专利名称：一种甲乙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甲乙胺的制备方法。该衍生物可以用来制备抗中度阿尔茨海默症(AD)药卡巴拉汀。
背景技术：
卡巴拉汀用于治疗中度阿尔茨海默症(AD)，是一种氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂。其具有如下化学结构 在已公开的文献资料EP0193926中，卡巴拉汀的经典合成路线如下 其中甲乙胺为合成卡巴拉汀的关键性原料，根据文献资料OrgnicSynthesis.Coll.Vol 5758甲乙胺的合成路线如下 其中由Shiff碱制备季胺盐步，所用试剂CH3I沸点为42～43℃，而该方法反应温度需要达到100℃以上，因此反应容器需要密封高压，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供了一种简单实用的制备甲乙胺的方法。
本发明采用如下过程制备甲乙胺(1)乙胺与甲酸低级酯反应生成甲酰乙胺；(2)将甲酰乙胺还原得到甲乙胺本发明主要反应步骤如下(1)合成甲酰乙胺以乙胺为起始原料，与甲酸低级酯进行缩合反应，制得甲酰乙胺。其中甲酸酯为甲酸的C1-C6的酯类，优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯等，更优选甲酸乙酯；乙胺与甲酸低级酯的摩尔比为1∶0.8～20，最好为1∶0.8～10；反应温度为-20℃～回流温度，最好为40℃～回流温度；反应溶剂为C1-C6的醚类、C1-C7的烷类、乙腈、C1-C7的酮类、C1-C10的低级醇等，最好使用C1-C10的低级醇，更优选甲醇、乙醇或异丙醇。
(2)还原甲酰乙胺为甲乙胺将步骤(1)所得甲酰乙胺在还原剂存在条件下，在～20-180℃间进行还原反应，得到甲乙胺。还原剂为含硼类还原剂、含铝类还原剂、重金属还原剂等，最好为含铝类还原剂，更优地，选择氢化铝锂或2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠；反应溶剂为溶剂为C1-C6的醚类、C1-C10的烷类、乙腈、C1-C7的酮类、C1-C10的低级醇等溶剂，最好为C1-C6的醚类、C1-C10的烷类，更优地，选择四氢呋喃或甲苯；纯化方法包括溶剂萃取法、蒸馏法等，最好为常压蒸馏。
本发明的显著特点为该合成路线未见文献报道；反应机理明确，杂质少，不会生成叔胺；起始原料简单易得，总收率高，成本低；反应操作简单易行，易实现工业化，对设备无特殊要求；纯化方法简单易行。结果表明，本路线是一条成本较低、操作简单、质量稳定可控和适合工业化生产的路线。
具体实施例通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。
实施例一甲酰乙胺的制备向反应釜中加入7.5L甲酸甲酯，冷却至约0℃。维持小于10℃滴加650g乙胺。滴加完毕，缓慢加热至回流反应4小时。反应完毕，浓缩反应液。加入甲苯减压浓缩每次250mL×3次得浅黄色油状物。等摩尔收率。
实施例二甲酰乙胺的制备向反应釜中加入15L甲酸乙酯。维持小于10℃滴加1300g乙胺的1.5L乙醇溶液。滴加完毕，室温反应20小时。反应完毕，浓缩反应液。加入甲苯减压浓缩每次500mL×3次得浅黄色油状物，等摩尔收率。
实施例三甲酰乙胺的制备向反应釜中加入1.5L甲酸乙酯，冷却至约0℃。维持小于10℃滴加1300g乙胺的1.5L乙醇溶液。滴加完毕，加热至回流反应4小时。反应完毕，浓缩反应液。加入甲苯减压浓缩每次500mL×3次得浅黄色油状物，等摩尔收率。
实施例二甲乙胺的制备实施例四甲乙胺的制备向反应釜中加入按照上述方法制备的100g甲酰乙胺、1L四氢呋喃和200g氢化铝锂。加热至回流反应10小时。反应完毕加入浓盐酸500mL搅拌反应12小时。加入氢氧化钠固体加热蒸馏调节pH值为碱性，加精馏柱常压蒸馏。收集34～40℃馏分，得24.3g无色油状物，收率30％。
实施例五甲乙胺的制备向反应釜中加入9L 2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠，冷却至约0℃。维持小于10℃，滴加按照上述方法制备的950g甲酰乙胺的2500mL甲苯溶液。滴加完毕，缓慢加热至回流反应4小时。滤液用2.5L浓盐酸萃取3次。合并水相，加入250g氢氧化钠固体，加精馏柱常压蒸馏。收集34～40℃馏分，得460g无色油状物，收率60％。
实施例六甲乙胺的制备向反应釜中加入18L 2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠，冷却至约0℃。维持小于10℃，滴加按照上述方法制备的1.9kg甲酰乙胺溶液。滴加完毕，缓慢加热至回流反应4小时。反应完毕加入2.5L蒸馏水，析出固体，搅拌5小时。
抽滤，滤液用5L浓盐酸萃取3次。合并水相，加入500g氢氧化钠固体，加精馏柱常压蒸馏。收集34～40℃馏分，得1270g无色油状物，收率75％。
权利要求
1.一种甲乙胺的制备方法，该方法的特征包括如下步骤乙胺与甲酸酯反应生成甲酰乙胺；将生成的甲酰乙胺还原得到甲乙胺。
2.权利要求1所述的方法，其中甲酸酯为甲酸的C1-C6的酯类。
3.权利要求1、2所述的方法，其中甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯
4.权利要求1、2、3所述的方法，其中甲酸酯为甲酸乙酯。
5.权利要求1、2、3、4所述的方法，其中反应所用溶剂为C1-C6的醚类、C1-C7的烷类、乙腈、C1-C7的酮类、C1-C10的低级醇或以甲酸酯为溶剂。
6.权利要求1、2、3、4、5所述的方法，其中反应的温度为-20℃～回流温度。
7.权利要求1、2、3、4、5、6所述的方法，其中反应的时间为20分钟～72小时。
8.权利要求1所述的方法，其中将甲酰乙胺还原的还原试剂包含硼类还原剂、含铝类还原剂、重金属类还原剂等。
9.权利要求1或8所述的方法，其中还原方法包括添加催化剂的还原试剂方法。
全文摘要
本发明提供了一种制备甲乙胺的方法，甲乙胺是治疗中度阿尔茨海默症(AD)的药物卡巴拉汀的关键性原料。本发明原料易得、成本较低、操作简单、收率较高、质量稳定可控和适合工业化生产。
文档编号C07C211/03GK101062901SQ20061003539
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月30日 优先权日2006年4月30日
发明者康彦龙 申请人:海南盛科生命科学研究院