方法

方法
【专利摘要】本发明提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从pH大于7的所述水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮化合物。
【专利说明】方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法和可由所述方法获得的化合物和组合物。
【背景技术】
[0002]US6, 339，080和US6，635，631描述了 3-羟基-4-吡喃酮的铁络合物形成，其中提
供羧酸作为抗衡离子。
[0003]EP0159194公开了包含选自如下配体的特定组合的中性(即电荷平衡)三价铁络合物:3_羟基吡喃酮、3-羟基吡啶酮和特定的单羧酸。为了产生中性(即电荷平衡)三价铁络合物，EP0159194公开了氯化铁的乙醇溶液和羟基吡喃酮配体的氯仿溶液的反应，随后用固体碳酸钠调节pH。
[0004]GB2128998、GB2157563和EP0107458全都描述了制备中性(即电荷平衡)铁(III)麦芽酚络合物的方法，其中包括将麦芽酚的氯仿溶液与IM氯化铁的乙醇溶液混合以提供混合物中3:1摩尔比的麦芽酚:铁。5分钟后，在20°C下，将10摩尔过量的固体碳酸钠添加至此溶液,并搅拌此混合物10分钟。随后将此混合物过滤并蒸发溶剂以提供含有比例为3:1的麦芽酚和三价铁阳离子的中性络合物。从乙醇再结晶3:1络合物提供了纯的中性三价铁络合物。
[0005]GB2136806描述了使用冷冻干燥和有机溶剂制备铁羟基吡啶酮络合物。
[0006]W003/097627公开.了形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，包括使羧酸的铁盐和羟基吡喃酮在PH大于7的水溶液中反应。
[0007]Nurchi 等人(Journal of Inorganic Biochemistry, 104, 2010, 560-569)描述了极易溶于溶液且不沉淀的三价铁三曲酸螯合物的合成。
[0008]Batterman 等人(American Journal of the Medical Sciences, 1947, 214 (3),268-271)公开了使用胶体铁氢氧化物用于低色素性贫血的治疗。
[0009]Hikmat等人(Blood (ASH年度会议摘要)2004104:摘要3681)描述了使用亲代氢
氧化铁蔗糖盐疗法用于缺铁性贫血。
[0010]Gerard等人(J.Chem.Research(S), 1980,第314页)公开了在酸性介质中的包含羟配合物的麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮)的铁(III)络合物。
[0011]氯化铁已经被用做三价铁三麦芽酚合成的原材料(参见Y Kidani, R Salto和Hisashi Koike,1970Annual report of College of Pharmacyl970)o
[0012]氯化铁是引人注目的原材料，因为其便宜、稳定并容易得到。然而，氯化铁在酸性PH值下最易溶而麦芽酚在碱性pH值下最易溶的事实阻碍了改进合成三价铁三麦芽酚的尝试。
[0013]S A Mukha等人(Chemistry of Sustainable Developmentl5, (2007)448-458)描述了使用有机溶剂从而克服氯化铁和麦芽酚在水介质中不相容的基本问题。
[0014]如果商业使用，监管机构不推荐此使用有机溶剂的方法。而且，此方法是使用蒸发步骤和获得可以按照GMP (良好生产过程)标准生产的可再生批次产品所需的措施的极为昂贵的方法。
[0015]以上用于产生羟基吡喃酮的中性三价铁络合物的方法具有若干缺陷。首先，此方法需要使用有机溶剂。有机溶剂昂贵、有毒并且易燃。另外，由此过程得到的有机残留物必须被处理，这需要另外的开支和安全措施。
[0016]仍然需要另外的形成铁羟基吡喃酮化合物(例如具有药用纯度的铁羟基吡喃酮化合物)的方法，此方法避免或减少与产生中性(即电荷平衡)三价铁羟基吡喃酮络合物的已知方法相关的一些或全部上述问题。特别地，需要避免在方法中使用有机溶剂，和/或避免之前的杂质和/或提高三价铁羟基吡喃酮的产量和/或减少反应所需的溶剂的总量。

【发明内容】

[0017]在本发明的第一方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮化合物和/或，优选任选地，所述水溶液的pH大于7，优选最终pH大于7。
[0018]在本发明的第二方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在PH大于7的水溶液中反应，从所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮，其中，任选地，所述方法不包括使用有机溶剂和/或所述溶液不包含缓冲液。
[0019]在本发明的第三方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐或羟基吡喃酮和非羧酸铁盐的混合物在碱性水溶液中反应，其中将所述盐或混合物添加至碱性水溶液，任选地，从所述碱性水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
[0020]在本发明的第四方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使温度大于40°C至100°C的羟基吡喃酮的水溶液与非羧酸铁盐反应，任选地，进一步添加羟基吡喃酮和/或，任选地，.从所述水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
[0021]在本发明的第五方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使温度大于40°C至100°C的羟基吡喃酮的水溶液与非羧酸铁盐反应，任选地冷却，并使所述溶液与包含羟基吡喃酮的碱性水溶液反应，任选地，从所述碱性水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
[0022]在本发明的另一方面，提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从例如本文中所限定的PH大于7或小于或等于7的所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮化合物。任选地，当pH小于或等于7时，如本文所限定的，所述溶液不包含如本文所限定的缓冲液和/或所用的羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比大于3:1，例如3.1:1,3.5:1,4:1或更高。
[0023]在本发明的第六方面，提供一种包含铁羟基吡喃酮化合物和铁氢氧化物的药学组合物。所述药学组合物通常适用于给药至受试者，例如哺乳动物，例如人类。给药途径通常为口服。
[0024]本发明提供可以从水溶液或碱性水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮例如三价铁三麦芽酚的方法。另外，作为原材料的所述非羧酸铁化合物可以产生高溶解度的钠盐或钾盐从而可以容易地从水环境中的最终产物中去除。钠盐或钾盐也可以无毒,例如氯化物。
[0025]本发明的方法可以避免形成由氯化铁/氢氧化铁聚合物构成的黑色沉积物和胶质以及非红色沉淀和混合的铁羟基和氯化物物种，例如Fe (OH) 2 (麦芽酚)和Fe (OH)(麦芽酚)2)。
【具体实施方式】
[0026]在一个实施方案中，本发明提供一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，其中铁氢氧化物例如氢氧化铁存在的量以铁羟基吡喃酮化合物的重量计小于或等于约10重量％，例如小于或等于约5重量％或约2重量％。
[0027]在本发明的一个实施方案中，铁羟基吡喃酮化合物为药用纯度化合物。例如，铁羟基吡喃酮化合物的纯度可以大于或等于约95、96、97、98、99或99.5%。优选地，经沉淀的或经沉淀并隔离并任选地干燥的铁羟基吡喃酮化合物的纯度大于或等于约95、96、97、98、99或99.5%，优选没有进一步纯化。
[0028]本文中所用的术语“沉淀”包括通过例如提高水溶液的pH至大于7和/或添加羟基吡喃酮使得铁羟基吡喃酮沉淀的主动步骤。然而，本领域技术人员应理解，如果反应条件合适，铁羟基吡喃酮化合物可以自发沉淀而不需要进行额外步骤。例如，铁羟基吡喃酮的溶解度可以小于反应物在水溶液中的溶解度，使得当反应物组合时铁羟基吡喃酮沉淀。因此，术语“沉淀”还包括使得铁羟基吡喃酮沉淀的被动实施方案。
[0029]在本发明的一个实施方案中，沉淀步骤包括将水溶液的pH从小于7 (例如3至6或4至5)增加至大于7，例如本文中所限定，和/或将额外的羟基吡喃酮添加至包含铁盐和羟基吡喃酮的水溶液中。额外的羟基吡喃酮的量可以为例如足以形成约1:3或更高的铁盐对羟基吡喃酮的摩尔比。因此，额外的羟基吡喃酮的量可以为至少铁盐的摩尔量，例如为至少铁盐的摩尔量的一倍或两倍。
[0030]或者，沉淀步骤包括使铁盐和羟基吡喃酮以约1:3或更高的摩尔比在pH大于7的水溶液中组合，如本文所限定的。在这样的实施方案中，水溶液通常包含作为溶剂的至少60%体积/体积，例如70至100%体积/体积，例如约100%体积/体积的水。
[0031 ] 在一个实施方案中，沉淀步骤包括使铁盐和羟基吡喃酮在pH大于7的水溶液中组合，其中所述水溶液包含作为溶剂的至少60%体积/体积，例如70至100%体积/体积，例如约100%体积/体积的水。
[0032]在另一个实施方案中，沉淀铁羟基吡喃酮的步骤包括使铁盐和羟基吡喃酮组合。
[0033]术语“沉淀”包括铁羟基吡喃酮的固相，其可以从含水液相或溶液中辨别和分离。所述固相可以为非晶体或晶体或其混合物。通常铁羟基吡喃酮形成为酒红色固体。
[0034]在本发明的一个实施方案中，从溶液分离并收集沉淀的铁羟基吡喃酮化合物，其任选地不包含任何如本文所限定的有机溶剂。可以使用任何本领域已知的合适方法进行分离和收集，例如过滤，例如在环境压力或减小的压力(例如小于I巴)或在真空下过滤，或离心或倾析。如本文所使用的术语“真空”，其意指包括例如IOOnPa至IOOkPa,例如IOOmPa至3kPa 或 3kPa 至 70、80 或 90kPa 的压力。
[0035]术语“水溶液”包括溶剂包含水的溶液。溶液通常主要由水组成，例如以溶剂或溶液的总体积计大于30%、40%、50%、60%体积/体积的水，或大于70%、80%或90%体积/体积的水，例如60至100%体积/体积的水，或80至98%体积/体积的水，例如85至95%体积/体积的水。在本发明的一个实施方案中，水溶液的溶剂包含水或为水。水可以为蒸馏水。[0036]在一个实施方案中，发生反应和发生沉淀的水溶液为相同的水溶液。通常，本发明的方法不包括从水溶液中例如通过旋转蒸发而去除溶剂和用另一溶剂(例如有机溶剂)替换。
[0037]在本发明的一个实施方案中，水溶液的溶剂不在减少的压力下去除或蒸发。在另一个实施方案中，水溶液不进行冷冻干燥。
[0038]在一个实施方案中，水溶液可以包含除水之外的溶剂，前提是它们不影响铁羟基吡喃酮从水溶液中沉淀的能力。例如，水溶液可以包含醇，例如乙醇。非水溶剂的量可以小于20%体积/体积，例如小于10%体积/体积。
[0039]在本发明的一个实施方案中，在水溶液中的羟基吡喃酮(例如麦芽酚)的浓度大于
0.03M，例如0.04至2M，例如大于0.08至1.5或IM0铁盐和羟基吡喃酮的浓度可以例如提供在约5:1至约1: 5，例如约3:1至约1:3范围内的铁对羟基吡喃酮的摩尔比。例如在水溶液中的铁对羟基吡喃酮的摩尔比可以为约1:3或更高，例如约1:3。铁盐的摩尔浓度可以大于或小于羟基吡喃酮的摩尔浓度，但通常小于羟基吡喃酮的摩尔浓度。
[0040]通常，所用的水溶液基本上没有有机溶剂，例如醇，例如甲醇和乙醇，以及酮例如丙酮，和卤化溶剂，例如氯仿和二氯甲烷或酯例如乙酸乙酯。术语“基本上没有”旨在意指水溶液包含以全部水溶液的体积(体积/体积)计小于10% (优选小于5%，更优选小于1%，最优选基本上0%)的有机溶剂体积。
[0041 ] 在本发明的一个实施方案中，所述方法不包含使用如上所限定的有机溶剂。例如，可以不使用有机溶剂从而形成铁羟基吡喃酮化合物以及隔离和/或纯化铁羟基吡喃酮化合物。
[0042]在本发明的方法中.，水溶液也通常基本上没有缓冲液，例如柠檬酸盐、乙酸盐、甘氨酸和吗啉丙烷磺酸盐(MOPS)等。术语“基本上没有”如上限定。在一个实施方案中，水溶液不包含缓冲液，所述方法在没有缓冲液的情况下进行。
[0043]有利地，在本发明的方法中，如本文限定的铁羟基吡喃酮例如三价铁三羟基吡喃酮以大于5g,例如大于10g、50g、IOOg或IKg,例如IOg或IOOg至IOKg或50g或500g至5Kg的量产生。
[0044]在一个实施方案中，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在碱性水溶液中反应。“碱性水溶液”旨在意指如本文中所限定的起始和/或最终PH大于7的水溶液。
[0045]术语“起始pH”通常指在添加铁盐或其溶液以及羟基吡喃酮之前的溶液的pH。术语“最终pH”通常指在添加铁盐或其溶液或形成包含铁盐和羟基吡喃酮的混合物和铁羟基吡喃酮之后的溶液的pH。碱性水溶液通常包含如本文所限定的碱。通常，不缓冲溶液的pH，因此溶液的pH可以在所述方法的过程中从起始值变化，尽管在一个实施方案中其可以为初始值。通常，起始PH和最终pH均大于7，如本文所限定，尽管pH可以在至少部分反应过程中下降小于7。在此情况下，可以将pH调节至高于7以从水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮。
[0046]在本发明的一个实施方案中，在整个反应过程中水溶液的pH大于约3、4、5、6、7、
8、9或10。例如在反应的过程中水溶液的pH优选大于约7。
[0047]在本发明的一个实施方案中，在使铁盐和羟基吡喃酮组合之后不例如通过添加碱(例如氢氧化钠或碳酸钠)调节水溶液的pH。
[0048]在本发明的一个实施方案中，非羧酸铁盐和羟基吡喃酮在pH大于7的水溶液中反应。本文中的讨论的此水溶液和所有水溶液优选使用去离子水或蒸馏水制备。特别优选使用蒸馏水制备溶液。
[0049]其中发生铁盐和羟基吡喃酮之间的反应的水溶液优选起始和/或最终pH大于约
7.2、8，或优选大于约9，更优选起始和/或最终pH大于约10。在一个实施方案中，例如在所述方法的过程中，溶液的起始和/或最终PH在约7.1至约14，或7.1至10、11或12，更优选约7.3,7.5或约9.1至约13，特别优选约10至约13的范围内。
[0050]在一个实施方案中，水溶液的pH大于7至小于11或10，例如约7.2至9，例如7.4至8。这可以用于限制氢氧化铁的产生。
[0051 ] 沉淀铁羟基吡喃酮的水溶液的pH可以如上所限定，例如大于7至约9、10或11，例如约7.2至9或7.4至8，或大于8或9。任选地，沉淀铁羟基吡喃酮的水溶液的pH可以大于7至小于10或11。或者，沉淀铁羟基吡喃酮的水溶液的pH可以低于或等于7，例如5至7或5.5至6。当所用的羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比大于3:1，例如3.1:1或更高，3.5:1或更高或4:1或更高，例如，3.5:1或4:1直至10:1时，这是特别适合的。
[0052]如上所述，在羟基吡喃酮和铁盐之间的至少部分反应过程中水溶液的pH可以下降低于约7。在所述方法的 一个实施方案中，水溶液的起始pH小于或等于约7。例如，溶液的起始pH可以约3至约7，例如约4至约6，或约6至约7。随后pH可以增加至大于7，如上所限定。可以通过例如将溶液添加至碱性溶液，例如pH大于7，例如8至11或大于9至10的溶液而实现pH的增加。这样的溶液可以包含羟基吡喃酮。或者，可以将额外量的碱添加至溶液以增加pH。
[0053]在本发明的一个实施方案中，在反应过程中水溶液的pH不下降低于2、3、4、5或6。例如，在反应过程中水溶液的pH可以在2至13，例如4至11，例如5至10或6至9的范围内。
[0054]可以通过使用包含一定浓度的合适的碱的水溶液实现以上任意的pH值。“合适的碱”旨在意指在反应条件下不与铁阳离子形成络合物或者不以任何其他方式干扰铁盐和羟基吡喃酮之间反应的任何碱。水溶液可以包含单一的碱或者两种或更多种的碱的混合物。
[0055]可以使用本领域技术人员已知的任何措施测量pH。这可以包括任何商业可得的电子pH计或通用试纸。
[0056]优选地，碱在室温(例如O至40°C)下溶于水至可以提供所需pH的程度。
[0057]适用于本发明的碱的实例包括:氢氧化物，例如选自如下的碱:碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾、氢氧化铵；和碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钠或碳酸钾。在一个实施方案中，碱不包含碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠。
[0058]碱可以选自:碱金属氢氧化物及其混合物。在一个实施方案中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾及其混合物，或氢氧化钠。
[0059]在水溶液中的碱的量可以适合地为水溶液的0.1%至50%重量/体积。然而，优选地，碱的量为水溶液的5%至40%重量/体积。在本发明的一个实施方案中，在水溶液中的碱(例如碱金属氢氧化物)的量为约10至约20%重量/体积，例如约15%重量/体积。
[0060]在本发明的一个实施方案中，在水溶液中羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比为至少3:1。有利地，相对摩尔比可以在3:1至5:1的范围内。然而，在本发明的特别优选的实施方案中，羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比为3.1:1至3.5:1。[0061 ] 在本发明的一个实施方案中，所用的羟基吡喃酮对铁盐的摩尔比大于3:1，例如约4:1或更高。合意的是在溶液和所得组合物中提供不与铁反应的过量的羟基吡喃酮。而且，例如使用大于3:1，例如约4:1或更高的羟基吡喃酮(例如麦芽酚)对铁盐的摩尔比，可以减少铁氢氧化物的形成和/或将铁羟基吡喃酮(例如三价铁三羟基吡喃酮，例如三价铁三麦芽酚)发生沉淀的PH降低至例如小于约7，例如5至7或约5.5至6。如上所述，降低pH还可以避免或减少铁氢氧化物的形成。
[0062]本领域技术人员将理解pH和特定的铁羟基吡喃酮化合物在水溶液中的溶解度还会决定形成的铁化合物的性质。因此，为了产生可以接受的铁羟基吡喃酮化合物的产量，在更高的PH值(即高于10)下或具有在水溶液中溶解度较低的络合物，羟基吡喃酮对铁盐的相对摩尔比可以稍小于3:1。
[0063]在本发明的一个实施方案中，通过将一定量的碱添加至水，优选去离子水或蒸馏7jC,从而制备上述pH下的水溶液。碱的浓度将决定pH值，并因此可以计算提供特定pH值所需的碱的量。
[0064]铁盐和/或羟基吡喃酮可以以固体形式添加至上述pH下的水溶液。或者，铁盐和羟基吡喃酮可以各自单独地以任何顺序或同时添加至水溶液，所述水溶液不包含单独水溶液形式的铁盐或羟基吡喃酮，如本文所限定。
[0065]本发明发现，铁盐和羟基吡喃酮组合的方式可以避免形成不需要的副产物，例如如上所述的那些。通常，铁盐以固体形式添加至包含羟基吡喃酮的水溶液中。然而，铁盐可以以铁盐的水溶液的形式添加至羟基吡喃酮。对于铁盐，水溶液的pH通常小于7。例如对于三价铁盐，水溶液的PH通常在I至4的范围内。例如对于二价铁盐，水溶液的pH通常在3至6的范围内。此pH范围可以帮助稳定铁离子抗水解和其他形式的分解。通常，如果使用铁盐溶液，优选新制备的铁盐溶液。
[0066]在本发明的一个实施方案中，新制备的铁盐溶液是在其制备约10、9、8、7、6、5、4、
3、2或I小时或小于10、9、8、7、6、5、4、3、2或I小时以内，例如在约30分钟、20分钟或10
分钟以内使用的溶液。
[0067]在本发明的另一个实施方案中，在约5分钟至20小时(例如10分钟至10小时，例如30分钟至5小时或I小时至2小时)的时间段内将铁盐添加至包含羟基吡喃酮的水溶液。例如，可以在以上任何时间段内将铁盐的水溶液逐滴添加至羟基吡喃酮。
[0068]羟基吡喃酮和非羧酸铁盐的反应可以在环境温度，例如5至35°C下进行。在一个实施方案中，本方法在高于环境的温度下进行。例如，水溶液可以在大于40°C，例如大于50°C、或60 V或70°C或80 V或90°C，例如40至100°C，例如50至90°C或60至80 V的温度下进行。因此，本方法可以在这些温度下进行。
[0069]有利地，已经发现羟基吡喃酮在这些更高的温度下稳定而溶解度增加。因此，例如在添加铁盐之后，任选地在冷却至环境温度之前，可以使用更高浓度的羟基吡喃酮，其造成沉淀产物。
[0070]在一个实施方案中，本方法包括使羟基吡喃酮和非羧酸铁盐在大于约40°C，例如大于约50 V，或约60 V或70°C或80 V或90 V或如上所限定的温度下反应。在这些温度下，水溶液可以具有约6至约8，例如约7的pH或如上所述大于7的pH。
[0071]在本发明的方法中，非羧酸铁盐通常添加至羟基吡喃酮。羟基吡喃酮通常在如本文中所限定的碱性水溶液中，但是其至少在起始时的PH可以小于或等于7，例如3至7。
[0072]在一个实施方案中，将非羧酸铁盐添加至例如在如本文所限定的水溶液中的羟基吡喃酮。例如，羟基吡喃酮可以在水溶液(例如碱性水溶液)中，非羧酸铁盐添加至所述水溶液。或者，羟基吡喃酮可以与不必为碱性的水溶液(例如水)组合，加热所述溶液例如至上述温度，将非羧酸盐与经加热的溶液组合。所得溶液可以与单独的包含羟基吡喃酮的碱性水溶液组合。例如，可以将经加热的溶液添加至包含羟基吡喃酮的碱性水溶液。
[0073]在加热至例如大于60°C之前，铁盐和羟基吡喃酮可以与如上所限定的水溶液组合，随后与单独的包含羟基吡喃酮的碱性水溶液组合。碱性水溶液可以具有如上所限定的pH。
[0074]随后可以将溶液的pH调节至大于7以沉淀铁羟基吡喃酮和/或可以如上所述地添加额外的羟基吡喃酮。
[0075]因此，在一个实施方案中，在小于7或约为7的pH下，通过羟基吡喃酮和铁盐的反应形成1:1和/或1:2铁羟基吡喃酮络合物，即铁单羟基吡喃酮、铁二羟基吡喃酮化合物或其混合物。铁对羟基吡喃酮的摩尔比可以约1:1至1:2。随后可以将溶液的pH调节至大于7以沉淀铁羟基吡喃酮。或者，或另外地，包含1:1和/或1:2铁羟基吡喃酮络合物的水溶液可以与额外量的羟基吡喃酮化合物反应以沉淀铁羟基吡喃酮化合物。额外量的羟基吡喃酮可以如上所述，其足以形成1:3铁羟基吡喃酮络合物。
[0076]因此，本发明的方法可以包括通过在例如铁盐对羟基吡喃酮的摩尔浓度比大于1:3 (例如1:1、2:1、3:1或5:1)下使铁盐与羟基吡喃酮反应形成铁单羟基吡喃酮络合物或铁二羟基吡喃酮络合物或其混合物的第一步骤，以及通过添加另外的羟基吡喃酮和/或将PH调解至如本文所限定的大于7而形成铁三羟基吡喃酮化合物的第二步骤。另外的羟基吡喃酮可以为足以形成如上所述的铁三羟基吡喃酮或1:3铁羟基吡喃酮络合物的任意的量。无需隔离“中间的”铁单羟基.吡喃酮络合物或铁二羟基吡喃酮络合物(尽管可以进行)，反应在后面阶段完成。
[0077]在本发明的一个实施方案中，在小于7的起始pH下通过使羟基吡喃酮与非羧酸盐反应形成铁单羟基吡喃酮、铁二羟基吡喃酮或其混合物，和/或将额外的羟基吡喃酮化合物添加至水溶液，和/或将pH增加至大于7。
[0078]在本发明的一个实施方案中，羟基吡喃酮和非羧酸铁盐在pH在例如3至7(例如4至5)的范围内的水溶液中反应。随后，溶液的pH增加至大于7，例如7.2至9或7.4至8，以从溶液沉淀铁羟基吡喃酮化合物，例如三价铁三羟基吡喃酮。所用的羟基吡喃酮对非羧酸铁盐的摩尔比优选在大于或等3:1，例如5:1至3.1:1，例如约4:1或更高的范围内。全部羟基吡喃酮可以最初在低PH下使用，或者一部分羟基吡喃酮可以随后(例如在pH增加之前、同时或之后)组合。
[0079]在3至7的pH下，羟基吡喃酮和非羧酸铁盐可以反应以主要形成“质子化的”络合物，即带正电荷的具有铁的羟基吡喃酮络合物，其中铁对羟基吡喃酮的摩尔比为1:1或1:2。相比与中性1:3络合物，这些“质子化的”络合物可以在水溶液中具有相对更高的溶解度。增加PH可以增加中性络合物的量，所述中性络合物具有更低的溶解度并因此可以沉淀。
[0080]术语“非羧酸铁盐”旨在表示不包含羧酸盐阴离子的铁盐，例如二价铁盐和三价铁盐，例如在W003/097627中描述的那些。因此非羧酸铁盐通常包括无机阴离子铁盐，例如氯化物、硝酸盐和硫酸盐。非羧酸铁盐的水溶液通常具有小于7，例如O至6、1至5、2至4或约为3的pH。铁盐在20°C下在水中通常具有至少20g/100ml水，例如至少40g/100ml水的
溶解度。
[0081]在一个实施方案中，非羧酸铁盐为固体形式，例如粉末，或盐的水溶液的形式，其中所述水溶液如本文所限定。铁盐的水溶液通常具有小于7，例如O至7、I至6、2至5或3至4的pH。固体或溶液可以在一个或多个步骤或阶段中与例如水溶液或碱性水溶液中的羟基吡喃酮组合或添加至例如水溶液或碱性水溶液中的羟基吡喃酮。例如，可以添加部分铁盐，随后添加碱以调节PH，并任选地添加另外部分的铁盐。
[0082]非羧酸铁盐和铁羟基吡喃酮化合物可以独立地药学可接受或无毒。
[0083]本发明的铁盐通常包含无机阴离子，即不包含碳或氢的阴离子。在一个实施方案中，非羧酸铁盐选自二价铁盐或三价铁盐或其混合物，例如，氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、氯化亚铁、硝酸亚铁、硫酸亚铁，例如七水合硫酸亚铁，及其混合物。盐可以无水或可以为水合物。例如，氯化铁可以为六水合物的形式，氯化亚铁可以为四水合物的形式。
[0084]通过本发明的方法形成的铁羟基吡喃酮化合物优选为包含铁阳离子和羟基吡喃酮阴离子且没有额外的电荷平衡阴离子(例如氢氧根离子或氯离子)的中性络合物。在本发明的一个实施方案中，铁羟基吡喃酮为铁三(羟基吡喃酮)，即Fe (羟基吡喃酮)3，例如三价铁三(羟基吡喃酮)。
[0085]已经发现在本发明的方法中二价铁盐可以原位氧化以提供三价铁羟基吡喃酮化合物。
[0086]在本发明的一个实施方案中，通过本发明的方法提供的铁羟基吡喃酮化合物为三价铁三羟基吡喃酮，其中羟基吡.喃酮如本文所限定，例如三价铁三麦芽酚或三价铁三乙基麦芽酹。
[0087]“中性络合物”旨在意指在络合物中，铁阳离子上的正电荷被配体上的负电荷平衡。因此铁羟基吡喃酮络合物上的总电荷为零。由于在铁阳离子和羟基吡喃酮配体之间的电荷的内部平衡，无需任何额外的非共价结合阴离子(例如氯离子)以平衡铁阳离子上任何剩余的电荷。
[0088]铁羟基吡喃酮化合物包含三价铁(Fe3+)氧化态的铁。
[0089]在本发明的一个实施方案中，通过本方法产生的铁羟基吡喃酮例如三价铁三羟基吡喃酮在25°C下在水或水溶液中具有小于约20g/100ml水溶液或水，例如小于约10g/100ml水溶液或水，例如小于5g/100ml水溶液或水的溶解度。例如，在25°C下，铁羟基吡喃酮的溶解度可以从约lg/100ml水溶液或水至约7g/100ml /K，例如约3至5g/100ml水或约3.5或4g/100ml水溶液或水。例如，三价铁三麦芽酚在约25°C下在水中的最大溶解度为约 3.5g/100ml 水。
[0090]当铁以三价铁态存在时，中性铁羟基吡喃酮络合物包含羟基吡喃酮和三价铁，化学计量比为3:1羟基吡喃酮:三价铁。三价铁和羟基吡喃酮的中性络合物包含三个共价结合至三价铁离子的单碱的二齿羟基吡喃酮配体。羟基吡喃酮配体为二齿配体且为单碱的。单电荷羟基吡喃酮配体含有- O-基团取代存在于中性羟基吡喃酮配体中的-OH基团。
[0091]铁羟基吡喃酮化合物中的羟基吡喃酮配体可以相同或不同。在优选的实施方案中，全部羟基吡喃酮配体相同。
[0092]有利地，铁羟基吡喃酮化合物可以完全或基本上没有带有电荷的三价铁羟基吡喃酮络合物和包含共价结合羧酸盐配体的中性混合配体三价铁络合物。
[0093]“带有电荷的三价铁羟基吡喃酮络合物”旨在意指这样的三价铁羟基吡喃酮络合物，其中羟基吡喃酮对三价铁的化学计量比为2:1或1:1使得铁阳离子上的电荷不会被羟基吡喃酮配体上的电荷内部平衡。络合物上的总电荷可以为+1或+2，并且需要至少一个抗衡离子例如氯离子以平衡电荷。
[0094]“基本上没有”意指以组合物计，带有电荷的三价铁络合物或包含羧酸盐配体的中性混合配体三价铁络合物构成最终组合物中的铁物种的总重量的小于10重量％，优选小于5%,例如小于2重量％或I重量％或约O重量％。
[0095]当铁羟基吡喃酮化合物具有一个或多个手性中心时，铁羟基吡喃酮化合物可以以纯的对映异构体或非对映异构体、外消旋混合物或者富含对映异构体或富含非对映异构体的混合物的形式获得。可以使用本领域已知的任何方法分离并纯化对映异构体或非对映异构体的混合物。然而，通常不分离和纯化光学异构体的混合物。
[0096]优选地，在本发明的方法中使用的羟基吡喃酮为羟基-4-吡喃酮。特别优选羟基-4-吡喃酮为3-羟基-4-吡喃酮或一个或多个附接至环碳原子的氢原子被具有I至6个碳原子的脂族烃基取代的3-羟基-4-吡喃酮。
[0097]取代的3-羟基-4-吡喃酮可以包含多于一类的脂族烃基。然而，通常优选由一个而不是两个或三个脂族烃基取代。
[0098]或者，羟基吡喃酮配体可以为5-羟基吡喃酮，例如曲酸(5-羟基-2-(羟甲基)-4_吡喃酮)。在另外的实施方案中，本发明的方法中所用的羟基吡喃酮可以包含如上所述的羟基吡喃酮配体的混合 物。
[0099]在本发明的一个实施方案中，羟基吡喃酮不包含羟甲基、羟乙基或羟烷基取代基，其中烷基优选为C1至Cltl，例如C1至c6。在本发明的一个实施方案中，羟基吡喃酮不包含曲酸，或者不由曲酸构成。
[0100]本文所用的术语“脂族烃基”旨在包括非环状和环状基团，其可以为不饱和或者饱和的，非环状基团具有支链或优选直链。特别优选的基团是具有I至4个碳原子的那些，更优选具有I至3个碳原子的那些。优选饱和脂族烃基，它们是环状基团，例如环烷基环丙基，特别是环己基；或更优选非环状基团，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。特别优选甲基和乙基。
[0101]然而，当环被更大的脂族烃基取代时，2-或6-位的取代是特别感兴趣的，可以具有避免体系的α碳原子上的取代的优点。此体系参与具有铁的络合物的形成，紧密靠近更大的脂族烃类之一可能导致妨碍络合物形成的位阻效应。
[0102]存在于根据本发明的络合物中的优选的羟基吡喃酮配体具有式(I)，特别感兴趣的特定的羟基吡喃酮具有式(II)和式(III):
[0103]
【权利要求】
1.一种形成铁羟基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在水溶液中反应，从PH大于7的所述水溶液中沉淀铁羟基吡喃酮化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法不包括有机溶剂的使用，或者水溶液的最终pH大于7，例如大于8或9。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述方法包括使所述羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在碱性水溶液中反应。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述羟基吡喃酮与非羧酸铁盐在大于40°C或60°C的温度下反应。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将所述非羧酸铁盐任选以固体或水溶液形式添加至在水溶液中的羟基吡喃酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述羟基吡喃酮在碱性水溶液中，将所述非羧酸盐添加至所述碱性水溶液，或者其中将所述羟基吡喃酮添加至水溶液，加热所述溶液，将所述非羧酸盐添加至所述经加热的溶液，所得溶液与包含所述羟基吡喃酮的碱性水溶液组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在小于7的起始pH下通过使所述羟基吡喃酮与所述非羧酸盐反应形成铁单羟基吡喃酮、铁二羟基吡喃酮或其混合物，和/或将额外的羟基吡喃酮化合物添加至水溶液，和/或将pH增加至大于7。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述非羧酸铁盐添加至固体或水溶液形式的羟基吡喃酮溶液。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述非羧酸铁盐选自二价铁盐或三价铁盐，例如氯化铁、硝酸铁、氯化亚铁、硫酸亚铁及其混合物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述羟基吡喃酮为羟基-4-吡喃酮。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述羟基-4-吡喃酮选自:3_羟基-4-吡喃酮和附接至环碳原子的一个或多个氢原子被具有I至6个碳原子的脂族烃基取代的3-羟基-4-吡喃酮。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述羟基吡喃酮选自麦芽酚、乙基麦芽酚及其混合物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述铁羟基吡喃酮化合物为铁三羟基吡喃酮，例如三价铁三羟基吡喃酮，例如三价铁三麦芽酚。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述水溶液包含量大于总溶液的30%体积/体积的水。
15.据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述水溶液包含量为约10%至约20%重量/体积，例如约15%重量/体积的碱，例如碱金属氢氧化物。
16.据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中从所述水溶液中沉淀所述铁羟基吡喃酮化合物以形成包含沉淀和水溶液的悬浮体，其中从所述悬浮体分离和收集并任选地干燥所述沉淀。
17.—种通过权利要求1至16中任一项所述的方法获得的铁羟基吡喃酮化合物。
18.一种包含铁羟基吡喃酮化合物和铁氢氧化物的药学组合物。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述组合物进一步包含羟基吡喃酮化合物，例如麦芽酚、乙基麦芽酚及其混合物。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中所述组合物为固体形式，例如粉末、胶囊或片剂。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的组合物，其中存在于所述组合物中的所述铁氢氧化物的量以所述组合物的重量计小于10重量％，例如0.01至2重量％。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的组合物用于医疗。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的组合物用于治疗和/或预防贫血，或用于增加受试者血流中的铁水平。`
【文档编号】C07D309/40GK103443091SQ201280006090
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年1月26日 优先权日:2011年1月27日
【发明者】迈克尔·亚瑟·施托克哈姆 申请人:阿文斯若皮帝克斯控股股份公司