专利名称：制备六亚甲基双氰基胍和洗必泰的方法
技术领域：
本发明涉及改进的制备式(i)的六亚甲基双氰基胍和式(n)的洗必泰碱
的方法
函BCG (I) CHD碱(II)
背景技术：
六亚甲基双氰基胍(HMBCG)是用于制备洗必泰的前体。而洗必泰又 是一种碱性物质，其主要以其盐的形式、特别是以水溶性葡糖酸盐的形 式使用。洗必泰盐是重要的抗菌物质，既用于人体也可用于动物体。需 要强调的是，洗必泰低毒，并且与阳离子型和阴离子型洗涤剂一般都相 容。以浓度20 %的水溶液提供的洗必泰二葡糖酸盐是当前唯一市售可得 的水溶性形式的所述碱。洗必泰二葡糖酸盐(CHD葡糖酸盐)的液体配制 品用各种方式进行了改性，并被作为化妆品中的抗菌添加剂而用于皮肤 消毒、作为乳腺消毒剂用于兽医中的伤口处理、以及用于表面消毒。
EP 305721描述了洗必泰的合成。所述合成在两个阶段(路线l)中进 行。在该方法的第一阶段中，醇类溶液中的二氰胺钠和六亚甲基二胺二 氢氯化物与二氰胺钠反应，得到六亚甲基双氰基胍。由于生成HMBCG 的反应优选在>110°的温度下进行，因此，相应地将高沸点的丁醇用作溶 剂。然后将NDCA加入，并将混合物在回流下加热2-4小时。加入水并 同时蒸馏出丁醇，从而导致溶剂在反应器中被交换，HMBCG完全沉淀
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4出来，将形成的氯化钠(见路线l)溶解，并在随后的过滤中将其与母液一 起除掉。只有当使用催化剂时，第一阶段才能以得到满意的收率进行。
就此而论，EP 305721优选建议三乙胺，以建立约9的pH值。 路线l:
第一阶段
NaN( CN )2
NDCA
NH2( CH2 )BNH
HMD A
2 HCI
HN丫NH NH
2 NaCI
(CH2)6
NH NH
CN
HMBCG
第二阶段
CN I
HN"^NH
HMBCG
『 NH 、NH-C—NH-
,(CH2)6
CHD碱
在所述方法的第二步骤(见上)中，通过使以这种方式制备的HMBCG 与4-氯苯胺氢氯化物在醇类溶剂中在回流下反应，可以将HMBCG转化 成洗必泰氢氯化物，所述醇类溶剂例如乙醇、正丙醇或异丙醇，或2-乙 氧基乙醇；在冷却、过滤和干燥后，可以将所述洗必泰氢氯化物分离。 但是，通过加入NaOH溶液，也可以从中释放出洗必泰碱，这描述在巴 西专利申请BR9300129中。此外，也可以向热的反应溶液中加入热的 NaOH水溶液，这样就会立刻释放出碱，所述碱则留在醇类溶液中，形成 的氯化钠则溶解在下层的水相中的所形成的两相体系中。可以很容易地 分离这两相；在冷却过程中，游离碱从醇相中结晶出来，然后，如果合 适的话，可以对其进行进一步的纯化处理。
该方法的缺点是要用到大量的水和各种溶剂，这些水和溶剂需要蒸 馏，这会导致低的空-时收率，和/或导致需要进行很困难的回收程序。
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发明内容
因此，本发明的目的是提供一种制备六亚甲基双氰基胍的方法，所 述方法优选可用在工业规模上。特别地，从生态和经济的角度来讲，本 方法应该优于现有技术的方法。具体地说，应该尽可能避免使用各种有 机溶剂。并且，本发明的一个焦点是，制备洗必泰碱的整个方法可以不 加入与本产品无关的其它化学物质，因为这些物质必须在后续过程中费
力地从产品中将其除去。
对于虽然本发明中没有提到，但是在现有技术中以各种方式出现的 这些和其它的目的，其可以通过具有代表性的权利要求1的特征的方法
来实现。从属权利要求2-5构成本发明方法的优选实施方案。权利要求 6-7涉及制备洗必泰碱的方法。
在制备式(I)的六亚甲基双氰基胍的方法中，
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HMBCG (I)
在催化量的洗必泰碱的存在下，进行六亚甲基二胺或其盐与二氰胺 钠在醇类溶剂中反应，结果，可以以极其简单、但是仍然令人惊奇或容 易理解的方式实现上述目的。通过釆用本发明的方法，可以将上述方法 的步骤(路线l)结合到一个方法步骤中，并且仅采用一种溶剂，该溶剂对 于前述的两个阶段都等同适用。而且，避免了对水或水/丁醇混合物的复
杂的蒸馏，还可以省去对HMBCG中间体的分离。
在一个实施方案中，用于反应的六亚甲基二胺可被用作游离碱。然 而，优选这样的实施方案，其中六亚甲基二胺以它的强酸阴离子的盐的 形式用于所述反应。本发明的一个变体从所述游离碱出发，在与二氰胺 钠实际反应之前，通过使所述游离碱与pKa值〈1，优选pKa〈0的无水 酸反应，从而将该游离碱转化成相应的盐。这里，适合的优选的酸特别 是HC1、 HBr(以罐装液体形式可得)、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲二磺酸和硫酸。由于六亚甲基二胺的盐不是容易市售可得的，并且它比 其组分六亚甲基二胺和氯化氢昂贵得多，因此，可以非常优选的方式原 位地制备其氢氯化物。
在本发明的方法中，作为整个方法的产品的洗必泰碱被用作六亚甲 基二胺与二氰胺钠反应的催化剂。基于所用的六亚甲基二胺，优选以
0.0001摩尔％ - 0.1摩尔％、优选0.001摩尔％ - 0.05摩尔°/。、特别优选0.01 士 0.005摩尔％的量使用该催化剂。将洗必泰碱用作催化剂的优点在于， 所述碱在可用醇类中仅为有限的溶解度与所述物质具体的碱性的组合使 得可以在体系中建立有利的pH，从而可以特别有利的方式进行所述反应。 这里，剩余的碱可以在体系中保持不溶的状态，并且在处理过程中可以 将其回收。中和因疏忽加入所致的剩余的酸，并且作为洗必泰的盐排出。 这样，在本发明方法中，可以不加入其它的催化剂(例如，三乙胺)就实施 该方法，而如果加入其它的催化剂的话，在反应后必须费力地将其与产 品分离。
此外，有利地是在100°C-140°C，优选105。C陽13(TC，特别优选120士 l(TC的温度范围进行本发明的六亚甲基二胺与二氰胺钠的反应。
在本发明的反应中，优选将选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇的醇或 它们的混合物用作醇类溶剂。当使用短链脂肪族醇时，在所述反应的优 选温度下，这些醇以气态形式存在。因此，有必要在加压反应器(例如高 压釜)中进行所述反应。优选可以在体系自己产生的内压力下进行所述反 应。醇类溶剂应理解为特别指含有相应的醇作为主要成分(>50重量％) 的那些。其它的成分可以是水和/或其它有机溶剂。
本发明的另一个实施方案涉及制备洗必泰碱的方法，其中，根据本 发明的以上所述来合成HMBCG，然后使其与对氯苯胺反应。这里，在 合成HMBCG时将洗必泰碱用作催化剂特别是指由此可以在无需分离 HMBCG下制备洗必泰。作为可以将洗必泰用作碱性催化剂的结果，本 领域技术人员从而可以采用一步法来制备洗必泰，这从经济和生态的观 点来看特别有利，免除了不采用一锅法时需要进行的分离和纯化步骤， 同时也无需使用其它有机溶剂。
具体实施例方式
在这里所述的本发明方法中，本领域技术人员可以按照以下的合适 方式进行所述方法
开始时在醇类溶剂中加入六亚甲基二胺。所述溶剂对于步骤1和2(见 路线l)应该同等地都很适合，为了更好地与目标产品分离，所述溶剂还 应该可溶于水。这里，适合的溶剂主要是低沸点醇，例如甲醇、乙醇、
正丙醇和异丙醇。特别优选使用异丙醇。由于合成HMBCG的温度优选 是〉1 i(TC ，因此该阶段反应在压力(2-5 bar)下进行。
当使用了六亚甲基二胺与PKa值小于1、优选小于0的足够强的酸 的盐时，二氰胺钠(NDCA)与HMDA的盐的反应如所描述的优选进行， 然后形成了六亚甲基双氰基胍(HMBCG)。通常，将相应量的酸加入开始 时引入的六亚甲基二胺的醇类溶液中，并撤除掉反应热。在使用氯化氢 时，制得了细的、反应性非常高的分布状态的相应的二氢氯化物。
优选在窄的pH范围中进行六亚甲基二胺(HMDA)x2HCl与二氰胺钠 (NDCA)的反应，这样可以得到优异的收率。在pH值<7时，会逐渐形 成聚合产物(聚六亚甲基双胍)；在较高的〉10的pH值时，同样只会形成 较少量的HMBCG。通过加入碱性"催化剂"来将体系的pH值调节至约9 的数值，这个目标本身看起来很简单，但是从技术角度来看，这种操作 证明是非常有问题的。其原因是，难于测定有机介质中的pH，同时也缺 少可以除去催化剂的分离步骤阶段(分离和清洗HMBCG)。在采用本发明 方法的情况下，其原因就是它们会存在于最终产品中，并且必须通过适 合的额外措施来将其从最终产品中除去。从高碱性物质的定量给料的角 度看，无机物如NaOH证明也是很有问题的，容易导致pH的不期望的偏 离，这不利于安全管理。这里，将洗必泰作为碱提供了令人惊奇的简单 溶液。它不能完全溶解在给定的溶剂体系中，但是却可以提供温和的碱 性条件，由此促进二氰胺钠与六亚甲基二胺的反应。此外，不需要除去 催化剂，因为它构成了实际的反应最终产物。因此，它可以全部留在反 应体系中。
如上所述，反应的第一阶段(HMBCG的形成)在约115-12(TC进行， 第一阶段结束后，优选将温度降低(至约90-ll(TC)，并以反应所需量加入 对氯苯胺(p-CA)以及盐酸，从而得到洗必泰氢氯化物。这可以通过泵入
8来进行。水的量不重要，这是因为CHDx2HCl的形成也是在含水体系中 进行的。然而，优选反应介质中水的量为5-40重量％，优选15-30重量％， 特别优选20-25重量％。作为选择，也可以加入固体p-CAxHCl。
从经济和生态观点来看，本发明以非常别致但仍然容易理解的方式 允许以工业方法有利地进行六亚甲基二胺双氰基胍(HMBCG)的合成。因 此，通过合适地组合所用的碱和溶剂，现在可以实施以一个阶段进行， 无需分离六亚甲基二胺双氰基胍中间体而得到洗必泰的反应(路线1)，该 反应在现有技术中是以两个阶段进行的。这极大地简化了困难的产品纯 化和有机溶剂回收或其脱水。令人惊奇的是，结果是产品收率和产品质 量却没有任何损失。采用所述方法，将两个阶段全计算在内，获得了约 70%的收率。在现有技术中绝没有任何暗示到本申请提出的方法。
实施例
在合适的3-5升的加压反应器中，将129.1 g的六亚甲基二胺(90%浓 度；MW116.2)加入到初始投料为1450ml的异丙醇中，并且在2(TC至最 高60。C的温度下，在表面下计量加入73.0 g的HCl气体(MW 36.46)，同 时采用盐水冷却。反应完成时，将反应混合物的pH调节至7。然后，将 5.0 g (O.01摩尔)的洗必泰碱和184.0 g的二氰胺钠(97%; MW 89.03)加入 到细晶悬浮体中。在自生压力(3-4巴)和12(TC下将混合物搅拌2小时。
冷却到约90。C后，将由360 ml水中的245 g对氯苯胺(MW 127.57) 和175 ml盐酸(37。/。浓度)构成的溶液加入所形成的HMBCG悬浮体中， 然后，加热所得混合物。在自生压力(2.4-2.8bar)、 12(TC保下持2小时后， 将溶液冷却到约80°C，再通过加入140 ml的氯化钠溶液(40%浓度)和720 ml的热水，形成游离碱，并且引起相分离。
下层水相包含所述方法中形成的盐，将所述下层水相除去；通过冷 却使洗必泰碱从有机相中结晶出来，并且将其分离出来。
收率351.3 g的干燥的洗必泰碱粗产品， 这对应于69.5%的理论值。
然后，可以使所述粗碱经过常见的纯化步骤阶段(重结晶)，和/或可 以再加工以得到最终产品(例如葡糖酸加合物)。
权利要求
1. 一种制备以下式(I)的六亚甲基双氰基胍的方法，其中在催化量的洗必泰碱的存在下，通过使六亚甲基二胺或其盐与二氰胺钠在醇类溶剂中反应来制备该六亚甲基双氰基胍。
2. 权利要求l所述的方法，其特征在于，通过六亚甲基二胺与pKa 值<0的无水酸反应而得到该六亚甲基二胺的盐。
3. 权利要求l和/或2所述的方法，其特征在于，基于所用的六亚甲 基二胺，洗必泰以0.0001摩尔％-0.1摩尔％、优选O.OOl摩尔％-0.05摩 尔％、特别优选0.01 ± 0.005摩尔％的量用作催化剂。
4. 前述权利要求中一项或多项所述的方法，其特征在于，所述反应 在100°C-140°C、优选105°C-130°C、特别优选120 ± 10。C的温度下进行。
5. 前述权利要求中一项或多项所述的方法，其特征在于，将选自甲 醇、乙醇、丙醇和异丙醇的醇或它们的混合物用作醇类溶剂。
6. —种制备以下式(II)的洗必泰碱的方法，<formula>formula see original document page 3</formula> CHD碱(II)其特征在于，根据权利要求1合成HMBCG，然后使其与对-氯苯胺 反应。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于， 所述方法在没有HMBCG中间体分离下进行。
全文摘要
本发明涉及一种制备六亚甲基双氰基胍的方法。所述化合物用作制备洗必泰的中间体。六亚甲基双氰基胍的形成在碱性催化剂的存在下在有机溶剂中进行。本发明所用的碱是洗必泰本身。此外，本发明可以以所谓的一步法来制备洗必泰碱，而不需要进行HMBCG中间体分离。
文档编号C07C277/02GK101511781SQ200680055830
公开日2009年8月19日 申请日期2006年9月13日 优先权日2006年9月13日
发明者F·默茨, M·特拉格泽, P·韦勒 申请人:赢创德固赛有限责任公司