专利名称：通过1-卤代-蒂巴因或类似物制备14-羟基阿片类的合成路线的制作方法
通过1-卣代-蒂巴因或类似物制备14-羟基阿片类的合成路线
背景技术：
本发明涉及制备14-羟基-阿片类(opiates)的方法，更具体是通过l-面代-去甲蒂巴因(northebaine)衍生物制备14-羟基-阿片类的方法。
14-羟基-阿片的实例是羟考酮(oxycodone)。羟考酮是半合成阿片激动剂， 可用于替代吗啡吗啡控制严重的急性术后或创伤后疼痛或癌症疼痛。羟考酮 目前在商业上是由提取自天然来源或者合成衍生自天然产物的蒂巴因经两步 制备得到。合成蒂巴因由氢可酮经至少三步制得，而氢可酮由可待因经两步制
<曰付。
更广泛地讲，制备14-羟基-阿片类的常规方法通常包括既昂贵又低效的 多步合成方法。为提高效力而进行的尝试包括对可待因或吗啡衍生物使用过 渡金属氧化剂例如四氧化钌、氧化锰(IV)以及催化钴化合物与氧气或空气， 然后还原所得到的14-羟基-可待因酮。总的来说，这些氧化方法部分由于不 易由残留无机盐形式的副产物的复杂混合物中分离而导致低收率，另外重现 性也差。
另外还尝试过酶促转化方法，但是因为阿片底物在反应介质中的浓度低 且动力学差，因此这些方法成本昂贵并且不易规模化。 文献中所公开制备蒂巴因的常M^方法如下所示
制备蒂巴因的常规方法 流程
图1
类似地，据报道由式7合成l-溴蒂巴因如下所示:
<formula>complex formula see original document page 17</formula>流程图2
因此，仍然需要一种便于规模化且经济以满足生产的改良转化方法。
发明概述
本发明一方面提供了使用天然衍生的蒂巴因和更加有效的途径制备14-羟基化阿片产物的全合成选择，所述阿片产物包括但不限于羟考酮、氧吗啡 酮、纳洛酮、纳美芬、纳布啡、纳曲酮以及有用的产物中间体去曱氧吗啡酮。
本发明一方面使用了式[M(PR"RSR、Xm]p的过渡金属络合物，其中M 是VIII族过渡金属；R4、 115和116选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其组 合；X是囟化物或阴离子；n是l、 2、 3或4; m是1或2;以及p至少是l。
本文仅仅是本发明的示例性方面，而不可能将与本发明有关的诸多方面 ——列举。根据下面的内容，上述以及其它方面对于本领域技术人员而言将 是显而易见的。
发明详述
在本发明示例性实施方案中，提供了如下面流程图3所示的通过1-卤代 -蒂巴因衍生物的14-羟基-阿片类转化方法。<formula>complex formula see original document page 18</formula>
流程图3
步骤a为由式9的化合物(composition)出发"一锅(one pot)"合成制备式 10的化合物，<formula>complex formula see original document page 18</formula>
其中W是下述之一但并不限于此H、苄基、被取代的苄基、烷基、芳 基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、三烷基曱硅烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃
W是H、苄基、芳基、酰基、曱酰基、烷氧羰基或氨基羰基；以及 R 是烷基，包括但不限于衍生自醇的Cl-C6烷基，所述醇包括但不限 于曱醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，或者两个R3基团一起可以形成衍生自二 醇的环状桥接基团，所述二醇包括但不限于乙二醇和丙二醇；芳基或酰基。
在本发明上述实施方案中，将式9的化合物在至少一种式
[M(PR"RSR XJp的过渡金属络合物存在下催化转化为式10的化合物；其中 M是VIII族过渡金属；R4、 115和116选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其 组合；X是卣化物或阴离子；n是l、 2、 3或4; m是l或2;以及p至少是 1。本发明的催化剂是登记于2003年11月5日的未审美国专利申请 10/495,503的主题，在此将其内容引入作为参考。
全流程图3中的步骤b)是将式9的化合物在"单锅"反应中转化为式 13的化合物的唯一已知实例。步骤b)包括完成步骤a)后，接着将所得到的式 10的化合物使用至少一种卣化试剂在至少一种质子溶剂中、在R7C(OMe)3 和至少一种酸存在下卣化，形成式13的化合物；
R 可以选自H、烷基或烷氧基，以及所述酸为任何能够实现所希望转化
的温和酸或强酸。适宜的酸或路易斯酸包括但不限于硫酸(H2S04)、磷酸
(H3P04)、曱磺酸(MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸 (HC1)、氢溴酸(HBr)、四氟硼酸(HBF4)及其混合物或者路易斯酸、BF3、 PC15 或POCl3。可以使用本领域已知的任何适宜的卣化试剂。适宜的卣化试剂包 括但不限于氯(Cl2)、溴(Br。、 N-淡乙酰胺(bromoacetamide)(NBA)、 N-溴琥珀 酰亚胺(NBS)、 1，3-二溴-5,5-曱基乙内酰脲(methylhydantoin)(DBDMH)、 1,3-二氯-5，5-曱基乙内酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、吡啶絲、三溴化物。 卣化反应在适宜的溶剂或者溶剂的混合物中进行。适宜的溶剂包括但不限于 氯仿、二氯曱烷、乙腈、甲醇、氯苯及其混合物。
步骤c)包括将式13的化合物与少于2当量的至少一种碱反应形成式14 的化合物；
<formula>complex formula see original document page 20</formula>
适宜的碱包括但不限于醇盐、氢氧化物、酰胺、无水氟化物和碳酸盐。 在某些优选实施方案中，可以使用相转移剂加快无机碱转移至反应介质中，
从而放大阴离子的碱性。这种相转移剂包括但不限于18-冠醚-6、四烷基铵 盐、吡啶错盐、咪唑镥盐、N,N-二烷基氨基吡啶错盐及其被取代的类似物。
步骤d)包括将式14的化合物在至少一种酸存在下加热形成式15的化合
物；
式14向式15的转化在酸或路易斯酸存在下进行，后者选自(包括但不 限于)冰醋酸(HOAc)、甲酸(HC02H)、正丙酸、其中R是烷基或芳基的RC02H、 曱磺酸(MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、磷酸、硫酸、PCls和 POCl3。在该步骤中应该避免酸与质子溶剂的组合，从而尽可能减少或者阻 止水解成可待因酮类型的副产物。需要注意的是，在碱存在下同时延长加热， 观察到造成式15明显损失。
作为实现上述发明的另一方面的示例，式15的化合物以"一锅"方式 由式13的化合物制备得到。本文中的"一锅"是指在分离中间体或产物之前， 超过一种化学转化在单一的制备容器中完成。
反应流程图1中的步骤e)包括将式15的化合物使用至少一种氧化剂氧 化形成式16的化合物；<formula>complex formula see original document page 21</formula>
适宜的氧化剂包括但不限于过氧化氢溶液、过氧乙酸、3-氯过氧苯曱酸、
RC03H(R是H、烷基或芳基)，或者任选的使用羧酸和过氧化氢的原位过氧
酸产品。
流程图3中的步骤f)公开了将式16的化合物使用至少一种还原试剂还 原形成式17的化合物；
<formula>complex formula see original document page 21</formula>
适宜的还原试剂包括但不限于加压氢气或曱酸和金属支持的催化剂例 如M/C (其中M是Pd、 Pt、 Ru或Rh以及C是碳)以及本领域熟知的其它常 规还原试剂的组合。
如流程图3所示例性说明以及前面描述的本发明提供了使用天然衍生的 蒂巴因和更加有效的途径制备大量14-羟基化阿片产物例如羟考酮、氧吗啡酮、 纳洛酮和纳曲酮的全合成选才奪。
在本发明另一实施方案中，提供了如前面所详细描述的用于将式9的化合 物转化为式13的化合物的"一锅"法。
在本发明进一实施方案中，提供了将式13的化合物转化为式15的化合物 的"一锅"法。
在本发明又一实施方案中，提供了将式13的化合物转化为式16的化合物 的"一锅"法。
在本发明又一实施方案中，提供了将式14的化合物转化为式17的化合物 的"一锅"法。
在本发明另一实施方案中，将式15的化合物氧化形成式16-N-Os的N-
氧化物;
<formula>complex formula see original document page 22</formula>
在另一实施方案中，将根据16的化合物或式16-N-Os的化合物转化为 式17的化合物，通过将根据16或式16-N-Os的化合物或其盐使用至少一种 还原剂还原形成式17的化合物；<formula>complex formula see original document page 22</formula>
其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氩吡喃基以及W是H、 苄基、芳基和酰基。
需要注意的是条件，当R1是千基时，还原反应可能导致消除苄基得到H。 如果将N-氧化物使用某些金属离子例如Fe(II/ni)处理的话，当W是甲基时， 就会发生如JOC Vol. 68, No. 25 (2003) 9847所称的改良型非经典Polonovski 反应(Modified NonClassical Polonovski Reaction),得到NH基团去曱卣代蒂 巴因类似物(N-去曱基化)。在中性pH下，氧化l-卣代蒂巴因类似物将以高 收率得到相应的N-氧化物。使用过酸氧化得到14-羟基可待因酮N-氧化衍生 物，其中W可以选自所列清单。或者，14-羟基可待因酮可以单独使用过氧 化氢而氧化成其相应的N-氧化物，在该情形中得到其中R选自所列清单的 1 -卣代-14-羟基可待因酮衍生物。
<formula>complex formula see original document page 22</formula>
据报道，去曱-N-氧化物当使用Fe(II)在曱酸中处理时，得到嚅唑烷化合 物。该嗜唑烷可以水解还原成去曱化合物，因而可以作为氮保护基团。其中 R2是氢(H)的某些本发明化合物可以进行类似反应。非限制性的示例性反应 i口下戶斤示
其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; W是Cl-4烷基、芳基或乙酸酯； R8是Cl-6烷基；
or3
W是作为缩酮一部分的 。r3;作为烯醇醚或乙酸酯一部分的。r3;或者 作为酮一部分的o^;
R"是H、 Cl或Br;以及 R"是H或OH。
本文所描述的本发明示例性实施方案是由l-溴-蒂巴因制备羟考酮。1-溴蒂巴因在"一锅"反应中由1,7-二溴-氢可酮二曱基缩酮制得，后者依次以 "一锅，，方式经由可待因的系列反应生成。下面的实施例中给出了有关该示例 性合成的细节。需要注意的是，l-溴蒂巴因在"一锅"反应中由可待因出发制 备得到，避免了制备和分离对水分极其敏感的式3的烯醇醚中间体的内在困
难，在式3中，R1和R2是曱基，如常规反应流程图l所示。
类似地，氧吗啡酮(oxymorphone)、去曱氧吗啡酮及其4汙生物可以如流程 图3所示合成。氧吗啡酮由吗啡出发如流程图3所示制备。吗啡的苯酚基团 使用千基(PhCH2)或酰基(RCO)保护。在PhCH2作为保护基团的情形中，氧 吗啡酮在氲化式16 (R1 二PhCH2)之后直接制得。或者，由O-酰化氧吗啡酮(式 17，R1 =RCO以及R 二Me)得到O-酰化氧吗啡酮，后者简单水解得到氧吗啡 酮。如果去曱氧吗啡酮是目标产物的话，则使用PhCH2保护的吗啡衍生物(式 9, R1 = R2 = PhCH2或R1 = RCO以及R2 = PhCH2)作为起始原料。
本领域熟知的很多方法设计可以用于本发明的方法中。
实施例
实施例1
向1000 mL三颈烧瓶中加入MeOH (250 mL)。加入可待因(62.5 g, 0.209 mol)，搅拌至完全溶解。溶液通入氮气10分钟。在氮气下加入Wilkenson 催化剂Rh(PPh3)3Cl (0.625 g)。溶液回流3 h得到悬浮液。蒸馏除去MeOH (125 mL)。悬浮液冷却至50。C。加入CH(OMe)3 (125 mL)和H2S04 (14.2 mL)。在 加入H2S04过程中保持温度在62。C以下。回流30分钟，溶液冷却至50。C。 在45分钟内加入Br2 (23.63 mL, 0.46 mol)的CHC13 (125 mL)溶液。加料完成 后保持温度为50。C或者其附近，持续30分钟。溶液过滤。将滤液和CHCl3 (125 mL)加入至搅拌后的29% NH4OH (188 mL)和水(188 mL)溶液中，在 0 5。C下保持大约IO分钟，直到形成两层。水层用CHCl3(125mL)萃取。有 机层用水洗涤(3 x 313 mL)，减压蒸发至干得到115g粘性固体。固体溶解 于MeOH (188 mL)中，减压蒸发至干得到104 g粗产物13,为泡沫状(粗产 物收率〉99%,纯度>92%面积/面积，由HPLC测定)。
实施例2
将1，7-二溴氬可酮二曱基缩酮(13, 80.0 g， 0.159 mmol)溶解于1-曱基-2-吡咯烷酮(NMP, 120mL)中，通入氮气10分钟，冷却至5 10°C。分成三^分加 入KOBu-t (26.8 g, 0.24 mol)。由于反应》文热，通过4空制加^"速率4呆持温度为 45。C以下。加料后混合物在40 45。C下搅拌1小时，然后冷却至室温。随后 加入冰醋酸(HOAc, 180mL)。溶液加热至100°C持续6小时。通过蒸馏除去 HOAc ( 100 mL)。将溶液倾入到冰水(480 mL)中，接着用曱笨(120 mL)洗涤。向水层中加入曱苯(480 mL)。加入NaOH (50%)直到pH = 12.3。有机层用水 洗涤(5 x 480 mL)。测得有机层中的产物含有41.5 g (纯度88%面积/面积，由 HPLC测定)。分离得到粗产物21，为褐色固体(45g)。
实施例3
将化合物15 (5.00 g， 12.8 mmol)溶解于HOAc (15 mL)中。在25-30°C下 逐滴加入过氧乙酸(CH3C03H 20%,由HOAc/H20现制，7.2 mL, ~ 19 mmol)。加料完成后在室温下继续搅拌50分钟。加入5% Pd/C (0.25 g),在 室溫下搅拌2小时，然后再次加入5。/。Pd/C(0.75g)。反应器使用氮气冲洗3 次，然后用氢气冲洗3次。反应器在60 psi氢气下加热至60。C,持续12小 时。悬浮液过滤。固体用MeOH洗涤(2x5 mL)。合并的滤液减压蒸发至基 本上干燥。加入乙酸乙酯(20mL)/5。/。NH4OH(20mL，最终pH〉10)。水层用 乙酸乙酯萃取(20mL)。合并的有机层用水洗涤(3 x 10mL),减压蒸发至干得 到3.3 g固体粗产物17。化合物17由乙酸乙酯/庚烷重结晶得到1.72 g纯产 物，为白色结晶固体。
根据前面的描述，本领域技术人员应该认识到本发明-提供了已知的和新 颖的14-羟基阿片类的既经济又有效的合成方法。
权利要求
1.制备式17的化合物的方法，所述方法包括a)将式9的化合物在至少一种催化剂存在下催化转化为式10的化合物，其中所述催化剂是至少一种式[M(PR4R5R6)nXm]p的过渡金属络合物；其中M是VIII族过渡金属；R4、R5和R6选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其组合；X是卤化物或阴离子；n是1、2、3或4；m是1或2；以及p至少为1；b)将式10的化合物使用至少一种卤化试剂在至少一种质子溶剂中在R7C(OMe)3和至少一种第一酸存在下卤化，形成式13的化合物；c)将式13的化合物与少于大约2当量的至少一种碱反应，形成式14的化合物；d)将式14的化合物在至少一种第二酸存在下加热形成式15的化合物；e)将式15的化合物使用至少一种氧化剂氧化形成式16的化合物；f)将式16的化合物使用至少一种还原剂还原形成式17的化合物；其中R1是H、苄基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基；R2是H、苄基、芳基、酰基、甲酰基、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基羰基；R3是H、烷基或芳基；以及R7是H、烷基或烷氧基。
2.权利要求1的方法，其中所述至少一种第一酸包括选自硫酸(H2S04)、 磷酸(H3P04)、甲磺酸(MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟曱磺酸、氢 氯酸(HC1)、氢溴酸(HBr)及其混合物中的酸；所述至少一种卣化试剂包括选自溴(Br2)、 N-溴乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀 酰亚胺(NBS)、 1,3-二溴-5，5-二曱基乙内酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5,5-二曱基 乙内酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亚胺(NCS)及其混合物中的卣化试剂；所述至少一种第二酸包括选自HOAc、 HC02H、其中R是烷基、苄基或芳基的RC02H、 MeS03H、对曱苯磺酸、CF3C02、 POCl3及其混合物中的酸； 所述至少一种氧化剂包括选自过氧化氢溶液、过乙酸、3-氯代过苯甲酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H及其混合物中的氧化剂；以及所述至少一种还原剂包括选自加压氢气在金属支持的催化剂例如M/C上的组合中的还原剂，其中M是Pd、 Pt、 Ru或Rh以及C是碳。
3.将式10的化合物转化为式13的化合物的方法，所述方法包括将式10的化合物使用至少一种卣化试剂在至少一种质子溶剂中在R7C(OMe)3和至少一种酸存在下卤化；其中W是H、苄基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基；W是H、 T基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基或芳基；以及 R"是H、烷基或烷氧基。
4. 权利要求3的方法，其中所述至少一种酸包括选自H2S04、 H3P〇4、 MeS03H、对曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、HC1、 HBr及其混合物中的 酸；以及至少一种卣化试剂包括选自溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-澳乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、 1,3-二溴-5，5-甲基乙内酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5,5-曱基乙内酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、吡啶错三溴化物中的卤化 试剂。
5. 权利要求3的方法，其中式IO的化合物向式13的化合物的转化为"一 锅"反应顺序。
6. 将式9的化合物转化为式13的化合物的"一锅"法，所述方法包括 a)将式9的化合物催化转化为式10的化合物； 其中所述催化剂是至少一种式[M(PRARSR、Xm]p的过渡金属络合物；其 中M是VIII族过渡金属；R4、 RS和RS选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及 其组合；X是面化物或阴离子；n是l、 2、 3或4; m是1或2;以及p至少 为1;以及b)将式10的化合物使用至少一种卣化试剂在至少一种质子溶剂中在 R"C(OMe)3和至少一种酸存在下卣化形成式13的化合物；其中W是H、苄基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基； R"是H、苄基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R3是H、烷基或芳基。
7. 权利要求6的方法，其中所述至少一种酸包括选自硫酸(H2S04)、磷 酸(H3P04)、 MeS03H、对曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟曱磺酸、氢氯酸(HC1)、 氢溴酸(HBr)及其混合物中的酸；以及所述至少一种卤化试剂选自溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴乙酰胺(NBA)、 N-渙 琥珀酰亚胺(NBS)、 U-二溴-5,5-曱基乙内酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5，5-曱基 乙内酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、吡啶镎三溴化物；以及所述至 少一种质子溶剂包括选自曱醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇及 其混合物中的溶剂。
8. 将式14的化合物转化为式15的化合物的方法，所述方法包括将式14 的化合物在至少一种酸存在下加热形成式15的化合物；其中R'是H、苄基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基； r"是h、节基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；W是h、烷基或芳基。
9. 权利要求8的方法，其中所述至少一种酸包括选自乙酸(HOAc)、曱 酸(HC02H)、其中R是烷基、苄基或芳基的羧酸(RC02H)、曱磺酸(MeS03H)、 对曱苯磺酸、三氟乙酸(cf3c02h)、三氯氧化磷(POCl3)及其混合物中的酸。
10. 将式13的化合物转化为式15的化合物的方法，所述方法包括a)将式13的化合物与少于大约2当量的至少一种碱反应形成式14的化合物；以及b)将式14的化合物在至少一种酸存在下加热形成式15的化合物;其中R!是H、苄基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基;R"是H、苄基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
11.权利要求10的方法，其中所述至少一种^4包括选自醇盐、氢氧化物、 酰胺、无水氟化物、碳酸盐及其混合物中的碱；以及所述至少一种酸包括选自乙酸(HOAc)、曱酸(HC02H)、其中R是烷基、 千基或芳基的羧酸(RC02H)、曱磺酸(MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、 POCl3及其混合物中的酸。
12.将式15的化合物转化为式16的化合物的方法，所述方法包括将 式15的化合物使用至少一种氧化剂氧化形成式16的化合物；<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基； R"是H、千基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
13. 权利要求12的方法，其中所述至少一种氧化剂包括选自过氧化氢溶 液、过乙酸、3-氯代过苯曱酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H、过氧 化氢的羧酸溶液及其混合物中的氧化剂。
14. 将式16的化合物转化为式17的化合物的方法，所述方法包括将式 16的化合物使用至少一种还原剂还原形成式17的化合物；<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基； R"是H、,基、芳基、酰基、曱酰基、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
15. 权利要求14的方法，其中所述至少一种还原剂包括选自加压氢气在 金属支持的催化剂例如M/C上的组合中的还原剂，其中M是Pd、 Pt、 Ru 或Rh以及C是石友。
16. 式29的化合物<formula>complex formula see original document page 8</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 RsOCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R 是Cl-4烷基、芳基或乙酸酯； R8是Cl-6烷基；OR]W是作为缩酮一部分的 。w;作为烯醇醚或乙酸酯一部分的。rs或者 作为酮一部分的R"是H、 Cl或Br;以及 R)'是H或OH。
17.将式13的化合物转化为式16的化合物的一锅法，所述方法包括a) 将式13的化合物与少于大约2当量的至少一种^5成反应形成式14的化 合物；以及b) 将式14的化合物在至少一种酸存在下加热形成式15的化合物；以<formula>complex formula see original document page 8</formula>c)将式15的化合物使用至少一种氧化剂氧化形成式16的化合物；其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基；R"是H、苄基、芳基、酰基、甲酰基、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
18. 权利要求17的方法，其中所述至少一种氧化剂包括选自过氧化氢溶 液、过乙酸、3-氯代过苯曱酸、过氧化氢的羧酸溶液、其中R是H、烷基或 芳基的RC03H及其混合物中的氧化剂。
19. 权利要求17的方法，其中所述至少一种酸包括选自乙酸(HOAc)、 曱酸(HC02H)、其中R是烷基、千基或芳基的羧酸(RC02H)、曱磺酸 (MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、 POCl3及其混合物中的酸。
20. 将式14的化合物转化为式17的化合物的一锅法，所述方法包括 a)将式14的化合物在至少一种酸存在下加热形成式15的化合物；b)将式15的化合物使用至少一种氧化剂氧化形成式16的化合物；以及c)将式16的化合物使用至少一种还原剂还原形成式17的化合物; 其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基;R"是H、千基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
21. 权利要求20的方法，其中所述至少一种还原剂包括选自加压氬气在 金属支持的催化剂例如M/C上的组合中的还原剂，其中M是Pd、 Pt、 Ru 或Rh以及C是碳。
22. 权利要求20的方法，其中所述至少一种氧化剂包括选自过氧化氢溶 液、过乙酸、3-氯代过苯曱酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H及其混 合物中的氧化剂。
23. 式10的化合物<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO或R80CO; RS是Cl-6烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
24.式11的化合物 <formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8C0或R80C0; R8是C1-6烷基；W是烷基或者一起形成环状烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
25.式12的化合物<formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8C0或R80C0; R8是Cl-6烷基； R 是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
26.式13的化合物 <formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8C0或R80C0;R8是Cl-6烷基； R 是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
27.式14的化合物其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R8是Cl-6烷基； R 是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
28.式15的化合物其中Ri是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R8是Cl-6烷基； RS是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
29.式16的化合物<formula>complex formula see original document page 13</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R8是Cl-6烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
30.将式15的化合物转化为式16-N-Os化合物的方法，所述方法包括:将式15的化合物使用至少一种氧化剂氧化形成式16-N-Os的化合物;<formula>complex formula see original document page 13</formula>其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基；R 是H、千基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；W是H、烷基、芳基或酰基。
31.权利要求30的方法，其中所述至少一种氧化剂包括选自过氧化氢溶 液、过乙酸、3-氯代过苯曱酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H、过氧化氢的羧酸溶液及其混合物中的氧化剂。
32.式10-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 13</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP;R2是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO;RS是Cl-6烷基；以及X是CI或Br。
33.式14-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 14</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R 是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO; R 是Cl-4烷基或环状烷基或乙酸酯； RS是Cl-6烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
34.式16-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 14</formula>16-N-Os其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP;R2是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO;R8是Cl-6烷基；以及X是CI或Br。
35.式15-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 15</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO; RS是C1-6烷基；以及 X是CI或Br。
全文摘要
本发明描述了通过1-卤代蒂巴因和衍生物制备已知的和新颖的14-羟基阿片类的新方法。
文档编号C07D489/08GK101198612SQ200680021724
公开日2008年6月11日 申请日期2006年5月22日 优先权日2005年6月16日
发明者丹尼尔·P·马格帕兰加兰, 加里·L·坎特雷尔, 弗兰克·W·莫泽, 王先棋, 健 鲍 申请人:马林克罗特公司