具有二亚乙基三胺类金属螯合物结构的高级脂肪酸三酯和酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：具有二亚乙基三胺类金属螯合物结构的高级脂肪酸三酯和酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有二亚乙基三胺类金属螯合物结构的高级脂肪酸三酯和酰胺衍生物。本发明还涉及含有该化合物的脂质体，含有该化合物的螯合物，或者作为膜组分的任一种所述化合物的盐，以及包含该脂质体的造影剂。
背景技术：
：用于诊断动脉硬化的非侵入性方法的主要实例包括x-射线血管造影术。这种方法通过使用水溶性含碘造影剂对脉管流量造影，因此，该方法具有难以区别病理病灶与正常组织的问题。通过使用上述方法，只能检测到縮窄50%以上的病理病灶，并且难以检测在局部缺血病发作开始之前的病灶。作为不同于上述的诊断方法，近年已经报道了通过使用造影剂的核磁共振体层摄影术(MRI)检测疾病的方法，所述造影剂动态地大量分布于动脉硬化斑中。然而，被报道为造影剂的所有化合物在用于诊断方法时都有问题。例如，血卟啉衍生物(参见专利文件l)被指出具有例如表皮沉积和皮肤着色的缺陷。此外，据报道积聚在富含脂质的斑中的具有全氟化的侧链的钆配合物(参见非专利文件1)，担心会积聚在富含脂质的组织和活体器官，如脂肪肝、肾脏上皮和肌肉组织中。出于化合物的观点，己知具有两个脂肪酸酯部分的化合物，其中通过酰胺键结合磷脂酰乙醇胺(PE)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)(例如，非专利文件2)，并且还报道了使用这些化合物的钆配合物的脂质体(非专利文件3)。然而，因为这些配合物难以溶解，所以它们在脂质体形成中具有差的处理性能，由于所述性能，担心它们可能导致体内积聚以及毒性的问题。单独报道的引入有一个作为疏水基团的高级脂肪酸酯基的钆配合物(参见，专利文件2)具有有利的溶解性，并且还可以用于脂质体制备。然而，该配合物的问题在于，其结合到脂质体中的量限于低浓度。推测这是因为在上述出版物中公开的配合物是所谓楔形分子，因此它们与由圆柱形分子构成的脂质体的相容性低。美国专利4,577,636[专利文件2]日本专利申请2005-283461[非专利文件1]Circulation,109,2890(2004)PolymericMaterialsScienceandEngineering,89,148(2003)[非专利文件3]InorganicaChimicaActa,331,151(2002)
发明内容本发明的一个目的是提供适于用于进行病灶选择性成像的脂质体造影剂的化合物，特别是，上述化合物具有优良的溶解性，以及与脂质体的膜组分的优良混溶性。本发明的另一个目的是提供一种包含上述化合物的造影剂，如MRI用造影剂以及闪烁扫描用造影剂。本发明的发明人进行了各种研究以实现上述目的。作为结果，他们发现具有二亚乙基三胺类金属螯合物结构并且由下列通式(I)表示的高级脂肪酸三酯和酰胺化合物具有高的水溶解性以及作为造影剂的脂质体组分的优良性能。本发明是在上述发现的基础上实现的。因此，本发明提供由下列通式(I)表示的化合物或其盐H02C其中R\R2和R3独立地表示可以具有取代基的含8至30个碳原子的烷基、或可以具有取代基的含8至30个碳原子的烯基;X1和X^虫立地表示单键，-O-或-N(Z')-(Z1表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基)，条件是X1和X2不同时表示单键；X3、X4、乂5和乂6独立地表示-0-或-^22)-^2表示氢原子或含1至3个碳原子的垸基)；n表示l至10的整数；并且L表示二价桥连基团(L由选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子组成，其中组成L的氧原子的总数为0至9，氮原子的总数为O至4，氟原子的总数为0至8，并且硫原子的总数为0至2，并且组成L的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的总数为1至20)。作为上述发明的优选实施方案，提供上述化合物或其盐，其中乂3为-O-;上述化合物或其盐，其中X4、乂5和乂6表示-0-;以及上述化合物或其盐，其中L为由选自碳原子、氧原子、氮原子和氢原子的原子组成的二价桥连基团。作为本发明的其它优选实施方案，提供上述化合物或其盐，其中X2为-0_或-]^21)_(zi表示氢原子或含i至3个碳原子的低级烷基)，L为含1至12个碳原子的亚烷基或-(CH2CH2Y)mCH2CH2-(m表示1至6的整数，Y表示-0-或-N(Z"-(zS表示氢原子、甲基或苯基)，并且当m为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)；上述化合物或其盐，其中乂2为-0-或-N(Z1)-(Z1表示氢原子或含1至3个碳原子的低级烷基)；上述化合物或其盐，其中L为由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的桥连基团(m表示1至6的整数，Y表示-0-或-N(Z3》(^表示氢原子、甲基或苯基)，并且m为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)；上述化合物或其盐，其中L为由-(0^0120)10112012-(1表示1至6的整数)表示的桥连基团；上述化合物或其盐，其中L为由-T、CO-表示的桥连基团(T'为含1至14个碳原子的亚垸基，或由通式-(CH2CH2Y)u(CH2)h-表示的基团(u表示1至6的整数，h表示0至2的整数，Y表示-0-或-N(Z"-(^表示氢原子、甲基或苯基)，并且当u为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)；上述化合物或其盐，其中L为由-T2-X7CO-表示的桥连基团(X7表示-0-或-N(Z4)-(Z4表示氢原子或甲基)，并且f表示含1至14个碳原子的亚垸基)；上述化合物或其盐，其中L在其主链中含有至少一个3至20元的环结构；以及上述化合物或其盐，其中R1、W和R独立地表示含10至22个碳原子的直链烷基，含10至22个碳原子的直链烯基，含10至22个碳原子的支链垸基，或含10至22个碳原子的支链烯基。本发明还提供一种由上述化合物和金属离子组成的螯合物或其盐。作为本发明的优选实施方案，提供上述螯合物或其盐，其中所述金属离子是选自原子数为21至29、31、32、37至39、42至44、49以及57至83的那些的元素的金属离子；以及上述螯合物或其盐，其中所述金属离子是选自原子数为21至29、42、44以及57至71的顺磁性元素的金属离子。从另一个方面，本发明提供一种含有上述化合物或其盐作为膜组分的脂质体，并且作为其优选实施方案，提供含有磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸作为膜组分的脂质体。从本发明的另一个方面，提供一种包含上述脂质体的造影剂。作为本发明的优选实施方案，提供用于血管病的成像的上述造影剂；用于在泡沫巨噬细胞的影响下异常增生的血管平滑肌细胞的成像的上述造影剂；用于巨噬细胞所在的组织或病灶的成像的上述造影剂；上述造影剂，其中巨噬细胞所在的组织选自肝、脾、肺泡、淋巴结、淋巴管和肾上皮的组织；以及上述造影剂，其中巨噬细胞所在的病灶选自肿瘤、炎症和感染的病灶。从本发明的其它方面，提供上述化合物、螯合物或物的任一种所述化合的盐用于制备上述造影剂的用途；成像方法，其包括将含有上述化合物、螯合物或任一种所述化合物的盐作为膜组分的脂质体给包括人的哺乳动物施用，然后进行成像的步骤；以及用于对血管病的病灶成像的方法，其包括将含有上述化合物、螯合物或任一种所述化合物的盐作为膜组分的脂质体给包括人的哺乳动物施用，然后进行成像的步骤。实施本发明的最佳方式R1、112和R独立地表示含8至30个碳原子的垸基或含8至30个碳原子的烯基。尽管烷基或烯基可以是直链、支链和环状烷基或烯基，以及由它们的组合组成的垸基或烯基中的任一种，但是优选直链或支链基团，并且更优选不含交联结构的这两种基团。尽管R1、112和113可以相同或不同，但是优选这些基团是相同的基团。组成R1、W和R的每一个的碳原子的数量更优选为8至25，最优选为10至22。当R1、112和仗3表示烯基时，其双键可以是E-或Z-构型或其混合物中的任一个，并且当烯基含有两个以上的双键时，同样适用每一个双键。当双键被邻位双取代时，所述键优选处于Z-构型。此外，双键的数量和位置不受具体限制。尽管由R1、W和R表示的烷基或烯基可以具有取代基，但是该基团可以是未取代的。由R'、112和113表示的垸基或烯基优选是未取代的。在本说明书中，当官能团涉及"取代的或未取代的"或"可以具有取代基"时，意指该官能团可以具有一个以上的取代基。除非另外具体提及，否则结合的取代基的数量、取代位置和种类不受具体限制。当某个官能团具有两个以上的取代基时，它们可以相同或不同。在本说明书中，当某个官能团具有取代基时，该取代基的实例包括卤原子(在本说明书中，"卤原子"可以是氟、氯、溴和碘中的任何一个)，烷基(在本说明书中，"烷基"包括直链、支链、环状垸基以及由它们的组合组成的烷基，并且环状垸基包括多环烷基，如双环垸基(同样适用含有垸基部分的其它取代基的烷基部分)、烯基(包括环烯基和双环烯基)、炔基、芳基、杂环基、氰基、羟基、硝基、羧基、烷氧基、芳氧基、甲硅垸氧基、杂环氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、氨基(包括苯胺基)、酰氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨磺酰基氨基、烷基-或芳基磺酰基氨基、巯基、垸硫基、芳硫基、杂环硫基、氨磺酰基、磺基、烷基-或芳基亚磺酰基、烷基-或芳基磺酰基、酰基、芳氧基羰基、垸氧基羰基、氨基甲酰基、芳基-或杂环偶氮基、亚氨基、膦基、氧膦基、氧膦基氧基、氧膦基氨基和甲硅垸基。X1和X"独立地表示单键，-0-或-N(Z1)-，条件是X1和X"不同时表示单键。Z'表示氢原子或1至3个碳原子的低级垸基，并且Z'优选为氢原子或甲基。f表示-0-或-NZ2-。f表示氢原子或含l至3个碳原子的低级垸基，并且^优选为氢原子或甲基。由X1、乂2和《表示的基团的优选实施方案是其至少一个表示-O-的X1、乂2和X3，并且最优选的是其中W表示-0-的那些。X4、XS和xS独立地表示-0-或-N(Z2)-。f表示氢原子或含1至3个碳原子的垸基，并且^优选为氢原子或甲基。由X4、XS和XS表示的基团的优选实施方案是其至少一个表示-O-的X4、y和X6，并且最优选的是全部表示-O-的X4、x5和x6。符号n表示1至10的整数。符号n优选为l至4，最优选为l。L表示二价桥连基团。L由选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子组成，其中组成L的氧原子的总数为0至9，氮原子的总数为0至4，氟原子的总数为0至8，并且硫原子的总数为0至2，并且组成L的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的总数为1至20。L为二价桥连基团，其中主链(主链指用最少数量的原子连接^和X3的原子团)为碳原子链，或者主链由碳原子和杂原子的任意组合组成的原子链构成，所述杂原子选自氮原子、原子和硫原子。杂原子优选为氮原子或氧原子，并且最优选氧原子。L可以只由碳原子和氢原子组成。组成L的碳原子和杂原子的总数为1至20，优选为5至20，更优选为8至18。当L含有碳原子和杂原子时，组成L的氧原子的总数为0至9，氮原子的总数为0至4，氟原子的总数为0至8，并且硫原子的总数为0至2。对于组成L的杂原子，氧原子的数量优选为1至7，更优选为1至5。氮原子的数量优选为0至3，更优选为0至2。氟原子的数量优选为O至4，并且硫原子的数量优选为0或1。L的主链更优选是以比相对于碳原子的一定水平高的比率含有氧原子或氮原子。当在L、^和XS的主链中含有的杂原子的总数由j表示，并且在L的主链中含有的碳原子数由k表示时，通过将k除以j得到的商优选为3或更小，更优选为2或更小。在由L表示的二价桥连基团中，可以以上述主链的取代基的形式包含组成L的原子。该取代基的种类、数量和取代位置不受具体限制，并且当两个以上的取代基存在时，它们可以相同或不同。然而，组成L的、包括具有取代基的部分结构的碳原子和杂原子总数应当不超过20。取代基的实例包括烷基、氰基、羟基、硝基、羧基、醚基、酰氧基、氨基甲酰氧基、垸氧羰基氧基、氨基、酰氨基、氨基羰基氨基、垸氧羰基氨基、氨磺酰基氨基、垸基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、氨磺酰基、磺基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、偶氮基、亚氨基等，但是不限于这些。优选的取代基是垸基、桥氧基、羧基、羟基、醚基、酰氧基、氨基甲酰氧基、烷氧羰基氧基、氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基和氨基甲酰基，并且更优选的是垸基、桥氧基和羟基。尽管L可以是直链、支链和环状基团，以及由它们的组合组成的基团的任一种，但是优选直链或支链基团。桥连基团可以是饱和基团，或者含有不饱和键的基团。当L为含有不饱和键的桥连基团时，不饱和键的种类、位置和数量不受具体限制。L的优选实例包括亚垸基结构、聚乙二醇结构、聚丙二醇结构、聚甘油结构、聚乙醇酸结构、聚乳酸结构、聚乙二胺结构、多肽结构、这些结构的任意组合等。更优选的是亚烷基结构、聚乙二醇结构、聚丙二醇结构、聚乙二胺结构和这些结构的任意组合，并且还更优选的是亚垸基结构、聚乙二醇结构、聚乙二胺结构和它们的任意组合。具体而言，L优选为含1至12碳原子的亚烷基或由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的桥连基团(m表示1至6的整数，Y表示-0-或-N(Z3)-(^表示氢原子、甲基或苯基)，并且当m为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)，更优选由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的桥连基团，最优选为由-(CH^I^C^CEbCHr(1表示1至6的整数)-表示的桥连基团。符号m和1优选为2至6，更优选为2至4。本说明书中，当由L表示的桥连基团用化学式(通式)表示时，左端将结合到f上，而右端将结合到^上。L的其它优选实例包括由-T、C^O)-表示的桥连基团(T1为含1至14个碳原子的亚烷基，或由通式-(CH2CH2Y)u(CH2)h-表示的桥连基团(u表示1至6的整数，h表示0至2的整数，Y表示-O-或-N(Z"-(f表示氢原子或甲基)，并且当u为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同))、由-丁2-乂70>表示的桥连基团(f表示-0-或-N(Z4》(Z"表示氢原子或甲基)，并且f表示含1至14个碳原子的亚烷基)，以及由-T'-S03-表示的桥连基团。由T'或f表示的亚烷基的碳原子的数量优选为1至10，更优选为1至6。符号u优选为2至5，更优选2至4。符号h优选为0。L的其它优选实例包括在主链中含有环结构的桥连基团。所述环的元数优选为3至20，并更优选3至10，还更优选3至6。尽管环结构可以由选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成，但是优选环结构由选自碳原子、氢原子、氧原子和氮原子的原子组成，并且更优选环结构由碳原子和氢原子组成；由碳原子、氢原子和氧原子组成；或由碳原子、氢原子和氮原子组成。环结构的优选实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、苯、萘、环氧化物、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、冠醚、呋喃、吡喃、氮丙啶、氮杂环丁垸、吡咯垸、哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯、吡啶、四氢噻吩、四氢噻喃、噻吩、噻喃和这些的任意组合。更优选的是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己垸、环氧化物、氧杂环丁垸、四氢呋喃、四氢吡喃、冠醚、氮丙啶、氮杂环丁垸、吡咯烷、哌啶、哌嗪和这些的任意组合，还更优选的是环丙烷、环戊烷、环己烷、环氧化物、四氢呋喃、四氢吡喃、冠醚、氮丙啶、吡咯垸、哌啶、哌嗪和它们的任意组合。而且，环结构可以由两个以上(优选2至4，更优选2)的环组成，如稠合环结构、交联的结构以及螺结构。在L的主链中含有的环最优选为单环。下面将提及本发明的化合物的优选实例。然而，本发明的化合物不限于这些实例。在下表中，Me表示甲基，Et表示乙基，并且Pr表示丙基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在该表中，-表示单键。Me表示甲基，Et表示乙基，并且Pr表示丙基。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在该表中，-表示单键，Me表示甲基，Pr表示丙基，并且t-Bu表示叔丁基。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在该表中，-表示单键。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在该表中，-表示单键。Me表示甲基，Et表示乙基，并且Pr表示丙基。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在该表中，-表示单键。将总体上描述用于本发明的化合物的合成方法。然而，本发明的化合物的合成方法不限于这些方法。作为长链脂肪酸，即作为本发明的化合物的部分结构，可以使用通常可商购的那些，或者它们可以根据目的适当地合成。当它们通过合成获得时，根据例如在ComprehensiveOrganicTransformations(VCH)中由RichardC.Larock描述的方法，可以使用相应的醇，烷基卤等作为原料。可以将上述长链脂肪酸与季戊四醇衍生物缩合以形成三酰基化合物，然后与a,co-二醇或二胺例如二甘醇、二乙醇胺和二亚乙基三胺、a-氨基-co-醇、co-羟基羧酸、co-羟基磺酸、1-咪唑垸基甲酸、co-羟基酯、co-氨基羧酸等偶联，从而被转化为三酰基-co-醇或胺。在这种方法中，还可以在必要时使用保护基团。作为在这种方法中使用的保护基团，例如，可以适当选择并且使用由T.W.Green禾口P.G.M.Wuts在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)(JohnWiley&Sonc,Inc.)中描述的保护基团的任何一种。可以将上述三酰基-O醇或胺化合物与具有金属配位能力的多胺衍生物结合以合成本发明的化合物。对于用于制备的方法，可以根据例如在BioconjugateChem.,10,137(1999)中描述的方法合成该化合物。然而，这种方法只是一个实例，并且该方法不限于上述方法。本发明的螯合物由上述化合物和金属离子组成。尽管金属离子的种类不受具体限制，但是顺磁性金属、重金属和放射性金属同位素的放射性金属的金属离子优选用作适于通过MRI、X-射线、超声波造影、正电子发射体层摄影术(PET)、闪烁扫描术等成像或放射线疗法的目的的金属离子。更具体而言，优选选自原子数为21至29、31、32、37至39、42至44、49以及57至83的那些的元素的金属离子。适用于作为MRI的造影剂的本发明的螯合物的金属离子的实例包括原子数为21至29、42、44以及57至71的元素的金属离子。为了用于制备正性MRI造影剂，更优选的金属是原子数为24(Cr)、25(Mn)、26(Fe)、63(Eu)、64(Gd)、66(Dy)和67(Ho)的那些。为了用于制备负性MRI造影剂，更优选的金属是原子数为62(Sm)、65(Tb)和66(Dy)的那些。最优选的金属是原子数为原子数25(Mn)、26(Fe)和64(Gd)的那些，并且特别优选Mn(II)、Fe(III)和Gd(III)。本发明的化合物和螯合物可以具有一个或多个不对称中心。在这些化合物之中，立体异构体如光学活性物质和基于不对称中心的非对映异构体可以存在。处于纯的形式的任意立体异构体、立体异构体的任意混合物、外消旋化合物等的任何一种落入本发明的范围内。此外，本发明的化合物可以具有一个或多个烯式双键。其构型可以是E-构型或Z-构型中的任何一种，或者该化合物可以以它们的混合物的形式存在。本发明的化合物还可以以互变异构体的形式存在。任何互变异构体或其混合物落入本发明的范围内。此外，本发明的化合物可以形成盐，并处于游离态的该化合物和处于盐的形式的该化合物可以形成水合物或溶剂化物。所有这些物质也落入本发明的范围内。盐的种类不受具体限制，且所述盐可以是酸加合盐或碱加合盐。具有一个或多个发射正电子的核素的本发明化合物或螯合物可以用于通过PET成像。更具体而言，除上述螯合物以外，还可以优选使用通过将发射正电子的核素结合到本发明的化合物中获得的化合物作为用于成像的介质。用于结合到该化合物中的目的的核素的优选实例包括"C、13N、"0和'SF。更优选的核素是"C和'SF。本发明的化合物及其盐可以用作脂质体的膜组分。当通过使用本发明的化合物或其盐制备脂质体时，基于膜组分的总质量，本发明的化合物或其盐的量为10至卯重量％，优选10至80重量％，更优选20至80重量％。尽管可以使用本发明的化合物中的一种作为膜组分，但是可以将两种以上的化合物组合使用。作为脂质体的其它膜组分，可以使用通常用于制备脂质体的脂质化合物的任何一种。这些化合物在例如下列文献中有描述Biochim.Biophys.Acta,150(4),44(1982);Adv.inLipid.Res.,16(1)1(1978);RESEARCHINLIPOSOMES,P.Machy,L.Leserman,JohnLibbeyEUROTEXTCo.;"脂质体"，Ed.,Nojima,Sunamoto禾卩Inoue,Nankodo，等。作为脂质化合物，优选磷脂，并且特别优选磷脂酰胆碱(PC)。磷脂酰胆碱的优选实例包括卵PC(获自卵的PC),二肉豆蔻酰基-PC(DMPC),二棕榈酰基-PC(DPPC),二硬脂酰基-PC(DSPC)，二油酰基-PC(DOPC)等。然而，PC不限于这些实例。脂质体的膜组分的优选实例包括磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(PS)的组合。磷脂酰丝氨酸的实例包括具有与作为磷脂酰胆碱的优选实例提及的磷脂的那些类似的脂质部分的那些磷脂酰丝氨酸。当将磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸组合使用时，所用的PC和PS的摩尔比(PC:PS)优选在90:10至10:90的范围内，更优选在30:70至70:30的范围内。本发明的脂质体的另一个优选实施方案包括含有磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸，并且还含有磷酸二烷基酯作为膜组分的脂质体。组成磷酸二垸基酯的二烷基酯的两个烷基优选相同，并且每一个垸基优选含有6个以上的碳原子，更优选10个以上的碳原子，还更优选12个以上的原子。磷酸二垸基酯的优选实例包括但不限于磷酸二月桂酯、磷酸二肉豆蔻酯、磷酸二鲸蜡酯等。在该实施方案中，基于磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸的总质量，磷酸二烷基酯的优选量为1至50质量％，更优选为1至30质量％，还更优选为1至20质量％。在含有磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷酸二垸基酯和本发明的化合物作为膜组分的脂质体中，PC、PS、磷酸二垸基酯和本发明的化合物的优选质量比为5至40质量％:5至40质量％:1至10质量％:15至80质量％。本发明的脂质体的组分不限于上述四种化合物，并且可以混合其它化合物。这些组分的实例包括在FEBSLett.，223,42(1987);Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,85,6949(1988)等中描述的胆固醇、胆固醇脂、鞘磷脂、单唾液酰神经节苷脂GM1衍生物，在Chem.Lett.,2145(1989)、Biochim.Biophys.Acta,1148,77(1992)等中描述的葡糖醛酸衍生物，以及在Biochim.Biophys.Acta,1029,91(1990)、FEBSLett"268,235(1990)等中描述的聚乙二醇衍生物。然而，所述组分不限于这些实例。本发明的脂质体可以通过对于本领域技术人员可获得的任何方法来制备。在Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9，467(1980),"脂质体"(由M丄Ostro编辑，MARCELLDEKKER,INC.)等以及上面提及的脂质体的出版评论中描述了制备方法的实例。更具体而言，实例包括超声波方法、乙醇注射方法、弗氏压碎法、醚注射方法、胆酸方法、钙融合方法、冷冻和解冻方法、反相蒸发方法等。然而，制备方法不限于这些实例。本发明的脂质体的尺寸可以是通过上述方法获得的那些的任何一个。通常，平均尺寸可以是400nm以下，优选200nm以下。脂质体的结构不受具体限制，并且可以是任何结构，如单层或多层结构。还可以将一种或多种适合的药剂或其它造影介质配制到脂质体中。当本发明的脂质体用作造影剂时，可以优选将它进行肠道外用药，更优选进行静脉内用药。例如，可以以处于冻干状的粉末组合物形式提供注射或点滴形式的制剂，并且可以通过在即将使用之前用水或适合的溶剂(例如，生理盐水、葡萄糖输液、缓冲液等)将它们溶解或重新悬浮而使用。当本发明的脂质体用作造影剂时，可以适当地确定剂量使得在脂质体中的化合物的含量变得与常规造影剂类似。尽管不意在受到任何具体理论的拘束，但是已知的是，在血管病如动脉硬化或经皮经管冠状动脉成形术(PTCA)之后的再狭窄中，组成血管的中膜的血管平滑肌细胞异常增生，并且同时移动到内壁而使血管流动通道变窄。尽管引起正常的血管平滑肌细胞的异常增生的触发因子(trigger)还没有得到阐明，但是已知的是巨噬细胞移动到内壁并且起泡是重要的因素。据报道血管平滑肌细胞然后导致表型转变(从缢縮的到复合型)。如果使用本发明的脂质体，则用作所限定的造影剂的化合物可以选择性吸收到在泡沫巨噬细胞的影响下异常增生的血管平滑肌细胞中。作为结果，在病灶的血管平滑肌细胞和非病态部位之间的高反差的情况下，成像变得可能。因此，本发明的造影剂可以适当地用于特别是血管病的MRI。例如，可以进行动脉硬化病灶或在PTCA之后的再狭窄的成像。此外，如在例如J.Biol.Chem.，265,5226(1990)中描述，已知的是在清除剂受体的帮助下，含有磷脂的脂质体，特别是由PC和PS形成的脂质体可以积聚在巨噬细胞上。因此，通过使用本发明的脂质体，本发明的化合物可以积聚在巨噬细胞所在的组织或病灶中。如果使用本发明的脂质体，则与使用属于已知技术的悬浮液或油乳液的情况的相比，预定的化合物可以以更大的量积聚在巨噬细胞中。其中观察到巨噬细胞的局部化，并且可以通过本发明的方法适当地成像的组织的实例包括血管、肝、肺泡、淋巴结、淋巴管和肾上皮。此外，己知的是巨噬细胞积聚在某些种类的疾病的病灶上。这些疾病的实例包括肿瘤、动脉硬化症、炎症、感染等。因此，可以通过使用本发明的脂质体识别这些疾病的病灶。特别是，已知的是在清除剂受体的帮助下吸收大量变性LDL的泡沫巨噬细胞早期积聚在动脉硬化病灶中(Am.J.Pathol.,103,181(1981);Annu.Rev.Biochem.,52,223(1983))。因此，通过在本发明的脂质体积聚在巨噬细胞中之后进行成像，可以在早期确定动脉硬化病灶的位置，这几乎不能通过其它手段实现。使用本发明的脂质体的成像方法不受具体限制。例如，可以通过以与使用通常的MRI用造影剂的成像方法中相同的方式测量水的Tl/T2驰豫时间的变化实现成像。而且，还可以通过适当地使用适合的金属离子，将脂质体作为造影剂用于闪烁扫描术、X-射线造影剂、光学图像形成剂和超声波造影剂。实施例将参考下列实施例具体说明本发明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。实施例1其结构如上所示的化合物204由作为原料的从文献[在Org.SynthesesColl.,Vol.4,679(1963)中描述]已知的一亚苄基季戊四醇(monobenzalpentaerythritol)(化合物A)，根据下列方案合成的。通过使用縮合剂EDC(1-乙基_3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐)，使化合物A的两个羟基与植垸酸縮合，以获得二酯化合物，即化合物B[JikkenKagakuKoza(实验化学报告)，第4版，由ChemicalSocietyofJapan编辑，Maruzen，第22巻，第258页]。接着通过催化还原[Hanessian等，Synthesis,396(1981)]除去化合物B的亚节基，然后使羟基中的一个变成油酸酯(化合物C)。将另一个羟基与8-羟基辛酸縮合以将该化合物转化为co-羟基酯化合物，即化合物。204°根据在日本专利申请2005-283461中所述的方法进行之后的合成。将化合物D和单独合成的螯合物配体部分E结合以获得化合物F2Q4。在酸性条件下进行叔丁基酯的去保护以合成化合物204，并且通过使氯化钆作用于化合物204上，成功地获得配合物204-Gd。质谱(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羟基肉桂酸)1740(M-Na)-在下列方案中，Ph表示苯基、t-Bu表示叔丁基，并且Me表示甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R1=CH2(CH(CH3)(CH2)3)3CH(CH3)2R2=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3根据下列方案合成其中通过醚键结合L的化合物206。根据Schmidt等的方法[Euro.J.Org.Chem.,19,3979(2004)]，使溴化物在路易斯酸的存在下作用于化合物C上以合成化合物G，。化合物G2Q6的羟基和化合物E的羧基缩合而获得化合物H。在酸性条件下进行t-Bu酯的去保护以合成化合物206，并且通过使氯化钆作用于化合物206上，成功地获得配合物206-Gd。质谱(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羟基肉桂酸)1774(M-Na)-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R1、W和R3由相同的取代基组成，并且L和X3结合作为羧酸酯的化合物304通过下述路线合成。使棕榈酰氯作用于可商购的双(羟基甲基)_3_溴_1—丙醇上以获得三酯1。根据已知的方法[文献J.Org.Chem.,1981，46,4321-4323]，将三酯I与12-羟基十二垸酸铯盐反应，从而转化为四酯304°根据在日本专利申请2005-283461中所述的方法进行之后的合成。将化合物J，和单独合成的螯合物配体部分C结合以获得化合物F3Q4。在酸性条件下进行叔丁基酯的去保护以合成化合物304，并且通过使氯化钆作用于化合物304上，成功地获得配合物304-Gd。质谱(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羟基肉桂酸)1658(M-Na)-在下列方案中，Ph表示苯基、t-Bu表示叔丁基，并且Me表示甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>合成实施例4其中R1、112和113由相同的取代基组成，并且L和X3结合作为碳酸酯的化合物407通过下述路线合成。使l,l'-羰基二咪唑和二醇作用于化合物K上以获得碳酸酯L4。7，所述化合物K是通过从文献[Euro.J.Org.Chem.，19，3979(2004)]中已知的方法获得的。之后，以与用于上述化合物的那些相同的方式进行Mitsunobu反应、在酸性条件下的去保护以及配合物的形成以将所述酯转化为配合物407-Gd。质谱(MALDI-TOF):m/z(a-氰基-4-羟基肉桂酸)1636(M-Na)-在下列方案中，Ph表示苯基、t-Bu表示叔丁基，并且Me表示甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>测试实施例1:溶解度测试将下面显示的每一种钆配合物以得到1mM的浓度的量称重，并且加入有lml的氯仿或者氯仿/甲醇(l/l)的混合溶剂，并且检测在溶剂中的溶解度(在25t:的室温下)。作为结果，与比较化合物不同，本发明的化合物形成均匀的溶液，因此清楚地理解的是它们具有用于制备脂质体的优良特性。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>化合物206-Gd:OO化合物209-Gd:oo化合物302-Gd:oo化合物303-Gd:oo化合物304-Gd:oo化合物305-Gd:oo化合物401-Gd:oo化合物402-Gd:oo化合物403-Gd:oo化合物406-Gd:oo化合物407-Gd:oo化合物408-Gd:oo化合物409-Gd:oo化合物410-Gd:oo比较化合物xxo:形成均匀的溶液，x:其它结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(比较化合物)测试实施例2:脂质体的制备根据在J,Med.Chem.，25(12),1500(1982)中描述的方法，将二棕榈酰基-PC(Funakoshi，编号1201-41-0225)、二棕榈酰基-PC(Funakoshi，编号1201-42-0237)和每一种钆配合物以下述浓度比溶解在容纳于茄形烧瓶中的氯仿中以形成均匀的溶液，然后将溶剂在减压下蒸发以在烧瓶底部上形成薄膜。将薄膜在真空中干燥，然后加入适当体积的0.9。/。生理盐水(HikariPharmaceutical,编号512)，并且在冰冷却的情况下超声(探针式振荡器，Branson,编号3542，0.1mW)5分钟，然后使用脂质体制备装置(CentralKagaku)获得均匀的脂质体分散体，其中粒子具有85至120rnn的尺寸。表5浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol十PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+浓度比PS50nmol+PC50nmol+化合物19-Gd5nmol化合物23-Gd1nmol化合物24-Gd5nmol化合物32-Gd10nmol化合物103-Gd1nmol化合物118-Gd1nmol化合物204-Gd5nmol化合物206-Gd1nmol化合物209-Gd10nmol化合物302-Gd10nmol化合物303-Gd10nmol化合物304-Gd5nmol化合物305-Gd5nmol化合物401-Gd10nmol化合物402-Gd20nmol化合物403-Gd5nmol化合物406-Gd5nmol化合物407-Gd1nmol化合物408-Gd10nmol化合物409-Gd10nmol化合物410-Gd10nmol测试实施例3:通过在小鼠上连续用药3天的毒性试验购买六周大的ICR雄性小鼠(CharlesRiverJapan),并且在检疫1周之后，在干净的动物笼子(空调等级1000的HEPA过滤器，室温20至24°C，湿度35至60%)中适应1周。然后，为了获得MTD(最大承受剂量)值，从尾静脉提供测试化合物的小鼠血清悬浮液。通过使用生理盐水(HikariPharmaceutical)或葡萄糖溶液(OtsukaPharmaceutical)作为溶剂，提供测试化合物的小鼠血清悬浮液。然后，在获得的MTD值的基础上，每天从尾静脉以对应MTD值的1/2的量提供上述化合物103-Gd，连续进行三天(11=3)。在每一次用药之后直至6个小时观察症状，以观察神经毒性，然后进行尸体解剖以检査主要的器官。结果如下所示。成功地证实到本发明的化合物具有低毒性并且没有神经毒性。因此，清楚地理解的是本发明的化合物具有作为用于造影剂的脂质体的组分脂质的优良特性。表6化合物MTD(mg/kg):神经毒性("-"表示神经毒性为阴性，而"+"表示神经毒性为阳性)化合物19-Gd(50mg/kg):-化合物23-Gd(50mg/kg):-化合物32-Gd(50mg/kg):-化合物204-Gd(50mg/kg):-化合物209-Gd(50mg/kg):-化合物302-Gd(50mg/kg):-化合物303-Gd(50mg/kg):-化合物304-Gd(50mg/kg):-化合物305-Gd(50mg/kg):-化合物402-Gd(50mg/kg):-化合物403-Gd(50mg/kg):-化合物406-Gd(50mg/kg):-化合物407-Gd(50mg/kg):-化合物408-Gd(50mg/kg):-化合物409-Gd(50mg/kg):-化合物410-Gd(50mg/kg):-工业适用性根据本发明的化合物、螯合物和所述化合物的任一种的盐具有作为用于造影剂的脂质体的组分脂质的优良性能，并且可以通过使用含有该化合物的脂质体进行成像，对脉管的病灶进行选择性造影。权利要求1.一种由下列通式(I)表示的化合物或其盐其中R1、R2和R3独立地表示可以具有取代基的含8至30个碳原子的烷基、或可以具有取代基的含8至30个碳原子的烯基；X1和X2独立地表示单键，-O-或-N(Z1)-(Z1表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基)，条件是X1和X2不同时表示单键；X3、X4、X5和X6独立地表示-O-或-N(Z2)-(Z2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基)；n表示1至10的整数；并且L表示二价桥连基团(L由选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子组成，其中组成L的氧原子的总数为0至9，氮原子的总数为0至4，氟原子的总数为0至8，并且硫原子的总数为0至2，并且组成L的碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的总数为1至20)。2.根据权利要求l所述的化合物或其盐，其中乂3为-0-。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中X4、XS和乂6表示-O-。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中乂2为-0-或-N(Z"-(Z1表示氢原子或含1至3个碳原子的低级烷基)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L为含1至12个碳原子的亚烷基或由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的桥连基团(m表示1至6的整数，Y表示-0-或^(^)-(f表示氢原子、甲基或苯基)，并且当m为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L为由-(CH2CH2Y)mCH2CH2-表示的桥连基团(m表示1至6的整数，Y表示-O-或-N(Z"-(f表示氢原子、甲基或苯基)，并且m为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L为由-(CH2CH20:hCH2CH2-(1表示1至6的整数)表示的桥连基团。8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L为由-丁1-(:0-表示的桥连基团(丁|为含1至14个碳原子的亚垸基，或由通式-(CH2CH2Y)u(CH2)h-表示的基团(u表示1至6的整数，h表示0至2的整数，Y表示-0-或-N(Z3)-(f表示氢原子、甲基或苯基)，并且当u为2或更大时，两个以上的基团Y可以相同或不同)。9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L为由-T、X^O-表示的桥连基团(X'表示-0-或-N(Z4)-(Z"表示氢原子或甲基)，并且T2表示含1至14个碳原子的亚垸基)。10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中L在其主链中含有至少一个3至20元的环结构。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中R'、W和R独立地表示含10至22个碳原子的直链垸基，含10至22个碳原子的直链烯基，含10至22个碳原子的支链烷基，或含10至22个碳原子的支链烯基。12.—种螯合物或其盐，所述螯合物或其盐由根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐和金属离子组成。13.根据权利要求12所述的螯合物或其盐，其中所述金属离子是选自原子数为21至29、31、32、37至39、42至44、49以及57至83的元素中的元素的金属离子。14.根据权利要求12所述的螯合物或其盐，其中所述金属离子是选自原子数为21至29、42、44以及57至71的元素中的顺磁性元素的金属离子。15.—种脂质体，所述脂质体含有根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其盐作为膜组分。16.根据权利要求15所述的脂质体，所述脂质体含有磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸作为膜组分。17.—种造影剂，所述造影剂包含根据权利要求15或16所述的脂质体。18.根据权利要求17所述的造影剂，所述造影剂用于血管病的成像。19.根据权利要求17或18所述的造影剂，所述造影剂用于在泡沫巨噬细胞的影响下异常增生的血管平滑肌细胞的成像。20.根据权利要求17至19中任一项所述的造影剂，所述造影剂用于巨噬细胞所在的组织或病灶的成像。21.根据权利要求20所述的造影剂，其中巨噬细胞所在的组织选自肝、脾、肺泡、淋巴结、淋巴管和肾上皮的组织。22.根据权利要求20所述的造影剂，其中巨噬细胞所在的病灶选自肿瘤、炎症和感染的病灶。全文摘要本发明提供一种具有优异的溶解性并且适于选择性用于病灶如血管病的脂质体造影剂的化合物，所述化合物由下列通式(I)表示，其中R¹至R³表示烷基或烯基；X¹和X²表示单键，-O-或-N(Z¹)-(Z¹表示氢原子或烷基)；X³至X⁶表示-O-或-N(Z²)-(Z²表示氢原子或烷基)；n表示1至10的整数；并且L表示由选自碳原子、氢原子、氧原子、氮原子、氟原子和硫原子中的原子组成的二价桥连基团。文档编号C07D323/00GK101341119SQ20068004822公开日2009年1月7日申请日期2006年12月20日优先权日2005年12月21日发明者平井敦,相川和广,西垣纯尔,高桥和信申请人:富士胶片株式会社