一种是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
当出现R6和R7时，它们分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；R6和R7可以加入形成3-7元烷基环。
本发明进一步提供了式I、式IA和式IB的化合物和药学上可接受的盐，并满足下述一种或多个条件(1)R是氢。
(2)R1、R4和R5分别是氢、氯、氟、氰基、甲基或乙基。
(3)R1、R4和R5都是氢。
(4)A1是CR1；A2是CR2；A3是CR3；A4是CR4；以及A5是CR5；本发明也提供了式2的化合物和盐。
式2(5)A1是氮；A2是CR2；A3是CR3；A4是CR4；以及A5是CR5；本发明也提供了式3的化合物和盐。
式3(6)A1是CR1；A2是氮；A3是CR3；A4是CR4；以及A5是CR5；本发明也提供了式4的化合物和盐。
式4(7)A1是CR1；A2是CR2；A3是氮；A4是CR4；以及A5是CR5；本发明也提供了式5的化合物和盐。
式5
(8)A1是CR1；A2是CR2；A3是CR3；A4是氮；以及A5是CR5；本发明也提供了式6的化合物和盐。
式6(9)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代。
(10)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是C4-C8烷氧羰基。
(11)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是(苯)C1-C2烷氧基、(苯)C1-C2烷氨基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶)L-；每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-。
(12)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(苯)C1-C2烷氧基、(苯)C1-C2烷氨基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶)L-；每一种分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-。
(13)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(苯)C1-C2烷氧基、(苯)C1-C2烷氨基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶)L-；每一种分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(14)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是(环戊基)L-或(吡咯烷基)L-；每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。
(15)变量z为零。R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(环戊基)L-或(吡咯烷基)L-；每一种分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代；
其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基。
(16)变量z为零；R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是(环己基)C0-C2烷基、(环戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每个基团稠环到6-元碳环或含有1-2个选自N、O、S的杂原子的6-元杂环；每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
(17)变量z为零；R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(环己基)C0-C2烷基、(环戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每个基团稠环到苯基、环己烯基、环己基哌啶基或吡啶基环；每一种分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
(18)变量z为零；R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是(苯基)C0-C2烷基或(吡啶基)C0-C2烷基，每个基团稠环到含有1或2个氧原子的5-或6-元杂环；每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。在式I的一些优选化合物和盐中，5-或6-元杂环含有2个氧原子。
(19)变量z为零；R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是
或 其中，R8表示的是0-2个分别选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、C1-C2三氟甲基和苯基的取代基。
(20)变量z为零；R2和R3的其中之一是氢、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、桥式环己基或桥式哌啶基，每个基团至少被一种选自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基；并进一步分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
(21)R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、桥式环己基或桥式哌啶基，每个基团被1-2种分别选自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基的取代基取代。
(22)R2和R3的其中之一是卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基。
(23)R2和R3的其中之一是氯、氟、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、或C4-C8烷氧基。
(24)变量z为1。
(25)变量z为2。
(26)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，并被一C1-C4烷氧基或单-或二-C1-C4烷氨基取代。
(27)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯基或C5-C8炔基。
(28)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是(苯)L-或(吡啶)L-，每个基团可选择性的稠环到6-元碳环上或稠环到分别含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5-或6-元杂环上。每种(苯)L-或(吡啶)L-分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。
(29)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(苯)L-或(吡啶)L-，每种(苯)L-或(吡啶)L-分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些优选的化合物和盐中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(30)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(苯)L-或(吡啶)L-，每个基团稠环到6-元碳环上或稠环到分别含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5-或6-元杂环上。每种(苯)L-或(吡啶)L-分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些优选的化合物和盐中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(31)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接，以及每个基团选择性的稠环到6-元碳环上或稠环到含有1或2个分别选自N、O、S的杂原子的6-元杂环上。
每种(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-被0-3个分别选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些优选的化合物和盐中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(32)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(环己基)L-或(环戊基)L-，每个基团选择性的桥接，以及每个基团被0-3个分别选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些优选的化合物和盐中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(33)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(环己基)L-、(环戊基)L-或(哌啶基)L-，每个基团选择性稠环到苯基、吡啶、环己基、环己烯基或哌啶基环。
每种(环己基)L-、(环戊基)L-或(哌啶基)L-被0-3个分别选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些优选的化合物和盐中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(34)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2和R3中的另一个是(环己基)L-、(环戊基)L-或(哌啶基)L-，每个基团被0-3个分别选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
其中，L是C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基。在式I的某些优选的化合物和盐中，L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
(35)变量z为1或2，R2和R3的其中之一是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
(36)出现R6和R7时，R6和R7分别为氢、卤素、甲基或乙基。
例如，式7-20的化合物和其盐如下所示。
式7 式8
式9 式10 式11 式12 式13 式14
式15 式16 式17 式18 式19 式20
在式7-20中，z、R、R1、R4、R5、R6和R7可以根据本发明的定义进行变化。例如在式I中R1是这样定义的，R1为氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基。或者R1可以是条件(2)中定义的，为氢、氯、氟、氰基、甲基或乙基。
式7中的G为NH、CH2或O。
R8和R9分别代表的是0-3个选自羟基、氨基、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷羧酰胺和苯的取代基。
式10、式11或式15中的R3位上的“烷-O-”、“烷-C≡C”或“烷基”取代基分别为3-9元饱和的直链或支链烷基，可选择性的被0-3个选自羟基、氨基、卤素、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和单-和二-C1-C4烷氨基的取代基取代。
R11为氢或甲基。
在式18和式19中，J和L中的一个是氧原子，另一个是NH、CH2、S或O。在某些优选的实施例中，R2选自卤素、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。在一些优选的实施例中，式17中的R3为卤素、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本本发明式I的化合物和盐中，变量R、R1、R4和R5如上述定义，R2和R3连接到含有1或2个氧原子的5-6元环上，并分别被0-2个选自氯、氟、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的取代基取代。
任何能够形成式I的稳定化合物的变量或任何衍生变量，如R、R1-R7、z或A1-A5都包括在内。
另一实施例中的式IC所示的化合物和药学上可接受的盐的结构式和式I的化合物一致，不过其中的变量如A1-A5、z和R1-R7的值和其药学上可接受的盐如下所述。
式I在式IC中，z、R、A1、A2、A3、A4、A5、R6和R7的定义如下。
变量Z为0、1、2、3或4。
A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；以及A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5为氮，或没有。
R1和R4分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基。
R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中的另一个选自(a)、(b)和(c)。
(a)中的C3-C10环烷基选择性的稠环到苯环上，C2-C7杂环烷基选择性的稠环到苯基或C3-C8环烷基环上，每个基团(a)分别被选自下述的取代基取代(i)羟基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-C1-C6烷氨基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷酰氨基；以及(ii)苯(C0-C4烷基)和吡啶(C0-C4烷基)，并分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
(b)为X-Ra，其中的X为-(CH2)nNH-、-(CH2)nNR10-、-(CH2)nO-、-CH＝CH-或-C≡C-；其中的n为0、1或2，Ra为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基(C0-C4烃基)、C2-C7杂环烷基、芳基(C0-C6烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、茚满基或四氢萘基，每个基团分别被0-3个选自羟基、氨基、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷酰氨基和苯基取代基取代。
R10为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烃基)或芳基，每个基团分别被0-3个选自羟基、氨基、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-和二-C1-C4烷氨基取代基取代。
(c)为Y-Rb，其中的Y为0-3个分别选自卤素、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基，Rb选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、单-和二-C1-C6烷氨基、C3-C10环烷基(C0-C4烃基)、C2-C7杂环烷基、芳基(C0-C6烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、茚满基或四氢萘基，每个基团分别被0-3个选自羟基、氨基、-COOH、-CONH2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-C1-C6烷氨基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷酰氨基和苯基取代基取代。
R2和R3之一加入形成分别含有0、1或2个选自氮、硫和氧的杂原子的5-7元环，并被0-3个选自羟基、氨基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和联苯基取代基取代。
当存在R6和R7时，其分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或苯基。R6和R7优选都为氢。
式I和其衍生式IA、式IB、式IC和式2-20的一些化合物具有抗病毒活性，特别是抗-HCV活性。本发明公开的式I特定的化合物是病毒复制的抑制剂，特别是HCV复制的抑制剂。本发明公开的式I化合物是实例9中的标准HCV复制子试验中公开的很好的HCV复制子的抑制剂。可以确信的是，式I化合物的抗-HCV活性是因为它们抑制了HCV复制子的复制。式I所示的优选的取代芳基硫脲的EC50约为10微摩尔或更少，更加优选的EC50约为1微摩尔或更少；或者HCV复制子试验中的EC50约为500纳摩尔或更少。
式I优选的化合物有一些特定的药理学性能。这些性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合，并适合体外和体内半衰期。
药物制备本发明的化合物和盐可以以纯的化合物服用，但是优选以药物组合物或制剂的方式服用。相应的，本发明提供的药物制剂包括式I的化合物或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、稀释剂或其它组分。
本发明的一个实施例是关于药物组合物，该组合物含有式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中组合物的制剂为注射液体、气雾剂、胶体、片剂、药丸、胶囊、糖浆、滴眼液或皮肤贴。
除了本发明中的一种或多种化合物，本发明的药物组合物也含有药学上可接受的载体、一种或多种相容的固体或液体填充剂或形成胶囊的物质，这些组合物适合病人服用。用于动物治疗服用的载体的纯度要足够高，毒性足够低。载体可以是惰性的或具有药学上的优点。和化合物结合使用的载体的量要足以提供每剂量化合物服用的实用量。
药学上可接受的载体或其组分的实例可以是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状的胶黄芪；麦芽；白明胶；云母；干膜润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油，棉花子油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多羟基化合物，如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，如非离子活性剂；生物利用度增强剂，如月桂酰大甘油酯(lauroyl macroglycerides)，包括单硬脂酸甘油酯(Gelucire)；润湿剂，如月桂醇硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原纯水；等张生理食盐水；以及磷酸缓冲液。
可选择的活性试剂可以包含在药物组合物中，该活性试剂对本发明化合物的活性没有影响。
本发明中有效浓度的一种或多种化合物，包括药学上可接受的盐、酯或其衍生物，和合适的药物载体、赋形剂、辅剂或媒介物混合。在一些实例中，化合物的溶解度不够，要使用用于溶解化合物的方法。本领域公知的方法包括但不限于使用助溶剂如二甲亚砜，使用表面活性剂如非离子活性剂，或在碳酸氢钠水溶液中溶解。化合物的衍生物，如化合物的盐或化合物的前驱物可以在有效药物组合物的制剂中使用。
混合或加入本发明的化合物时，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括服用的方式和化合物在选择的载体或防腐剂中的溶解性。用于改善疾病、失常或治疗状态下的症状的有效浓度靠经验进行决定。
本发明中一般的化合物可以以单位制剂剂量口服、外用、注射用、吸入或喷射、舌下服用、经皮服用、通过口腔服用、直肠服用、眼用液或替他方式服用。
适于口服的制剂，例如，包括药片、片剂、锭剂、水溶液或油状悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳状液、硬的或软的胶囊或糖浆或西也剂。用于口服用的组合物可以通过本领域公知的药物组合物的制备方法进行制备。为了使药物的口感和药效更好，该药物组合物可以含有一种或多种试剂，如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。口服制剂含有0.1-99％的本发明化合物，通常至少约5％(wt％)的本发明化合物。一些实施例中，通常含有约25％-50％或5％-75％的本发明化合物。
口服组合物也包括液体溶液、乳液、悬浮液、粉末、颗粒、西也剂、酊剂、糖浆和类似物。适于该组合物制备的药学上可接受的载体也是本领域公知的。口服制剂可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂如乳糖或糖精、掩饰味觉的试剂和着色剂。
用于糖浆、西也剂、乳液和悬浮液的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖和水。糖浆和西也剂可以和甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配制。这些制剂中也可以含有润肤剂。
口服的液体制剂本发明的化合物可以加入到口服液体制剂如水溶液或口服悬浮液、溶液、乳液、糖浆或西也剂中。而且，含有这些化合物的制剂在使用前可以是干燥的固体和水或其它合适的媒介物一起构成的形式。这种液体制备可以含有常规的添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、白明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂、山梨聚糖(sorbitan monsoleate)或阿拉伯树胶)；可以含有食用油(的非水媒介物如杏仁油、分馏的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙二醇)；以及防腐剂(如甲基或丙基p-羟基安息香酸盐和山梨酸)。
悬浮液悬浮液的典型悬浮试剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、胶黄芪和藻酸钠；典型润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括甲基帕拉胶(paraben)和安息香酸钠。
水悬浮液含有与合适水悬浮液生产的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂；赋形剂可以是自然生成的磷脂如卵磷脂，或者是脂肪酸烷撑的凝聚物如硬脂酸聚氧乙烯，或者长链脂肪醇乙烯撑的凝聚物如十七烷乙烯氧化十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或具有脂肪酸和己糖醇如聚氧乙烯山梨糖醇取代物反应得到的偏酯的乙烯撑凝聚物，或具有脂肪酸和己糖醇酐如聚乙烯山梨聚糖取代物反应得到的偏酯的乙烯撑凝聚物。水悬浮液可以含有一种或多种防腐剂，如乙荃或正丙基p-羟基安息香酸盐。
油悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油中配制，植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油中配制如液体石蜡。油悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。如上所述的甜味剂和调味剂可以加入其中改善口服制剂的味道。这些组合物可以通过加入的抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
乳液本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油或矿物油如液体石蜡或上述化合物。合适的乳化剂可以是自然生成的树脂如黄蓍胶，自然生成的磷脂如大豆、卵磷脂，以及脂肪酸和己糖醇反应得到的酯或偏酯，酐如山梨聚糖含油酸基化合物，以及所述乙撑氧偏酯的凝聚物如聚氧乙烯山梨聚糖含油酸基化合物。
可分散的粉末适于通过加入水制备水悬浮液的可分散的粉末和颗粒使分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂与活性组分混合。合适的分散或润湿剂和悬浮剂如上所述。
药片和胶囊片剂通常含有常见的药学上相容的辅剂惰性稀释剂如硫酸钙、硫酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘结剂如淀粉、白明胶和蔗糖；分解质如淀粉、褐藻酸和交联羧甲纤维素(croscarmelose)；滑润剂如硬脂酸镁、硬脂酸和云母。助流剂如二氧化硅能用于改善粉末混合物的流动性。着色剂如FD&C染色剂可以加入改善外观。甜味剂和调味剂如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果味剂对咀嚼的药片是有益的辅剂。胶囊(包括缓释制剂)通常包括一种或多种上述的固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于第二因素如味觉、成本和保藏期。
这些组合物也可以用常规的方法进行涂敷，通常用pH或延时包衣(time-dependent coatings)，从而使主要的物质在接近治疗部分时释放，或者多次释放，从而扩展疗效。这些配料形式通常包括但不限于一种或多种纤维素醋酸邻苯二甲酸盐、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸盐、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、乙基纤维素、欧瓦吉(Eudragit)包衣、蜡和紫胶。
口服制剂可以是硬的白明胶胶囊，其中活性组分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；口服制剂或者是软的白明胶胶囊，其中活性组分和水或油介质如花生油、液体蜡或橄榄油混合。
可注射和不经肠道的制剂药物组合物可以是灭菌的注射水液或油质悬浮液。这种悬浮液可以根据使用上述合适的分散或润湿剂和悬浮剂的现有技术进行配制。灭菌注射液的制备也可以是灭菌注射液或无毒稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的悬浮液。这些可以使用的可接受媒介物和溶剂是水、润氏(Ringer’s)溶液和等张氯化钠溶液。此外，灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。因此，任何刺激性小的不挥发油可以使用，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸在注射液的制备中也是有益的。
本发明的化合物可以在灭菌介质中不经肠胃服用。不经肠胃服用包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腱鞘注射或其它注射技术。本发明的化合物根据媒介物和所使用的浓度可以是悬浮的或溶于媒介物。有利的是，辅剂如麻醉剂、防腐剂和缓释剂可以溶于媒介物中。对于许多肠胃外投药的组合物，载体至少占约全部组合物的90wt％。用于肠胃外投药优选的载体包括丙二醇、乙荃油酸盐、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
栓剂本发明的化合物也可以栓剂的剂型在直肠使用。这些组合物可以通过将药物和合适的非-刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温时是固体，在直肠的温度下是液体，从而可以在直肠中熔化并释放出药物。这种物质是可可油和聚乙二醇。
局部使用的制剂本发明的化合物可以是局部应用的制剂，如在皮肤和黏膜的局部应用，比如在眼睛中，其形态为凝胶体、膏状物和洗剂的形式用于眼睛，或用于脑池内或脊柱内。本发明局部使用的组合物可以是包括溶液、膏状物、药膏、凝胶体、洗剂、乳状液、清洁剂、润湿剂、喷雾剂、皮肤贴或其它类似的形式。
这种溶液可以是0.01％-10％的等张溶液，pH约为5-7，同时含有合适的盐。本发明的化合物也可以是皮肤上使用的皮肤贴的形式。
局部用制剂使用的组合物含有的活性化合物可以和许多本领域公知的载体物质混合，如水、乙醇、芦荟膏、尿囊素、丙三醇、维他命A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2、十四烷丙酸酯及其类似物。
其它适合局部用制剂的载体物质包括润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。这些物质可以单独或混合使用。这些物质的典型物质如下所示
润肤剂，如硬脂醇、丙三基蓖麻醇酸酯、丙三基硬脂酸、丙基-1，2-二醇、丁基-1，3-二醇、貂油、十六醇、异丙基硬脂酸盐、硬脂酸、异丁基棕榈酸盐、十六烷基硬脂酸盐、油醇、异丙基月桂酸酯、己基月桂酸酯、癸基油酸盐、十八烷-2-醇、异十六烷基醇、鲸蜡、二甲基聚硅醚、二-n-丁基癸二酸酯、异丙基十四酯、异丙基棕榈酸酯、异丙基硬脂酸盐、丁基硬脂酸盐、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油乙酰羊毛脂醇、石油、矿物油、丁基十四酸酯、异硬脂酸、棕榈酸、异丙基亚油酸酯、月桂醇乳酸盐、十四烷基乳酸盐、癸基油酸盐和十四烷基十四酸酯；挥发剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲基乙醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙烷、蓖麻油、乙基乙二醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇一乙基醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原质、二丁基邻苯二甲酸酯和白明胶；以及粉末，如白垩、云母、漂白土、高岭土、淀粉、树脂、胶状二氧化硅、丙烯酸钠、四烷基氨蒙脱石、三烷基芳基氨蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱粘土、水合硅酸铝、煅制氧化硅、羧乙基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙基乙二醇单硬脂酸盐。
本发明的所述的化合物也可以脂质体输送系统的形式局部用药，如小的薄片囊、大的薄片囊和多层薄片囊。脂质体可以是多种磷脂，如胆固醇、十八胺或卵磷脂。
其它的剂型其它用于输送所述化合物的组合物包括舌下的、口腔的和鼻腔的剂型。这些组合物通常包括一种或多种可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘结剂如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。本发明公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也包括在内。
吸入的组合物的形式通常是溶液、粉末在常用挥发剂(如二氯二氟甲烷或氯氟甲烷)中形成的悬浮液或乳液。
其它组分本发明公开的组合物可选择性的包括活性增强剂。活性增强剂可以大范围的从不同作用方式的分子中选择，从而增强本发明化合物的抗菌效果。具体的活性增强剂包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。
药物组合物也可以含有从大范围分子选择的附加活性试剂，这些试剂以不同的方式增强本发明化合物的抗菌或治疗效果。当含有这些选择性的其它活性试剂时，这些活性试剂通常在所述药物组合物中的含量范围约为0.01％-15％。在一些实施例中，这些活性试剂的含量占组合物重量的百分比约为0.1％-10％。在另一些实施例中，这些活性试剂的含量占组合物重量的百分比约为0.5％-5％。
包装的剂型本发明公开了药物包装的剂型。这些包装的剂型的盒子里包括含有一种或多种式I化合物或其盐的药物组合物，以及选择性的含有使用该组合物的说明书，该组合物用于治疗遭受微生物感染或失常的动物(通常是病人)或防止病体的微生物感染。
和药物组合物包装相关的实施例中包括盒子里的含有一种或多种式I化合物或其盐的药物组合物，以及进一步包括使用该组合物治疗遭受C型肝炎感染的病人的说明书。
本发明包括向病人或卫生保健提供者提供规定的信息，或者在包装的药物制剂上粘贴标签。规定的信息包括药物制剂的功效、剂量和服法、禁忌征候和副作用。
所有前述的本发明化合物可以单独服用，作为混合物服用或和其它活性剂结合服用。
治疗方法本发明包括通过给遭受病毒感染的病人服用一种或多种有效量的式I化合物以治疗病毒感染、特别是HCV感染的方法。式I化合物的有效量是指该量足以降低病毒感染的症状。可选择的，式I化合物的有效量是指该量能够大大降低在病体组织或肉体中可检测到的病毒抗体或病毒的量。
该治疗方法包括服用足够的式I的化合物，从而降低或减轻HCV感染引起的黄疸、疲劳、尿赤、腹部疼痛、没有食欲和恶心。
式I化合物由于可以抑制C型肝炎病毒的复制，因而被认为可以改进HCV疾病的进程。本发明中的化合物可以是杀病毒的，因此除了单独抑制病毒复制外，还能够杀死活的病毒。本发明化合物的作用机理是杀病毒活性和抑制复制的结合。
本发明的治疗方法包括单独服用式I化合物作为唯一活性物质，以及将式I化合物和其它一种或多种活性试剂服用，这些活性试剂如抗病毒试剂，特别是抗HCV感染的有效抗病毒试剂。本发明包括和聚乙二醇化干扰素(PEG-interferon)、聚乙二醇化干扰素α2b、病毒唑(Ribavarin)、天然干扰素、阿福龙(Albuferon)、干扰素β-1a、IL-10、干扰素γ-1b、三环癸烷或ZADAXIM一起服用一种或多种式I化合物。
治疗方法也包括抑制HCV在体内的复制，对感染HCV的病人，通过服用足够浓度的式I化合物以抑制HCV复制子的复制。给病人服用“足够浓度”的式I化合物是指病人体内可利用的化合物浓度可以抗感染。这种浓度是通过试验确定的，例如血液中化合物浓度的试验；或通过生物利用度的计算进行理论确定。
每天每公斤体重的剂量范围约为0.1mg-140mg在至少上述症状是有益的(每个病人每天约0.5mg-7g)。和载体物质结合生成的药剂的活性组分的量根据治疗主体和服用方式而不同。一般单位药剂含有的活性组分的量约为1mg到500mg。
药剂使用的频率也根据使用的化合物和具体治疗的疾病的不同而不同。不过，为了治疗大多数感染性失常，一天4次或较少次数的剂量是优选的，每天服用1-2次是特别优选的。
不过，可以理解的是，具体病人的具体剂量水平将取决于很多因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、病人的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服用的时间、服用的途径、以及排泄速率、配药和治疗疾病的具体严重程度。
化合物的合成本发明化合物的制备如方案1所示，方案1描述了制备本发明化合物的一般方法。本领域技术人员可以理解起始物质可以不同，其它的反应步骤也可以包含在本发明内。在方案1和实例1中，变量R、R1、R2、R3、R4和R5如上述定义。
方案1取代硫脲的制备
苯胺1式I在方案1中，任何合适的取代苯胺(苯胺1)和合适的反应物反应得到式I的化合物。苯胺1可以通过本领域公知的有机合成的方法进行合成。用于将苯胺功能团转化为硫脲的反应物包括但不限于碱性硫氰酸酯、硫代羰基二-咪唑和用氨水处理过的碱，或二氯硫化碳和用氨水处理过的碱。
实例实例11-(3-苄氧基)苯基硫脲(化合物1)的制备
3-硝基苯酚(X)通过氢化钠和苄基溴的一系列处理后转化为醚(Y)。苯胺用氯化锡还原后得到苯胺(z)。在某些情况下，当芳基上的取代基不包括芳基时，还原也可以通过氢/Pd催化剂完成。
最终的产物化合物1是通过将z用硫代羟基二-咪唑处理后再用氨水处理得到的。3-苄氧基苯胺(5g，25毫摩尔)一分钟内逐滴加入到4.94g(27.6毫摩尔)的硫代羟基二-咪唑的二氯甲烷(150ml)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌过夜。再加入400mg的硫代羟基二-咪唑(TCDI)，反应进行2个小时或更长时间。反应用己烷减弱，并通过硅藻土过滤。浓缩得到5.1g的3-苄氧苯基异硫氰酸酯。
在1ml二氯甲烷中的一部分这种异硫氰酸酯(50mg，0.21微摩尔)和0.5ml甲醇中的2M氨水混合。30分钟后，反应得到定量的化合物1。
可选择的，硫代羟基二-咪唑(1.1毫摩尔，196mg)加入到3-苄氧基苯胺(1毫摩尔，199mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。反应在室温下搅拌，直至苯胺反应完，约1小时。加入甲醇氨水溶液(2M，2ml)，持续搅拌2小时。溶剂蒸发后，用硅胶色谱对残留物进行提纯，得到150mg的(3-苄氧基苯)硫脲。
1NMR(CDCl3)D5.08(s，2H)，6.03(brs，2H)，6.8(m，2H)，6.93(m，1H)，7.3-7.47(m，6H)，7.82(brs，1H)。MS(APCI)M++1＝259。
实例2本发明其它的化合物方案1公开的制备下述化合物的方法，并进一步通过实例1进行了说明。本领域的普通技术人员能够理解根据化合物的不同，反应物和反应条件可以做相应的轻微调整。
1-(4-环己基-苯基)-硫脲(化合物2) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(br s，1H，NH)，7.28-7.25(m，2H，芳基H)717-714(m，2H，芳基H)，6.11(br s，2H，NH2)，2.51(m，1H，CH)，1.88-1.74(m，5H环己基)1.48-1.22(m，5H，环己基)。MS(APCI)m/z 235[M+H]+。
1-(3-苯氧基-苯基)-硫脲(化合物3) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(br s，1H，NH)，7.41-6.84(m，9H，芳基H)，6.34(br s，2H，NH2)。MS(APCI)m/z245[M+H]+。
1-(4-丁氧基羰基-苯基)-硫脲(化合物4) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H，NH)，8.07(d，J＝7.5Hz，2H，芳基H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H，芳基H)，6.65(br s，2H，NH2)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H，COCH2)，1.74(m，2H，CH2)，1.46(m，2H，CH2)，0.97(t，J＝6.0Hz，3H，CH3)。MS(APCI)m/z 253[M+H]+。
1-(3-苄基-苯基)-硫脲(化合物5) MS(APCI)m/z 243[M+H]+。
1-(4-戊氧基-苯基)-硫脲(化合物6) 1H NMR(300MHz，CDCJ3)δ7.92(s，1H，NH)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，1.82-1.77(m，2H，CH2)，1.44-1.38(m，4H，(CH2)2)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS(APCI)m/z239[M+H]+。
1-(4-戊基-苯基)-硫脲(化合物7) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(br s，1H，NH)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.09(br s，2H，NH2)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H，CH2)，1.66-1.56(m，2H，CH2)，1.38-1.28(m，4H，(CH2)2)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)。MS (APCI)m/z 223[M+H]+。
1-(4-环己基甲氧基-苯基)-硫脲(化合物8)
MS(APCI)m/z 265[M+H]+。
1-(3-丁氧基-苯基)-硫脲(化合物9) 1H NMR(丙酮-d6)9.10(s，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.04(s，宽峰，1H)，6.92(m，1H)，6.74(m，1H)，4.02(q，J＝9Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H)和0.99(t，J＝8Hz，3H)MS225.10(M+1)。
1-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硫脲(化合物10) 1H NMR(二甲基亚砜-d6)9.48(s，1H)，7.38(s，宽峰，1H)，7.22(d，J＝6Hz，2H)，6.88(d，J＝6Hz，2H)，3.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝9Hz，2H)，2.21(s，6H)和1.85(m，2H)。
1-[3-氟-(4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基)]硫脲(化合物11)
1H NMR(MeOD-d4)7.12(m，3H)，4.12(t，J＝9Hz，2H)，2.59(m，2H)，2.32(s，6H)和2.02(m，2H)MS272.4(M+1)。
1-(3-氟-(4-戊氧基)-苯基)-硫脲(化合物12) 1H NMR(CDCl3)8.51(s，1H)，6.95(m，3H)，6.27(s，宽峰，1H)，4.04(t，J＝8Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.43(m，4H)和0.93(t，J＝9Hz，3H)MS257.0(M+1)。
实例4N-(4-苯氧苯乙基)硫脲(化合物78) 该化合物的制备和N-(3-苄氧苯基)硫脲的制备方法类似，以4-苯氧苯乙胺为反应物。1H NMR(CDCl3，δ)2.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.31-3.90(m，2H)，5.65(s，2H)，5.85-6.16(m，1H)，6.97-7.04(m，4H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，2H)；LCMS(M+1)273。
实例5(3-苄基-苯基)-硫脲(化合物79) 3-苄基苯胺(183mg，1毫摩尔)溶液和1，1’-硫代羰基二咪唑(197mg，1.1毫摩尔)在二氯甲烷(5ml)中室温下搅拌1.5小时。2M的氨水甲醇(2.5ml)加入到溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。然后溶液用乙荃稀释，有机层用5％HCl、饱和NaHCO3和盐水清洗，并干燥(无水Na2CO3)。粗产品在乙基乙酸酯和石油醚中重结晶，得到白色粉末状的产品。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.93(br s，1H，NH)，7.73-7.02(m，9H，芳基H)，6.06(br s，2H，NH2)，3.98(s，2H，CH2)。MS(APCI)m/z 243[M+H]+。
实例6(4-戊氧基-苯基)-硫脲的合成(化合物80) 二氯甲烷(3ml)中的4-戊氧基苯胺(370ml，2毫摩尔)在室温下加入到1，1’-硫代羰基二咪唑(537mg，3毫摩尔)的二氯甲烷(5ml)溶液中，该混合物在室温下搅拌30分钟。2N的氨水甲醇(30ml)加入到溶液中，该溶液在室温下再搅拌1小时。除去溶剂，产品用谁和乙基乙酸酯萃取。粗产品在二氯甲烷和己烷中重结晶，得到白色固体硫脲。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ7.92(s，1H，NH)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H，芳基H)，6.0(br s，2H，NH2)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H，CH2)，1.79(m，2H，CH2)，1.44-1.38(m，4H，(CH2)2)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS(APCI)m/z 239[M+H]+。
实例71-(4-(N-苄基-N-甲氨基)3-氟苯基)硫脲的合成(化合物81)
1，2-二氟-4-硝基苯(0.96g，6.0毫摩尔)和苄基甲胺(0.79g，6.6毫摩尔)在4ml的无水DMF溶液中和K2CO3一起在80℃中加热16小时。除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯/己烷(0-15％)的快速分离色谱上提纯，得到67％的苄基-(2-氟-4硝基苯)-甲胺的黄色油1.05g(4.0毫摩尔)。
1.7g(7.4毫摩尔)的氯化锡(II)加入到30毫升的苄基-(2-氟-4硝基苯)-甲胺(0.60g，2.3毫摩尔)乙醇溶液中，反应混合物回流3小时。冷却后，在搅拌的情况下加入2N的NaOH溶液，使反应混合物的pH值为8。得到的混合物用硅藻土的塞子过滤，滤出液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水清洗，并在Na2SO4上干燥，最后浓缩得到0.52g(2.2毫摩尔，95％)的黄色油N1-苄基-2-氟-N1-甲基-苯-1，4-二胺。MS231(M+1)。
N1-苄基-2-氟-N1-甲基-苯-1，4-二胺(23mg，0.1毫摩尔)和硫代羰基二咪唑(21mg，0.12毫摩尔)在0.8ml的二氯乙烷溶液中室温下搅拌2小时；然后加入甲醇(0.4ml，0.4毫摩尔)中的2M的NH3。反应混合物在室温下搅拌过滤。除去溶剂后，残留物在LC/MS上提纯，得到6.3mg的灰白色油状产品[4-(苄基-甲胺)3-氟苯基]硫脲。MS290(M+1)。
实例8(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲的合成(化合物82)
NaH(0.24g，6.0毫摩尔)在0℃时加入到5mlTHF的正戊醇(1.5ml，过量)溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入1.0g(5.0毫摩尔)的1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯，反应混合物在室温下搅拌过夜。除去试剂后，残余物用乙酸乙酯吸收。有机层用1N的NaOH溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥后，浓缩得到黄色的油。产品用DCM/正己烷(1/2)快速分离色谱提纯后得到黄灰色的油状产品4-硝基-1-苯氧基-2-三氟甲基-苯。
4-硝基-1-苯氧基-2-三氟甲基-苯和活性炭上0.1g10％的钯的40ml乙醇溶液于室温下在氢气氛围(hydrogen balloon)下氢化一夜。过滤和浓缩后得到4-戊氧基-3-三氟甲基-苯胺的粉红色油1.2g(100％)。MS248(M+1)。
4-戊氧基-3-三氟甲基-苯胺(25mg，0.1毫摩尔)溶液和硫代羰基二咪唑(21mg，0.1毫摩尔)在1ml的二氯甲烷中于室温下搅拌2小时。然后加入2M的NH3甲醇(0.4ml，0.4毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残留物用甲醇和水清洗，得到灰白色固体产品(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)硫脲。MS307(M+1)。
实例9抑制HCV复制的化合物的鉴别试验在结合有HCV复制子结构的培养细胞上对本发明中的化合物抑制C型肝炎复制子病毒复制的能力进行试验。Bartenschlager等人对HCV复制子系统进行了公开(Science，285，pp.110-113(1999))。复制子系统是体内抗-HCV活性的前兆；在人体中有活性的化合物在复制子试验中也显示了同样的活性。
含有HCV复制子的细胞用不同浓度的α-干扰素处理，α-干扰素是一种公知的HCV复制抑制剂，作为不同浓度的测试化合物的阳性对照。复制试验系统包括将新霉素转磷酸酶(NPT)作为复制子的自身组分，从而在宿主细胞中检测复制子基因产品的转录。HCV中的细胞在高水平的NPT中活性复制。NPT水平和HCV复制成比例。HCV复制子细胞在低水平NPT中也不进行复制，从而用新霉素处理时不能存货。每个样品的NPT水平用捕获的酶联免疫吸附(ELISA)进行测试。
下面公开了测试化合物抑制结合有复制子结构的培养细胞的C型肝炎复制子病毒复制能力的原始记录。
9A.HCV复制子和复制子表达HCV基因组包括编码3000个氨基酸聚合蛋白质的单一ORF。ORF通过作为内部进入位点(internal ribosome entry site，IRES)的不饱和区域侧面与5’侧相接，以及在3’侧通过对病毒复制(3’-NTR)必要的高度保留序列侧面相接。对病毒感染必要的结构蛋白质接近ORF的5’末端。指定的NS2至NS5B非结构蛋白质包括ORF的剩余。
HCV复制子含有5’-3’、HCV-IRES、新霉素转磷酸酶(neo)基因、导向HCV的NS3序列到NS5B序列转译的脑心肌炎病毒的IRES和3’NTR。HCV复制子的序列在GenBank保藏(登陆号为AJ242652)。
复制子用标准方法如电穿孔作用可以转化为Hub-7细胞。
9B细胞维持设备和材料包括但不限于含有HCV复制子的Hub-7细胞(Huh-7HCV replicon-containing cells)，维护介质(DMEM(Dulbecco’smodified Eagle media)包括10％的FBS、L-谷氨酸盐、非必要的氨基酸、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100微克/毫升)和100微克/毫升的Geneticin G418)、96孔的组织培养基板(平底)、96孔板(药物稀释的U形底)、用于阳性对照的α-干扰素、固定试剂(如甲醇丙酮)、一次抗体(兔子的抗-NPTH)、二次抗体Eu-N11和增强液。
当含有HCV复制子的细胞的密度合适时，含有HCV复制子的细胞支持高水平的病毒RNA复制子的复制。过量的融合会引起病毒RNA复制的减少。因此，细胞在500微克/毫升的G148中必须在增殖期保持生长。通常，细胞应该每周两次穿过1∶4-6的稀释液。按照下述方式进行细胞维持。
含有HCV复制子的细胞在显微镜下观察，从而确保细胞生长良好。细胞用PBS清洗一次，并加入2ml的胰岛素。细胞/胰岛素混合物在37℃下于CO2培养器中培养3-5分钟。培养后，加入10ml的完全介质使胰蛋白酶化反应停止。轻轻的吹细胞，放入到15ml的试管中，并在1200rpm下旋转4分钟。除去胰岛素/介质溶液。加入介质(5ml)，小心混合细胞。记下细胞的数目。
然后将细胞于96孔板上繁殖，密度为6000-7500细胞/100ul/孔(6-7.5×105细胞/10ml/板)。然后培养皿在37℃下于5％的CO2培养器中培养。
繁殖后加入药物前，细胞在显微镜下观察近24小时。如果计数和稀释操作准确，细胞60-70％是融合的，几乎所有的细胞在孔内平均粘附和扩展。
9C试验物质对含有HCV复制子的细胞的治疗含有HCV复制子的细胞用PBS清洗一次，并加入2ml的胰岛素。细胞在37℃下于5％的CO2培养器中培养3-5分钟。加入10ml的完全介质使反应停止。轻轻的吹细胞，放入到15ml的试管中，并在1200rpm下旋转4分钟。除去胰岛素/介质溶液。加入BRL编号#12430-054的介质(500mlDMEM(高葡萄糖))5ml、50ml的10％FBS、5％的Geneticin G418(50mg/ml，BRL 10131-035)、5ml的MEM非必要氨基酸(100x BRL #11140-050)和5ml pen-strep(青霉素-链锁状球菌)(BRL #15140-148)。将细胞和介质仔细混合。
细胞的培养皿中有筛选培养基500ml DMEM(BRL #21063-029)、50ml的FBS(BRL #10082-147)和5ml的MEM非必要氨基酸(BRL#11140-050)，并在6000-7500细胞/100ul/96孔板(6-7.5×105细胞/10ml/板)培养。然后培养皿在37℃下于5％的CO2培养器中培养一夜。
9D试验第二天早上，药物(测试化合物和α-干扰素)在97孔的U形底盘上根据检测(screening)所选择的最终浓度用介质或DMSO/介质稀释。通常每种测试化合物在10微摩尔到0.03微摩尔之间使用了6种浓度。100ul的测试物质稀释液放置在含有HCV复制子细胞的96孔板的孔中。在一些孔中加入不含药物的介质作为阴性对照。DMSO影响细胞的生长是公知的。因此，对于单剂量检测，如果用DMSO稀释药物，则阴性对照(仅有介质)、阳性对照(α-干扰素)的孔中必须含有同一浓度的DMSO，培养皿在37℃、5％CO2的环境中培养3天。
在第4天，对NTPII试验进行测定。介质从培养皿中倒出，然后培养皿用200ul的PBS清洗一次。然后将该PBS轻轻倒出，培养皿用纸巾擦拭除去剩下的PBS。细胞用100ul/孔的预冷(-20℃)甲烷∶丙酮(1∶1)进行固定，培养皿在-20℃中放置30分钟。
固定液从培养皿中倒出，培养皿在空气中完全干燥(约1小时)。记录下干燥的细胞层的外观，有毒孔中细胞的密度用肉眼观察。细胞的生存能力通过细胞浓度96水溶液细胞增殖试验(Promega)测定，一种测定活细胞数目的比色测定。在该方法中，在固定细胞前，根据生产者的指令将10-20ul的MTS试剂加入到每个孔中，培养皿在37℃中培育，并在OD 490nm可以读出。
孔在室温下用200ul阻断剂(10％FBS；PBS中的3％NGS)阻断。除去阻断剂，以1∶1000的比例的阻断剂稀释的100ul的兔子抗-NPTII加入到每个孔中。然后培养皿在室温下培育45-60分钟。培育后，孔用PBS-0.05％Tween-20溶液清洗6次。阻断缓冲液中的100ul 1∶15000稀释的共轭的山羊抗兔子铕(EU)加入到每个孔中，并在室温下培育30-45分钟。培养皿再次清洗，用100ul的增强液(Perkin Elmer #4001-0010)加入到每个孔中。每个培养皿在培养皿振动器中摇晃(约30rpm)3分钟。95ul从每个孔中转移到黑板(black plate)中；EU信号在Perkin-Elmer VICTOR培养皿阅读器(EU-Lance)中定量分析。
测试结果化合物1、3、5-8、12-42和44-62在这种HCV复制子试验中测试，并发现其为HCV复制子复制的活性抑制剂，显示的EC50值小于1微摩尔。
实例10药物制剂实例10A到10G是含有式I化合物的药物组合物的实例。缩写“A.I.”表示的是本发明的硫脲病毒抑制剂。
实例10A口服滴剂5克的A.I.在约60℃-80℃时溶于5ml的2-羟基丙酸和15ml的聚乙二醇中。冷却到30℃-40℃后，加入350ml的聚乙二醇，混合物搅拌均匀。然后加入25ml纯净水中溶入17.5克糖精钠的溶液。在搅拌时，混合物中加入香料和聚乙二醇足量至500ml，口服滴剂中A.I.的含量为10mg/ml。
实例10B胶囊20克的A.I.、6克的月桂醇硫酸钠、56克的淀粉、56克的乳糖、0.8克的胶质二氧化硅和1.2克的硬脂酸镁充分在一起搅拌。得到的混合物随后充入到1000个合适硬度的白明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg的活性组分。
实例10C膜衣药片药片核的制备10克A.I.、57克乳糖核20克淀粉的混合物进行充分混合，其后用其中含有0.5克十二烷基硫酸钠、1.0克聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-K 90)的约20ml水进行湿润。湿润的粉末混合物过筛、干燥，并再次过筛。然后加入100克微晶纤维素(AVICEL)和15克的氢化植物油(STEROTEX)。所有组分都很好的混合，并压制成1000颗药片，每颗药片中含有10mg的活性组分。
膜衣含有乙基纤维素(0.5克，ETHOCEL 22CPS)的15ml二氯甲加入到含有1.0克甲基纤维素(Methocel 60HG.RTM.)的7.5ml变性乙醇溶液中。然后加入7.5ml的二氯甲和0.25ml的1，2，3-丙三醇。聚乙二醇(1.0克)熔融并溶入7.5ml的二氯甲中，然后加入到含有纤维素的溶液中。加入十八酸镁(0.25克)、0.5克聚乙烯吡咯烷酮和3.0ml的浓缩彩色悬浊液(OPASPRAY K-1-2109)，整个混合物混合均匀。药片核在膜衣设备中用上述混合物涂敷。
实例10D注射液1.8克甲基4-羟基安息香酸盐和0.2克丙基4-安息香酸盐溶入约0.5升的开水中。冷却到约50℃后，在搅拌的同时加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.M。溶液冷却到室温，并加入注射足量的水，使溶液中含有4mg/ml的A.I.。溶液通过过滤灭菌，并装入灭菌的容器中。
本发明A.I.的100.0克酸盐溶入开水中。冷却到约50℃后，在搅拌时加入37.5克的乳酸(90wt％)。溶液冷却到室温，加入1升的水。溶液通过过滤灭菌，并装入灭菌的容器中。
本发明A.I.的5.00克酸盐溶入开水中。冷却到约50℃后，在搅拌时加入2.20克的乳酸(90wt％)。溶液冷却到室温，加入100ml的水。
实例10E凝胶本发明的化合物或盐可以凝胶用于局部滴旋(topicalapplication)。
凝胶通过室温下苄醇中的悬浮A.M(0.2克-5.0克)进行制备。羟丙基纤维素(2.5克)和软化水(足量至100克)的混合物在搅拌的情况下加入到悬浊液中。
实施例10F膏状物阶段I含有山梨聚糖一硬脂酸(2.0克)、聚乙烯(20)山梨聚糖一硬脂酸(1.5克)、合成的鲸油(3.0克)、十六硬脂烷醇(10.0克)和2-辛基十二烷醇(13.5克)。阶段I的混合物加热到75℃，搅拌并混合。
阶段I含有A.I.(1.0g)。阶段II加入到阶段I中，搅拌并悬浮。
阶段III含有苄醇(1.0克)和软化水(足量至100克)。阶段III加热到75℃，并加入到阶段II中。膏状物强烈混合后，缓慢冷却到室温，并进一步搅拌。冷却到室温后，膏状物混合均匀。
实例10G喷雾剂根据实例10D制备的活性化合物溶液或悬浮液也可以加工成喷雾剂。例如，60-90％的活性化合物溶液和20-40％的常规推进剂混合即可，常规推进剂如N2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、卤烃和类似物。
权利要求
1.一种具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐， 其中Z为0、1或2；R是氢、甲基或乙基；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是氮或CR5；A1、A2、A3、A4或A5中的之一为氮，或没有；R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；当z为零时R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一个至少被一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-，其中L为C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(d)(环戊基)L-或(吡咯烷基)L-；(e)(环己基)C0-C2烷基、(环戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每个基团稠环到6-元碳环或含有1-2个选自N、O、S的杂原子的6-元杂环；或(f)(苯)C1-C2烷基或(吡啶)C1-C2烷基、每个基团稠环到含有1-2个杂原子的5-或6-元杂环；其中(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的每一种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；(g)环己基、哌啶基、桥式环己基或桥式哌啶基，每一种至少被选自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基取代；并进一步分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代；或者R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基；当z为1或2时R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烃或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个选自如N、O、S的杂原子的5或6元杂环；(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基；附加的条件当R3是甲氧基时，R2不是苄氧基或环戊氧基；当R6和R7存在时，它们分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基；或R6和R7加入形成3-7元环烷基环。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述的R是氢。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述的R1、R4和R5分别是氢、氯、氟、氰基、甲基或乙基。
4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述的R1、R4和R5全部为氢。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述的A1是CR1，A2是CR2，A3是CR3，A4是CR4，A5是CR5。
6.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述的A1是CR1，A2是CR2，A4是氮，A4是CR4，A5是CR5。
7.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述的A1是CR1，A2是CR2，A3是CR3，A4是氮，A5是CR5。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代。
9.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是C4-C8烷氧羰基。
10.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-；其中每一种分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-；其中每一种分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
12.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基和(吡啶基)L-；其中每一种分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
13.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(环戊基)L-或(哌啶基)L-，每个基团被0-3个分别选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一个是(环戊基)L-或(哌啶基)L-，每个基团被0-3个分别选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代；其中L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
15.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(e)(环己基)C0-C2烷基、(环戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每个基团稠环到6-元碳环或含有1-2个选自N、O、S的杂原子的6-元杂环上；(e)中的每一种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一个是(e)(环己基)C0-C2烷基、(环戊基)C0-C2烷基、(哌啶基)C0-C2烷基或(吡咯烷基)C0-C2烷基，每个基团稠环到苯、环己、环己烯、哌啶或吡啶环上；并且(e)中的每一种基团分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
17.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(苯基)C0-C2烷基或(吡啶基)C0-C2烷基，每个基团稠环到含有1-2个氧原子的5-或6-元杂环上；每一种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述的5-或6-元杂环含有2个氧原子。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一个是 或 其中，R8表示的是0-2个分别选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、C1-C2三氟甲氧基和苯基的取代基。
20.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为零；R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、桥式环己基或桥式哌啶基，每一种至少被选自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基取代；并进一步分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、桥式环己基或桥式哌啶基，每一种基团至少被1或2个分别选自C2-C6烷氧羰基、苯基、吡啶基、C4-C8烷基和C4-C8烷氧基的取代基取代。
22.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烷烯基、C5-C8烷炔基或C4-C8烷氧基。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氯、氟、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中的另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
24.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为1。
25.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或盐，其中z为2。
26.根据权利要求24或25所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代。
27.根据权利要求24或25所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷烯基或C5-C8烷炔基。
28.根据权利要求24或25所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到5-或6-元碳环或含有1或2个选自N、O、S的杂原子的6元杂环上；其中(苯基)L-或(吡啶基)L-中的每一个基团分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(苯基)L-或(吡啶基)L-，每一个基团分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
30.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到5-或6-元碳环或含有1或2个选自N、O、S的杂原子的6元杂环上；其中(苯基)L-或(吡啶基)L-中的每一个基团分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
31.根据权利要求29或30所述的化合物或盐，其中所述的L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
32.根据权利要求24或25所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代。
33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接，并分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
34.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(环己基)L-、(环戊基)L-或(哌啶基)L-，每个基团选择性稠环到苯基、吡啶、环己基、环己烯基或哌啶基环上；每种(环己基)L-、(环戊基)L-或(哌啶基)L-被0-3个分别选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
35.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及R2和R3中另一个是(环己基)L-、(环戊基)L-或(哌啶基)L-，每个基团分别被0-3个选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和苯基的取代基取代。
36.根据权利要求33-35中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述的L是C0-C2烷基、C0-C2烷氧基或C0-C2烷氨基。
37.根据权利要求24或25所述的化合物或盐，其中所述的R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；R2和R3中另一个是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基。
38.根据权利要求1-7或24-37中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述的R6和R7分别是氢、卤素、甲基或乙基。
39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中所述的R6和R7皆为氢。
40.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物为1-(3-苄氧基)苯基硫脲；1-(4-环己基-苯基)-硫脲；1-(3-苯氧基-苯基)-硫脲；1-(4-丁氧羰基-苯基)-硫脲；1-(3-苄基-苯基)-硫脲；1-(4-戊氧基-苯基)-硫脲；1-(4-戊基-苯基)-硫脲；1-(4-环己基甲氧基-苯基)-硫脲；1-(3-丁氧基-苯基)-硫脲；1-(4-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硫脲；1-[3-氟-(4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基)]硫脲；1-(3-氟-(4-戊氧基)-苯基)-硫脲；1-(3-(茚满-2-基氧)苯基)硫脲；1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-(4-苯基苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-((S)-1-苯基乙氧基)苯基)硫脲；丁基4-苯基-1-(3-硫脲苯基)哌啶-4-羧酸酯；乙基4-苯基-1-(3-硫脲苯基)哌啶-4-羧酸酯；1-(2-苯基苯并[d]-[1，3]二氧桥-6-基)硫脲；1-(3-((R)-1-苯基乙氧基)苯基)硫脲；1-(3-(苯基乙氧基)苯基)硫脲；1-(3-(苯基)苯基)硫脲；1-(4-(苯基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4(3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(3，4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(八氢喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(八氢喹啉-1(2H)-基)苯基)硫脲；1-(4-苄氧基)苯基)硫脲；1-(4-((1s，4r)-4-己基环己基)苯基)硫脲；1-(4-(4-己基双环[2.2.2]八-1-基)苯基)硫脲；1-(4-((1s，4r)-4-丙基环己基)苯基)硫脲；1-(3-三氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(4-(六-1-炔基)苯基)硫脲；1-(4-(苯氨-乙基)苯基)硫脲；1-(3-(3-甲氧基)苯基)硫脲；1-(4-苯氧苯基)硫脲；1-(5-苄氧基)-2-甲苯基)硫脲；丁基1-(2-氟-4-硫脲苯基)哌啶-4-羧酸酯；1-(4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；1-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)硫脲；1-(4-(苄氧基)苯基)硫脲；1-(4-(4-苯基-苄氧基)苄基)硫脲；1-(4-(三氟甲基)苄基)硫脲；1-(2-(4-苯氧苯基)丙烷-2-基)硫脲；1-(1-(4-苯氧苯基)环戊基)硫脲；1-(1-(4-苯氧苯基)乙基基)硫脲；1-苄基硫脲；1-(1-(4-苯氧苯基)环己基)硫脲；1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)硫脲；1-(3-(苄氧基)苯乙基)硫脲；1-(3-(甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(3-(甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(3-(环己基甲氨基)苯基)硫脲；1-(3-(3-(三氟甲氨基)苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(4-苯氧苄基)硫脲；1-(3-苯基苄基)硫脲；1-(4-苯基苄基)硫脲；1-三苯甲基硫脲；1-(4-丁基苄基)硫脲；1-(3-苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-苄基苯基)硫脲；1-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；丁基1-(2-氟-4-硫脲苯基)-4-苯基哌啶-4-羧酸酯；1-(4-丁基-2-甲基苯基)硫脲；1-(3-苯基-苯基)硫脲；1-(4-苯基-苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(八氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(八氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)硫脲；1-(4-(苄氧基)苯基)硫脲；1-(3-(三氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(3-(3-甲氧基苄基)苯基)硫脲；1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)硫脲；1-(4-(N-苄基-N-甲氨基)-3-氟苯基)硫脲；1-(4-(N-苄基-N-戊氨基)-3-氟苯基)硫脲；1-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)硫脲；N-(4-苯氧苯乙基)硫脲；(3-苄基-苯基)-硫脲；(4-戊氧基-苯基)-硫脲；1-(4-(N-苄基-N-甲氨基)3-氟苯基)硫脲；或(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲。
41.一种药物组合物，该药物组合物含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐， 其中Z为0、1或2；R是氢、甲基或乙基；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是氮或CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5为氮，或没有；R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；当z为零时R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(a)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一个至少被一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代；(b)C4-C8烷氧羰基；(c)(苯基)乙基、(苯基)C1-C2烷氧基、(苯基)C1-C2烷胺基、(苯胺)C1-C2烷基、(苯氧基)C1-C2烷基，或(吡啶基)L-，其中L为C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、-C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(d)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环上；或(e)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到含有1或2个选自如N、O、S的杂原子的5或6元杂环上；其中(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的每一种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是环己基、哌啶基、C5-C8烷基、C5-C8烯基、C5-C8炔基或C4-C8烷氧基；当z为1或2时R2和R3中的一个是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中另一个是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，被至少一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烯烃或C5-C8炔基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个选自如N、O、S的杂原子的5或6元杂环；或(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，每个基团选择性的桥接以及每个基团选择性的稠环到含有1或2个杂原子如N、O、S的6元杂环上；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一种分别被0-3个分别选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；或者R2和R3中的一个是卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基，另一个是C5-C8烷基或C4-C8烷氧基；附加的条件当R3是甲氧基时，R2不是苄氧基或环戊氧基；以及当R6和R7存在时，它们分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；或R6和R7加入形成3-7元环烷基环。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，该组合物的剂型为注射液体、气雾剂、膏状物、凝胶、药片、药丸、胶囊、糖浆、眼用溶液或皮肤贴。
43.一种包装的药物组合物，其中试剂盒中包括权利要求41所述的组合物，以及还包括使用该组合物治疗感染C型肝炎病人的说明书。
44.根据权利要求1-40中任一权利要求所述的化合物或盐，在HCV复制的复制子试验中的EC50小于10微摩尔。
45.根据权利要求1-40中任一权利要求所述的化合物或盐，在HCV复制的复制子试验中的EC50小于1微摩尔。
46.一种治疗C型肝炎的方法，该方法包括给感染C型肝炎的病体服用具有下式治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐， 其中Z为0、1或2；R是氢、甲基或乙基；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是氮或CR5；其中之一的A1、A2、A3、A4或A5为氮，或没有；R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(i)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一个至少被一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代；(ii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烃、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iii)(苯基)L-或(吡啶基)L-，其中每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个分别选自N、O、S的杂原子的5或6元杂环上，其中L为C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，其中每个基团选择性的桥接以及其中每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个分别选自N、O、S的杂原子的6元杂环上；其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的每一种分别被0-3个分别选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；以及当R6和R7存在时，它们分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；或R6和R7加入形成3-7元环烷基环。
47.根据权利要求46所述的方法，其中的病体是病人。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述的治疗有效量是指该量能够很大程度上降低病体血液或血清中的HCV抗体的数量。
49.一种在有机体内抑制HCV复制的方法，该方法包括给感染C型肝炎病体服用足够浓度的、权利要求1-40中任一权利要求所述的化合物或其盐，该浓度足以抑制有机体外HCV复制子的复制。
50.一种具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R是氢、甲基或乙基；Z为2；A1是氮或CR1；A2是氮或CR2；A3是氮或CR3；A4是氮或CR4；A5是CR5；其中之一的A1、A2、A3或A4为氮，或没有；R1、R4和R5分别是氢、羟基、氨基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；R2和R3的其中之一是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；以及R2和R3中的另一个是(i)氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤烷基、或C1-C2卤烷氧基；(ii)C3-C6烷基或C3-C6烷氧基，其中的每一个至少被一个C1-C4烷氧基或单一或二-C1-C4烷氨基取代；(iii)C4-C8烷氧羰基、C5-C8烷基、C5-C8烯烃、C5-C8炔基；或C4-C8烷氧基；(iv)(苯基)L-或(吡啶基)L-，其中每个基团可以选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个分别选自N、O、S的杂原子的5或6元杂环上，其中L为C0-C3烷基、-C(苯基)2-、C0-C2烷氧基、C0-C2烷氨基、-O-C1-C2烷基、或-NH-C1-C2烷基-；或(iv)(C5-C7环烷基)L-或(杂环烷基)L-，其中每个基团选择性的桥接以及其中每个基团选择性的稠环到6元碳环或含有1或2个分别选自N、O、S的杂原子的6元杂环上；其中(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的每一种分别被0-3个分别选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、单一和二-(C1-C4烷基)氨基、C2-C6烷氧羰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和吡啶基的取代基取代；R5和其中的一个R6一起形成稠环的5-或7-元环烷基环；以及另一个R6和两个R7都分别选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和苯基。
51.根据权利要求50所述的化合物或盐，其具有下述结构式。
全文摘要
本发明公开了式I所示的、可以用作抗病毒试剂的取代芳基硫脲化合物及该化合物药学上可接受的盐。本发明此处公开的取代芳基硫脲对病毒、特别是C型肝炎病毒复制是有效的，和/或可以作为C型肝炎病毒复制的抑制剂。本发明公开的组合物包括一种或多种取代芳基硫脲化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这种药物组合物可以含有一种取代芳基硫脲作为唯一的活性组分，或者可以包括取代芳基硫脲衍生物的组合，以及一种或多种药学活性试剂。本发明也公开了治疗哺乳动物中感染C型肝炎的方法。
文档编号C07C335/16GK1849301SQ200480026142
公开日2006年10月18日 申请日期2004年7月8日 优先权日2003年7月10日
发明者王香竹, 艾维纳什·珐德克, 耶西·昆, 钧克·沃堪达, 安德鲁·提考夫, 沈仪萍, 刘翠贤, 陈大伟, 李守明 申请人:艾其林医药公司