方法

专利名称：方法
技术领域：
本发明涉及一种用来制备连接至仲碳中心的仲胺、特别是N-取代的苄胺的方法。我们已经发现了一种方法，其中可以完成还原和取代同时基本上实现了保持对映异构体的过量。进一步的优点是，本发明所述方法的三个步骤可以在不需要分离中间步骤的产物的情况下进行。
US6391865和JR Tagart等人，J.Med.Chem.，44，3343(2001)以及WO00/66558公开了若干方法，其中醇由甲磺酸根基团活化并随后由胺取代。但是，在该取代步骤中特征性地观察到对映体过量的20-40％的下降。
根据本发明，提供了一种用来制备通式1化合物的方法 通式1其中，Ar表示任选取代的烃基或任选取代的包含芳基部分的杂环基团；和R1和R2各自独立地表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基团；所述方法包括a)还原通式2的化合物以形成通式3的化合物 通式2通式3b)活化通式3的化合物以形成通式4的化合物
通式4其中OX表示离去基团；和c)将通式4的化合物偶合至通式5的化合物 通式5以形成通式1的化合物。
我们已经出人预料地发现，当通式(4)的化合物与通式(5)的化合物反应时，取代步骤中对映体过量仅有很少的降低。即使是存在良好离去基团时也是如此，其中该离去基团通常将促成SN2取代之外的部分SN1取代的发生，从而导致一定的外消旋化以及由此的所获得对映体过量的减少。
立体化学的控制，即保持本发明方法中的对映体过量与通式(4)被活化的醇衍生物无关。换言之，所述控制对于R和S对映形式均存在。
可以在不连续的步骤中进行反应，而在每一步骤中分离产物，或者可以进行一个或多个步骤而不分离中间产物。因此，反应进程可以作为“一锅”法进行。考虑到实施所述方法的便利性，“一锅”法是优选的。废溶剂和其它废原料以及需要对其进行的处理均降至最低，因为去除了多个加工步骤；这样的优点是减少了工厂的“停工时间”并具有更高的全程产率。
在一个高度优选的实施方案中，提供了一种用于制备通式1(i)化合物的方法 通式1(i)其中，
Ar表示任选取代的烃基或任选取代的包含芳基部分的杂环基团；和R1和R2各自独立地表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基团；所述方法包括a)由立体选择性还原体系还原通式2的化合物以形成通式3(i)的化合物 通式2通式3(i)b)活化通式3(i)的化合物以形成通式4(i)的化合物 通式4(i)其中X表示离去基团；和c)将通式4(i)的化合物偶合至通式5的化合物 通式5以形成通式1(i)的化合物。
优选对于Ar、R1和R2，通式2和5的化合物以及立体选择性还原体系如前文所述。
在一个进一步优选的实施方案中，从相应的通式3(ii)和4(ii)化合物类似地制备通式1(ii)的化合物 通式3(ii)通式4(ii) 通式1(ii)
其通过由立体选择性还原体系还原通式2化合物以形成通式3(ii)的化合物；活化通式3(ii)的化合物以形成通式4(ii)的化合物；并将通式4(ii)的化合物偶合至通式5的化合物以形成通式1(ii)的化合物。
任选地，通式1(i)和1(ii)的化合物可以经历进一步的分离步骤，包括使用例如手性酸(如苹果酸、酒石酸或樟脑磺酸)的非对映体结晶。
可以由R1和R2表示的烃基基团独立地包括烷基、烯基和芳基基团，及其任何组合，例如芳烷基和烷芳基，比如苄基。
可以由R1和R2表示的烷基包括线型的和支化的烷基基团，其包含至多20个碳原子，特别是1～7个碳原子且优选1～5个碳原子。当所述烷基为支化的时，所述基团常常包含至多10个支链碳原子，优选至多4个支链原子。在某些实施方案中，所述烷基可以为环状的，通常最大的环中包含3～10个碳原子且任选地特征在于一个或多个桥环。可以由R1和R2表示的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基基团。
可以由R1和R2表示的烯基基团包括包括C2-20且优选C2-6烯基基团。可以存在一个或多个碳-碳双键。所述烯基基团可以带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。烯基基团的实例包括乙烯基、苯乙烯基和茚基基团。
可以由R1和R2表示的芳基基团可以包含1个环或者2个或更多个稠环，其可以包括环烷基、芳基或杂环。可以由R1和R2表示的芳基基团的实例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲苯基、甲氧苯基、萘基和二茂铁基基团。
可以由R1、R2和R3表示的全卤代烃基基团独立地包括全卤代烷基和芳基基团，及其任何组合，例如芳烷基和烷芳基，比如苄基。可以由R1和R2表示的全卤代烷基的实例包括-CF3和-C2F5。
可以由R1和R2表示的杂环基团独立地包括芳族的、饱和的和部分不饱合的环状系统并且可以构成1个环或者2个或更多个稠环，其可以包括环烷基、芳基或杂环。杂环基团将包含至少一个杂环，其中最大的将通常包含3～7个环原子，其中至少一个原子为碳且至少一个原子为N、O、S或P中的任何一个。可以由R1和R2表示的杂环基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和三唑基基团。
当R1和R2的任何一个为取代的烃基或杂环基团时，取代基应该不会不利地影响反应步骤的任何一个或总加工过程的速度或立体选择性。可选择的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单或二烃基氨基、烃基硫(hydrocarbylthio)基、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和磺酰氨基基团，其中所述烃基基团为如对于以上R1所定义的。可以存在一个或多个取代基。具有超过一个的取代基存在的R1和R2基团的实例包括-CF3和-C2F5。
包含可以由Ar表示的芳族部分的任选取代的烃基或任选取代的杂环基基团包括任选取代的芳基或杂芳基基团，或任选取代的烷基，优选C1-4烷基，由任选取代的芳基或杂芳基基团取代。烷基和芳基基团为如对于R1所定义的。杂芳基基团为如对于R1所定义的杂环基团，其包含至少一个芳环。取代基包括以上对于R1所定义的那些取代基。取代基通常选自任选取代的烷氧基(优选C1-4烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、聚环氧烷(优选聚环氧乙烷或聚氧化丙烯)、羧基、磷基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、卤基、脲基、-SO2F、羟基、酯、NRaRb、-CORa、-CONRaRb、NHCORa、-OCONRaRb、羧基酯、砜和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H、任选取代的芳基尤其是苯基、或任选取代的烷基(尤其是C1-4烷基)或，在-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb和-SO2NRaRb的情况下，Ra和Rb也可以连同其所连接的氮原子一起表示脂族或芳族环体系；或其组合。
在多个实施方案中，R1与Ar不同，即通式2的化合物是前手性的。优选的是R1表示C1-4烷基，且最优选甲基。
在多个尤其优选的实施方案中，通式2的化合物是通式2a的化合物
其中R4各自独立地表示氢或取代基团。
优选R4全部是氢。
在某些优选的实施方案中，通式2的化合物是通式2b的化合物 其中R4如之前所定义。
通式3的化合物可以通过使用本领域公知的用于使得羟基易于由氨基取代的方法来活化。活化方法的实例包括Mitsunobu条件、膦和碳二亚胺的使用，例如参见Lawrence，PharmaChem，(2002)，1(9)，12-14和Hughes，Organic Reactions(New York)(1992)，42 335-656，在这二者中描述的Mitsonubu条件并入此处作为参考。
在多个实施方案中，通式3的化合物通过与通式X-L的化合物反应而活化，其中X是离去基团前体，而L是卤素基团，特别是氯或溴基团。可以由X表示的优选离去基团前体的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基磺酰基、和甲苯磺酰基基团，且通式X-L的优选化合物是相应的氯化合物。在多个其它实施方案中，通式3的化合物通过与通式X-O-X的化合物反应而活化，其中X如先前所述。可以由X表示的优选离去基团前体的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基磺酰基和甲苯磺酰基基团。高度优选的通式X-O-X的化合物是甲烷磺酸酐。
优选地，通式3a的化合物为 其中R4如之前所定义，通过与通式X-L的化合物反应而活化，其中X如先前所述。可以由X表示的优选离去基团前体的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基磺酰基和甲苯磺酰基基团。高度优选的通式X-L的化合物是甲烷磺酰氯。
最优选地，通式3b的化合物为 其中R4如之前所定义，通过与通式X-L的化合物反应而活化，其中X是乙酰基、三氟乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基磺酰基或甲苯磺酰基基团，以给出通式4b的化合物，其与通式5的化合物反应以给出通式1b的化合物。
任选地，通式4b的化合物在与通式的化合物反应之前分离。
优选地，对于通式5的化合物，R2为任选取代的C1-4烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基。更优选地，R2是C1-4烷基、苯基或苄基。最优选R2是甲基。
通式2化合物的还原优选采用立体选择性的还原体系完成。立体选择性的还原体系包括使用手性还原剂，例如使用具有手性络合物的金属氢化物，在催化的转移加氢过程中使用手性的配位过渡金属，以及使用酶促还原体系，例如全细胞或分离的酶基体系。
最优选所述立体选择性还原在催化的转移加氢过程中采用手性配位过渡金属，或使用酶促还原体系。
酶促还原体系包括使用处于全细胞体系或分离的酶形式的酶。因此，在步骤(a)中通式的化合物(2)向通式(3)的还原可以使用任何适合于将酮还原为醇的酶。特别合适的酶包括氧化还原酶、还原酶和醇脱氢酶。可被用于所述还原过程的微生物包括酵母、细菌、真菌以及植物和哺乳动物细胞。
包含可以在通式(2)化合物的酶促还原中采纳的酶的酶和微生物的实例包括如下中所述的酶和微生物M J Honman，Tetrahedron，60，789-797(2004)，geotrichum candidum BPCC1118，WO02/086126和来自于Pichia Capsulata(WO04/111083)的氧化还原酶。这些公开中的每一个内容在它们涉及的酶和微生物的范围内特别用于在本发明所述方法的还原步骤中使用并因此成为本发明主题的一部分。尽管成为了本申请主题的一部分，但是为了简洁起见并且由于它们可容易获得，这些公开的内容在此并不复述。
在一种优选的立体选择性还原中，采用了手性配位的过渡金属催化的转移加氢过程。这样的方法、以及在其中采用的催化剂、反应物和条件的实例包括在国际专利申请出版物WO97/20789、WO98/42643和WO02/44111中公开的那些。这些公开中每一个的内容在它们涉及的反应条件和催化剂的范围内特别用于在本发明所述方法的还原步骤中使用并因此成为本发明主题的一部分。尽管成为了本申请主题的一部分，但是为了简洁起见并且由于它们可容易获得，这些公开的内容在此并不复述。
供本发明所述方法之用的优选的转移加氢催化剂具有通式(a) 通式(a)其中R5表示中性的任选取代的烃基、中性的任选取代的全卤代烃基、或任选取代的环戊二烯基配体；A表示任选取代的氮；B表示任选取代的氮、氧、硫或磷；E表示连接基团；M表示能够催化转移加氢的金属；和Y表示阴离子基团、碱性配体或空位；和条件是当Y不是空位时，则A或B的至少一个带有氢原子。
优选A或B的至少一个包含取代的氮且所述取代基具有至少一个手性中心。
特别优选的转移加氢催化剂是在WO97/20789、WO98/42643和WO02/44111中所述类型的Ru、Rh或Ir催化剂，其包含任选取代的二胺配体，例如任选取代的乙二胺配体，其中所述任选取代的二胺配体的至少一个氮原子是取代的，优选由包含手性中心的基团取代，以及中性的芳族配体，例如对异丙基苯甲烷，或任选取代的环戊二烯配体，例如五甲基环戊二烯。
供本发明所述方法之用的高度优选的转移加氢催化剂具有通式(A) 通式(A)其中R5表示中性的任选取代的烃基、中性的任选取代的全卤代烃基、或任选取代的环戊二烯基配体；A表示-NR6-、-NR7-、-NHR6、-NR6R7或-NR6R7其中R6是H、C(O)R8、SO2R8、C(O)NR8R12、C(S)NR8R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13，R7和R8各自独立地表示任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基基团，以及R12和R13各自独立地是氢或如对于R8所定义的基团；B表示-O-、-OH、OR9、-S-、-SH、SR9、-NR9-、-NR10-、-NHR10、-NR9R10、-NR9R11、-PR9-或-PR9R11，其中R10是H、C(O)R11、SO2R11、C(O)NR11R14、C(S)NR11R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR15，R9和R11各自独立地表示任选取代的烃基、全卤代烃基或任选取代的杂环基基团，以及R14和R15各自独立地是氢或如对于R11所定义的基团；E表示连接基团；M表示能够催化转移氢化的金属；和Y表示阴离子基团、碱性配体或空位；和条件是当Y不是空位时，则A或B的至少一个带有氢原子。
高度优选的是通式(A)的转移加氢催化剂其中A或B的至少一个包括取代的氮。当A或B的包含取代的氮时，任选地所述取代基具有至少一个手性中心。
催化剂类被认为基本上是如上述通式所表示的。其可以引入在固体载体上。
由R7-9或R11-13表示的任选取代的烃基基团包括烷基、烯基、炔基和芳基基团，及其任何组合，例如芳烷基和烷芳基，比如苄基。
可以由R7-9或R11-13表示的烷基包括线型的和支化的烷基基团，其包含1～20个碳原子，特别是1～7个碳原子且优选1～5个碳原子。在某些实施方案中，所述烷基可以为环状的，通常最大的环中包含3～10个碳原子且任选地特征在于一个或多个桥环。可以由R7-9或R11-13表示的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基R7-9或R11-13环己基基团。
可以由R7-9或R11-13中的一个或多个表示的烯基基团包括C2-20，且优选C2-6烯基基团。可以存在一个或多个碳-碳双键。所述烯基基团可以带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。
可以由R7-9或R11-13中的一个或多个表示的炔基基团包括C2-20，且优选C2-10炔基基团。可以存在一个或多个碳-碳三键。所述炔基基团可以带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基和苯乙炔基基团。
可以由R7-9或R11-13中的一个或多个表示的芳基基团可以包含1个环或者2个或更多个稠合的或桥接的环，其可以包括环烷基、芳基或杂环。可以由R7-9或R11-13表示的芳基基团的实例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲苯基、甲氧苯基、萘基和二茂铁基基团。
可以由R7-9或R11-13中的一个或多个表示的全卤代烃基基团独立地包括全卤代烷基、烯基和芳基基团，及其任何组合，例如芳烷基和烷芳基，比如苄基。可以由R7-9或R11-13表示的全卤代烷基的实例包括-CF3和-C2F5。
可以由R7-9或R11-13中的一个或多个表示的杂环基团独立地包括芳族的、饱和的和部分不饱合的环状系统并且可以包含1个环或者2个或更多个稠环，其可以包括芬芳的、芳基或杂环。杂环基团将包含至少一个杂环，其中最大的将通常包含3～7个环原子，其中至少一个原子为碳且至少一个原子为N、O、S或P中的任何一个。可以由R7-9或R11-13表示的杂环基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和三唑基基团。
当R7-9和R11-13的任何一个为取代的烃基或杂环基团时，取代基应该不会不利地影响反应步骤的任何一个或总加工过程的速度或立体选择性。可选择的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、亚氨基、硫基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、单或二烃基氨基、烃基硫基、酯、羧基、碳酸酯、酰胺、磺酰基和磺酰氨基基团，其中所述烃基基团为如对于以上R7-9或R11-13所定义的。可以存在一个或多个取代基。R7-9或R11-13可以各自包含一个或多个手性中心。
可以由R5表示的中性的任选取代的烃基或全卤代烃基配体包括任选取代的芳基和烯基配体。
可以由R5表示的任选取代的芳基配体可以包含1个环或者2个或更多个稠环，其可以包括环烷基、芳基或杂环。优选所述配体包括6元芳族环。芳基配体的一个或多个环常常由烃基基团取代。取代型式和取代基数目将变化并且可受到存在的环数目的影响，但常常存在1～6个烃基取代基团，优选2、3或6个烃基基团且更优选6个烃基基团。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基、 基、新 基和苯基。特别地，当芳基配体是单个环时，所述配体优选是苯或取代苯。当所述配体是全卤代烃基时，优选其是多卤化的苯，例如六氯苯或六氟苯。当烃基取代基包含对映和/或非对映的中心时，优选使用它们对映地和/或非对映地纯化形式。苯、对伞花基、均三甲苯和六甲基苯是特别优选的芳基配体。
可以由R5表示的任选取代的烯基配体包括C2-30，并优选C6-12烯烃或环烯，其优选具有两个或更多碳-碳双键，优选仅仅两个碳一碳双键。所述碳-碳双键可以任选地共轭至其它可能存在的不饱合体系，但优选彼此共轭。优选所述烯烃或环烯可由烃基取代基取代。当烯烃仅仅具有一个双键时，任选取代的烯基配体可包含两种单独的烯烃。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基和苯基。任选取代的烯基配体的实例包括环-辛-1，5-二烯和2，5-降冰片二烯。环-辛-1，5-二烯是特别优选的烯基配体。
可由R5表示的任选取代的环戊二烯基基团包括能够η-5键合的环戊二烯基基团。环戊二烯基基团常常由1至5个烃基基团取代，优选3至5个烃基基团且更优选5个烃基基团。优选的烃基取代基包括甲基、乙基和苯基。当烃基取代基包含对映和/或非对映中心时，优选使用它们对映地和/或非对映地纯化形式。任选取代的环戊二烯基基团的实例包括环戊二烯基、五甲基环戊二烯基、五苯环戊二烯基、四苯环戊二烯基、乙基四甲基戊二烯基、 基四苯环戊二烯基、新 基四苯环戊二烯基、 基环戊二烯基、新 基环戊二烯基、四氢茚基、 基四氢茚基和新 基四氢茚基基团。五甲基环戊二烯基是特别优选的环戊二烯基配体。
当A或B是由-NR6-、-NHR6、NR6R7、-NR10-、-NHR10或NR9R10表示的酰胺基时，其中R7和R9如以上所定义，其中R6或R10是由-C(O)R8或-C(O)R11表示的酰基基团，R8和R11常常独立地是线型的或支化的C1-7烷基、C1-8环烷基或者芳基，例如苯基。可以由R6或R10表示的酰基基团的实例包括苯甲酰基、乙酰基和卤代乙酰基，特别是三氟乙酰基。
当A或B是作为由-NR6-、-NHR6、NR6R7、-NR10-、-NHR10或NR9R10表示的磺酰氨基存在时，其中R7和R9如以上所定义，和其中R6或R10是由-S(O)2R8或-S(O)2R11表示的磺酰基团，R8和R11常常独立地是线型的或支化的C1-12烷基、C1-12环烷基或者芳基，例如苯基。优选的磺酰基团包括甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基，更优选对甲苯磺酰基基团，萘基磺酰基基团和樟脑磺酰基。
当A或B的任何一个作为由-NR6-、-NHR6、NR6R7、-NR10-、-NHR10或NR9R10表示的基团存在时，其中R7和R9如以上所定义，和其中R6或R10是由C(O)NR8R12、C(S)NR8R12、C(＝NR12)SR13、C(＝NR12)OR13、C(O)NR11R14、C(S)NR11R14、C(＝NR14)SR15或C(＝NR14)OR表示的基团，R8和R11常常独立地是线型的或支化的C1-8烷基，例如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或芳基，例如苯基基团，以及R12-15常常各自独立地是氢或线型的或支化的C1-8烷基，例如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或芳基，例如苯基基团。
当B作为由-OR9、-SR9、-PR9-、或-PR9R11表示的基团存在时，R9和R11常常独立地是线型的或支化的C1-8烷基，例如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或芳基，例如苯基。
应该理解，A和B的准确特征将由A和/或B是正式地键合至金属或者是经由孤对电子配位至所述金属而确定的。
A和B基团通过连接基团E连接。所述连接基团E完成A和B的适当构造以便使得A和B二者均键合或者配位至金属M。A和B通常通过2、3或者4个原子连接。在E中连接A和B的原子可带有一个或多个取代基。E中的原子，特别是对于A或B来说的α原子，其连接A和B的方式可以使得形成杂环，优选饱和的环，且特别是5、6或者7元环。这样的环可以稠合至一个或多个其它环。通常，连接A和B的原子是碳原子。优选地，连接A和B的一个或多个碳原子除了A或B之外还带有取代基。取代基团包括可以取代如以上定义的R7-9或者R11-13的那些。有利地，任何这样的取代基团选自不会与金属M配位的基团。优选的取代基包括如以上定义的卤素、氰基、硝基、磺酰基、烃基、全卤代烃基和杂环基基团。最优选的取代基是C1-6烷基和苯基。最优选地，A和B通过两个碳原子连接，且尤其是任选取代的乙基部分。当A和B是通过两个碳原子连接时，这两个连接A和B的碳原子可包含芳族或者脂族环基团部分，特别是5、6或者7元环。这样的环可以稠合至一个或多个其它此类环。特别优选的实施方案是其中E表示2碳原子间隔且所述碳原子的一个或者二者带有如以上定义的任选取代的芳基基团，或者E表示包括任选地稠合至苯环的环戊烷或环己烷环的2碳原子间隔。
E优选包括具有至少一个立体特异性中心的化合物部分。当2、3或者4个连接A和B的原子中的任一或者全部被取代以致在这些原子的一个或多个上确立了至少一个立体特异性中心时，优选至少一个所述立体特异性中心位于邻近于基团A或B的原子。当至少一个这样的立体特异性中心存在时，其有利地以对映纯化的状态存在。
当B表示-O-或者-OH，且E中的邻近原子是碳时，优选B不形成为羧基的一部分。
可以由A-E-B表示或者A-E-B可以通过脱质子化衍生的化合物通常是氨基醇，包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷基-1-醇、1-氨基烷-3醇，且尤其是2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇和2-氨基烷-3-醇，且特别是2-氨基乙醇或者3-氨基丙醇，或者是二胺，包括1，4-二氨基烷烃、1，3-二氨基烷烃，尤其是1，2-或者2，3-二氨基烷烃和特别是乙二胺。可以由A-E-B表示的其它氨基醇是2-氨基环戊醇和2-氨基环己醇，优选地稠合至苯环。可以由A-E-B表示的其它二胺是1，2-二氨基环戊烷和1，2-二氨基环己烷，优选地稠合至苯环。氨基可有利地在氮上被甲苯磺酸化。当二胺由A-E-B表示时，优选至少一个氨基在氮上被甲苯磺酸化。所述氨基醇或者二胺有利地由至少一个烷基(例如C1-4烷基，且特别是甲基)基团或者至少一个芳基基团(特别是苯基)所取代，尤其是在连接基团E上被取代。
可以由A-E-B表示的化合物以及所述其可以衍生自质子化等价物的具体实例是 优选使用它们的对映和/或非对映纯化形式。实例包括(1S，2R)-(+)-降麻黄碱、(1R，2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2S)-(-)-降麻黄碱、(S)-(+)2-氨基-1-苯基乙醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、N-甲苯磺酰基-(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺、(1R，2S)-顺式-1，2-茚满二胺、(1S，2R)-顺式-1，2-茚满二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇以及(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可以由M表示的金属包括能够催化转移加氢的金属。优选的金属包括过渡金属，更优选元素周期表VIII族的金属，尤其是钌、铑或者铱。当所述金属是钌时，其优选以II价存在。如果所述金属是铑或者铱，则当R5是中性的任选取代的烃基或者中性的任选取代的全卤代烃基配体时，所述铑或者铱优选以I价存在；当R5是任选取代的环戊二烯基配体时，所述铑或者铱优选以III价存在。
优选金属M是以III价存在的铑以及R5是任选取代的环戊二烯基配体。
可以由Y表示的阴离子基团包括氢化物、羟基、烃氧基、烃基氨基和卤素基团。优选地，如果卤素由Y表示，则该卤素是氯化物。当烃氧基或烃基氨基基团由Y表示时，该基团可以衍生自反应中所应用的供氢体的脱质子化。
可以由Y表示的基础配体包括水、C1-4醇、C1-8伯或仲胺、或者反应体系中存在的供氢体。由Y表示的优选基础配体是水。
最优选选择A-E-B、R5和Y使得催化剂是手性的。在这样的情况下，优选采用对映和/或非对映纯化形式。这样的催化剂最有利地在不对称的转移加氢过程中采用。在多个实施方案中，该催化剂的手性源自于A-E-B的性质。
优选的催化剂具有通式B(i-ii)和C(i-iv)
最优选通式B(i)和B(ii)的催化剂。
优选的催化剂可以就地制备，优选通过手性三齿氮配体结合包含取代环戊二烯基配体的Rh(III)金属配合物制备。优选在该操作中存在溶剂。所使用的溶剂可以是不会不利地影响催化剂形成的任何溶剂。这些溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、四氢呋喃、甲乙酮、二甲基甲酰胺及其混合物。优选该溶剂是THF或者二甲基甲酰胺。
在步骤(a)的优选实施方案中可以使用任何合适的还原剂，能够在该方法中使用的还原剂包括包含氢的供氢体、伯和仲醇、伯和仲胺、羧酸及其酯和盐，可轻易脱氢的烃、净化还原剂及其任何组合。
可以在步骤(a)的优选实施方案中用作供氢体的伯和仲醇通常包含1～10个碳原子，优选2～7个碳原子，且更优选3或4个碳原子。可以用作供氢体的伯和仲醇的实例包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、仲丁醇、环戊醇、环己醇、苄醇和薄荷醇，尤其是丙-2-醇和丁-2-醇。
可以在步骤(a)的优选实施方案中用作供氢体的伯和仲胺通常包含1～20个碳原子，优选2～14个碳原子，且更优选3或8个碳原子。可以作为供氢体的伯和仲胺的实例包括乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二己胺、苄胺、二苄胺和哌啶。当所述供氢体是胺时，优选伯胺，尤其是包括仲烷基的伯胺，特别是异丙胺和异丁胺。
在步骤(a)的一个优选实施方案中可以作为供氢体的羧酸和他们的酯通常包含1～10个碳原子，优选1～3个碳原子。在某些实施方案中，羧酸有利地是β-羟基-羧酸。酯可以衍生自羧酸和C1-10醇。可以用作供氢体的羧酸实例包括甲酸、乳酸、抗坏血酸和扁桃酸，尤其是甲酸。
在某些优选的实施方案中，当采用羧酸作为供氢体时，羧酸的至少一部分优选作为盐存在，优选胺、铵或金属盐。优选地，当存在金属盐时，所述金属选自周期表的碱或碱土金属，且更优选选自I族元素，例如锂、钠或钾。可以用来形成此类盐的胺包括包含1～20个碳原子的伯、仲和叔胺。还可以使用环胺，包括芳族的和非芳族的。优选叔胺，尤其是三烷基胺。可以用来形成盐的胺的实例包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。最优选的胺是三乙胺。
当至少一部分羧酸作为胺盐存在时，特别是在采用甲酸和三乙胺的混合物时，酸对胺的摩尔比在1∶1和50∶1之间，且优选1∶1～10∶1，以及最优选大约5∶2。当至少一部分羧酸作为金属盐存在时，特别是在采用甲酸和I族金属盐的混合物时，酸对金属离子的摩尔比在1∶1和50∶1之间，且优选1∶1～10∶1，以及最优选大约2∶1。通过加入任一组分，但通常是通过加入羧酸，就可以在反应期间保持酸对盐的比率。
可以在步骤(a)中用作供氢体的可轻易脱氢的烃包括具有芳香化倾向的烃或具有形成高度共轭体系的倾向的烃。可以作为供氢体采用的可轻易脱氢的烃的实例包括环已二烯、环己烯、1，2，3，4-四氢化萘、二氢呋喃和萜烯。
能够作为供氢体的净化(Clean)还原剂包括具有高还原电势的还原剂，特别是相对于标准氢电极具有大于约-0.1eV的还原电势的那些，且所述还原电势通常大于约-0.5eV，并优选大于约-1eV。合适的净化还原剂的实例包括肼和羟胺。
在步骤(a)的优选实施方案中优选的供氢体是丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙铵和甲酸三乙铵与甲酸的混合物。
最优选的转移加氢过程采用三乙胺-甲酸作为氢源。
当所述供氢体是伯或仲醇时，所述方法优选在碱的存在下进行，尤其是当Y不是空位时。所述碱的pKa优选是至少8.0，尤其是至少10.0。适宜的碱是碱金属的氢氧化物、醇盐和碳酸盐；叔胺和季铵化合物。优选的碱是2-丙醇钠和三乙胺。相对于催化剂的摩尔数，所使用碱的量可以至多为5.0，通常至多3.0，常常至多2.5且特别是1.0～3.5。
尽管可以存在气态氢，但是所述方法通常在没有气态氢的情况下操作，因为其看起来是不必要的。
优选，所述反应常常在惰性气氛例如氮下进行。更优选所述反应由惰性气体喷射。
当来自供氢体脱氢作用的一种或多种产物是挥发性的(例如在100℃下沸腾)时，优选除去该挥发性产物。该除去可以伴随使用惰性气体喷射。更优选地，该除去伴随有蒸馏，优选在低于大气压力下。当采用减压蒸馏时，压力通常不超过500mmHg，通常不超过200mmHg，优选为5～100mmHg，且最优选10～80mmHg。
适宜地，所述方法在-78至150℃的温度范围内进行，优选-20至110℃且更优选-5至正60℃。以摩尔数计，底物(通式(2)的化合物)的起始浓度适宜地为0.05～1.0，且对于方便的大规模操作，可以为例如至多6.0更特别地0.75～2.0。所述底物对催化剂的摩尔比率适宜地为不少于50∶1且可以至多为50000∶1，优选250∶1～5000∶1且更优选500∶1～2500∶1。供氢体优选以相对于底物过量的摩尔数采用，特别是至多5倍，且通常至多20倍。当所述供氢体为伯或仲醇且该醇用作溶剂时，摩尔数过量可以甚至为更大，例如至多500倍。反应时间典型地为1.0分钟～24小时，尤其是至多8小时且便利地约3～6小时。似乎比上述提及的出版物公开的时间基本上更短的时间通过本发明成为切实可行。反应之后混合物通过标准程序处理。当供氢体在反应温度下为液体时，特别是当供氢体为伯或仲醇或者伯或仲胺时，可以存在反应溶剂，例如乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、醇、卤代烃、或便利地为供氢体。尽管可以在基本上缺少水的情况下操作，但是优选使用水和有机溶剂以作为两相体系操作本方法。这样的两相体系可以改善氢的产生。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于通式(6)化合物的转移加氢以制造通式(7)化合物的方法 其中X表示O；和R1和R3各自独立地表示氢原子、任选取代的烃基、全卤代烃基或者任选取代的杂环基基团，或者R1&R3以一定方式任选地连接起来以形成任选取代的一个或多个环，所述方法包括通式(6)的化合物与供氢体在转移加氢催化剂的存在下在多相体系中反应。
可以由R3表示的任选取代的烃基基团、全卤代烃基基团和任选取代的杂环基基团如以上对于R1所定义。优选R1和R3不同。
所述多相体系优选包括两个或更多个液相。更优选所述多相体系为包括不溶于水的溶剂相和含水或者水相的两相体系。
当采用包括不溶于水的溶剂相和含水或水相的两相体系时，所述不溶于水的溶剂相可以分散在连续的含水或水相中，或者含水或水相可以分散在连续的不溶于水的溶剂相中。
优选地，所述转移加氢催化剂可溶于所述不溶于水的溶剂相。优选供氢体可溶于含水或水相。
优选的转移加氢催化剂是本文先前所述可溶于与水不混溶的溶剂中的那些转移加氢催化剂。
可溶于与水不混溶的溶剂中的优选转移加氢催化剂是不包括会带来水溶性的取代基的那些任选取代的转移加氢催化剂。例如，会带来水溶性的取代基包括磺酸基团或其盐。
优选液态的与水不混溶的相包括通式(6)的化合物和任选地一种或多种不混合的溶剂。优选的与水不混溶的溶剂包括本文先前所述的其部分或完全地与水不混溶的极性和非极性有机溶剂。优选的与水不混溶的溶剂包括乙酸叔丁酯、THF。二氯甲烷是高度优选的与水不混溶的溶剂。
在一个高度优选的实施方案中，当通式(6)的化合物在操作方法的温度下是液体且通式(6)的化合物与水不混溶或者仅仅具有部分的水溶性时，不使用与水不混溶的溶剂。在一个优选的实施方案中，通式(6)的化合物可以作为净油(neat oil)存在。
相转移催化剂可以任选地存在。出人意料的是已经发现使用相转移催化剂可以提高反应速率。相转移催化剂的实例包括季铵盐如卤化物和硫酸盐，例如(Bu)4N+SO4-。优选使用相转移催化剂。
本发明通过以下实施例举例说明。
实施例实验1阶段1
原料
*作为三乙胺/甲酸混合物进料＝TEAF＝90mL的混合物方法[RhCp*Cl2]2和S，S-TsDPEN进料至分颈(split necked)烧瓶并将该容器放置在氮保护气氛下。THF在环境温度下在搅拌和氮气吹扫下进料至该容器。向其中加入3，5-双(三氟甲基)苯乙酮并搅拌内容物15分钟。然后以30分钟逐滴加入TEAF(三乙胺/甲酸混合物)。使得反应在20℃下搅拌并通过GC监测反应(大约1小时之后完成)。
通过加入NaOH(2M)猝灭反应，保证反应温度不超过30℃。
大力搅拌溶液30分钟并使其放置30分钟。排出较低的有机层并向分离的容器加入新鲜的甲苯。大力搅拌溶液30分钟并使其放置30分钟，并排出较低的有机层。合并有机层并浓缩至1/3体积。该溶液直接在后续阶段中使用.(产率＞98％，82％ee)阶段2
原料
方法将阶段1甲苯溶液、三乙胺和甲苯加入至充氮的分颈烧瓶并在搅拌下冷却至5℃。逐滴加入甲烷磺酰氯，保证反应温度不超过15℃。反应原料以1小时温热至20℃。在保持温度低于30℃的情况下小心地加入水。用水洗涤有机层两次。甲苯层直接在后续阶段中使用。(产率＞98％；82％ee)阶段3
原料
方法将阶段2甲苯溶液和含水甲胺(40wt％溶液)加入Parr反应器。密封该容器并温热至50℃(最大1.8bar)。48小时之后反应完成。将两个层转入分液漏斗并分离。有机层由水洗涤两次并由盐水洗涤一次(每次1/3体积)。(产率＞98％；79％ee)阶段4
原料
方法将L-苹果酸和2-丙醇加入至分颈烧瓶并将该烧瓶放置在氮气层下。在容器被冷却至40℃时，将混合物加热至60℃直至观察到溶解完成。加入阶段3甲苯溶液并将混合物蒸馏至1/2体积(在蒸馏期间形成一些固体)。然后加入乙酸乙酯并将混合物加热至75℃并保持30分钟。然后将所得溶液以4小时冷却至4℃并保持4小时。通过过滤收集白色/黄色晶体并由冷的乙酸乙酯洗涤两次以提供作为无色晶体的所需产物。产物的进一步收获物可以通过将滤液浓缩至1/3体积并使其冷却至0℃而获得。在真空中在40℃下整夜干燥该产物。(产率获得33.2g的苹果酸盐；99％ee)总产率(相对于4个阶段)＝69～80％
实验2 3，5-(双三氟甲基)苯基苯乙酮的两相还原 由氮冲洗反应烧瓶并装入甲酸钠(33.1g，0.486mol，5当量)的蒸馏水(131.4g，7.3mol，75当量)溶液。加入Rh或Ru金属二聚物(0.39mmol，0.004当量的Rh2(Cp-)2Cl4或Ru2(对伞花基)2Cl4)， 随后以(S，S，S)CsDPEN配体(0.332g，0.77mmol，0.008当量)和含水混合物在氮下搅拌20分钟。
配制由(3，5-双三氟甲基)苯乙酮(24.94g，97.4mmol，1当量)和联苯(0.3g，1.93mmol，0.02当量)在DCM(42.18g，0.497mol，5.1当量)中构成的有机相，给出49.4ml的总计有机体积。将该有机溶液加入至水相，同时在搅动下以形成充分混合的两相含水连续相体系，并使得反应随着定期地GC取样进行。通过有机的加入，溶液从浅橙色变化至红色且低水溶性的任何固体都得到溶解。随着反应进行，混合物慢慢地从红色变化至暗褐色，pH从7.0非线性地上升到8.5的水平。发现反应时间对于使用Rh-二聚物的反应来说是45分钟，而对于使用Ru-二聚物的反应来说是700分钟。继续反应，停止搅动并分离各相。由DCM(2×10ml)洗涤水相，合并有机相并由蒸馏水(2×10ml)洗涤，随后由无水硫酸钠干燥并过滤。接下来，由二氧化硅对暗褐色溶液制浆1小时直至溶液澄清，然后滤出二氧化硅并在真空中浓缩该溶液，以得到作为白色结晶固体的(3，5-双三氟甲基)苯基乙醇(17.15g，66.4mmol，68％)。在使用Rh-二聚物时，发现对映过量为83.0％，以及对于Ru-二聚物为81.5％。
(注联苯作为内标物质存在以帮助定量GC结果。)实验3重复实验2，所不同的是预溶解配体。如上进行反应，但Rh-二聚物被加入至含水甲酸盐溶液并搅动5分钟，然后加入预溶解于DCM(10.0g，118mmol，1.2当量)的CsDPEN配体并再搅动混合物15分钟。然后加入酮/标准物的DCM(32.18g，379mmol，3.9当量)溶液并监测反应。结果显示虽然氢化的速度相仿，但是存在提高的转化率(转化率从90.7％提高到98.5％)。
实验4使用相转移催化剂加入重复实验2。使用Ru-催化剂建立反应并使其如前所述地运行。60分钟之后，加入(Bu4N)2SO4PTC(5.66g的50％wt水溶液，0.05当量)。反应速率即时提高。所述提高为大约520％。
实验5含水甲酸盐溶液中的使用Ir(S，S)TSDPEN的3，5-双(三氟甲基)苯乙酮的还原
将甲酸钠加入至水中以产生3.7M的溶液，然后将其冷却至10℃。加入Ir二聚物并搅拌20分钟。然后将(S，S)TSDPEN加入至混合物并使其在加入酮之前搅拌10分钟。24hr之后反应完成。由二氯甲烷(2×40ml)提取产物在水溶液中的悬浮液两次。合并有机层并通过二氧化硅塞两次以于在真空中还原之前除去催化剂以得到白色结晶产物(17.3g，产率69％)。合并的有机层可以在后续阶段中直接使用，而无需分离产物。由手性GC(Chiralsil-Dex，25m，0.25i.d.，0.25mm膜)的分析显示产物为90.2％e.e(R)。
实验6白地霉BPCC1118在包含无机盐介质pH为7.2的摇瓶有氧地生长，其补充有葡萄糖(5g/升)、酵母提取物(2g/升)和2-丙醇(15g/升)。在摇床上在28℃下培养培养物24小时并通过离心回收细胞。回收的细胞小球通过重悬浮于10倍体积的丙酮中脱水，通过过滤回收细胞并在于真空下干燥之前再由丙酮洗涤两次以提供易流动性粉末。反应通过DB17柱(30m×0.32mm)上的GC分析，使用温度梯度(起始温度80℃保持2.5分钟，以20℃每分钟上升至200℃)，起始原料在3.8分钟洗脱而还原产物在5.2分钟洗脱。使用Chiraldex CB柱(25m×0.32mm)以温度梯度(起始温度80℃保持5分钟，以10℃每分钟上升至180℃的最终温度并保持2分钟)通过GC进行手性分析，(S)-对映体在12.3分钟洗脱而(R)对映体在12.7分钟洗脱。3，5-双-(三氟甲基)苯乙酮(20mg)的还原在2ml磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行，该缓冲液包含丙酮干燥的白地霉细胞(100mg)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(1.5mg)和2-丙醇(2.6mg)，其在28℃下培养了24小时，反应转化率为65％且对映体过量为＞99％(S)。
实验7将甲苯中的R-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙-1-醇(99.9％EE)加入容器并将容器放置在氮气层下。该材料可以不用分离而作为甲苯中的溶液例如从实施例5和实施例6获得。或者，所述固体根据需要可以溶解于甲苯中。
将甲苯中的R-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙-1-醇(99.9％EE)混合物冷却至5℃，并在甲苯管线洗涤(toluene line wash)(0.43当量)后加入三乙胺(1.48当量)。逐滴加入甲磺酰氯(1.08当量)，保持温度低于15℃，并由甲苯(0.82当量)管线洗涤。将容器加热至30℃并保持1小时以使反应能够到达完全。将所得混合物冷却至室温，在该点三乙胺、HCI可以通过洗涤三次而被除去，其中一次用水(23.64当量)，随后是10％HCl溶液(1.11当量)和水(23.64当量)。用40％含水甲胺(4.98当量)在70℃在大约1.5～2.0巴下处理所得有机物24小时。分离冷却的双相反应混合物并由水(19.23当量)洗涤有机物三次。粗制的游离胺通过如下纯化首先提取进入含水HCl(1.00当量)并通过由甲苯(15.00当量)的反萃取除去杂质。然后，用氢氧化钠处理胺的HCl盐，直至获得大于11的pH，然后经由提取入有机溶剂(乙酸乙酯、甲苯或者MTBE，15.00当量)而分离，并在减压下浓缩。遵循该方法论，可以维持高的对映体过量，而且99.9％EE典型下降至99.5％EE。实现了大于97.5％w/w的检定以及大于80％的总体产率。
权利要求
1.一种用来制备通式1化合物的方法 通式1其中，Ar表示任选取代的烃基或任选取代的包含芳基部分的杂环基团；和R1和R2各自独立地表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基团；所述方法包括a)还原通式2的化合物以形成通式3的化合物 通式2通式3b)活化通式3的化合物以形成通式4的化合物 通式4其中OX表示离去基团；和c)将通式4的化合物偶合至通式5的化合物 通式5以形成通式1的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中Ar与R1不同并采用了立体选择性还原体系。
3.根据权利要求2的方法，其中立体选择性还原体系为手性配位过渡金属催化的转移加氢过程或者酶的还原体系。
4.根据权利要求3的方法，其中所述手性配位过渡金属催化的转移加氢过程使用了通式(a)的转移加氢催化剂 R5表示中性的任选取代的烃基、中性的任选取代的全卤代烃基、或任选取代的环戊二烯基配体；A表示任选取代的氮；B表示任选取代的氮、氧、硫或磷；E表示连接基团；M表示能够催化转移加氢的金属；和Y表示阴离子基团、碱性配体或空位；条件是A或B的至少一个包括取代的氮，和当Y不是空位时，则A或B的至少一个带有氢原子。
5.根据权利要求4的方法，其中所述转移加氢催化剂为通式B(i-iv)或者C(i-viii)的过渡金属催化剂。
6.根据权利要求5的方法，其中所述转移加氢催化剂为通式B(i-iv)的过渡金属催化剂。
7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其中通式2的化合物是通式2a的化合物 其中R4各自独立地表示氢或取代基团。
8.根据权利要求7的方法，其中通式2的化合物是通式2b的化合物 其中R4各自独立地表示氢或取代基团。
9.根据权利要求7或8的方法，其中R4全部是氢。
10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其中X是乙酰基、三氟乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基磺酰基或者甲苯磺酰基基团。
11.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其中通式1的化合物以对映体过量获得。
12.一种用于通式(6)化合物的转移加氢以制造通式(7)化合物的方法， 其中，X表示O；和R1和R3各自独立地表示氢原子、任选取代的烃基、全卤代烃基或者任选取代的杂环基基团，或者R1&R3以一定方式任选地连接起来以形成任选取代的一个或多个环，所述方法包括通式(6)的化合物与供氢体在转移加氢催化剂的存在下在多相体系中反应。
13.根据权利要求12的方法，其中所述多相体系为包括液态的与水不混溶相和含水或者水相的两相体系。
14.根据权利要求13的方法，其中所述转移加氢催化剂可溶于与水不混溶的溶剂相并且所述供氢体可溶于含水或者水相。
15.根据权利要求12-14任一项所述的方法，其中存在相转移催化剂。
16.根据权利要求13-15任一项所述的方法，其中通式(6)的化合物作为净油存在。
全文摘要
一种用来制备通式(1)化合物的方法，其中Ar表示任选取代的烃基或任选取代的包含芳基部分的杂环基团；R
文档编号C07C29/143GK101090881SQ200580044392
公开日2007年12月19日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月22日
发明者G·R·霍奇斯, J·马丁, N·A·哈米尔, I·N·霍森 申请人:艾夫西亚药品有限公司