专利名称：一种合成高对映选择性醛基取代小环胺类化合物和光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过对消旋的醛基取代小环胺类化合物动力学拆分，高对映 选择性的合成醛基取代小环胺类化合物和一定光学活性3-位取代内酰胺类化合 物的方法。该方法是由手性氮杂环卡宾的前体盐与碱作用现场生成的手性氮杂环 卡宾催化醛基取代的小环胺类化合物扩环的反应，也可以直接由手性氮杂环卡宾 催化消旋的醛基取代的小环胺类化合物扩环的反应，通过核磁等手段跟踪反应， 控制反应底物的转化率，来实现对消旋底物的动力学拆分，高对映选择性的合成 醛基取代小环胺类化合物和一定光学活性3-位取代内酰胺类化合物。
背景技术：
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点 在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a) Seayad,丄；List, B. Og. 历o,/. C/z倒.2005, 3, 719-724. (b) Dalko, P. I.; Moisan, L. j"gew. C7ze肌/"A ￡<i. 2004, W, 5138-5175.]，其中由氮杂环卡宾为催化剂催化的有机反应在近年来更是 取得了迅速的发展[a) H. Stetter, C&m. 1976, 695-704; C/ze附./W.
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这一领域中，我们最近发展了由手性氮杂环卡宾催化醛基取代的小环胺类化合物 的扩环反应，通过对反应中底物转化率的控制，可以高对映选择性的合成醛基取 代小环胺类化合物和一定光学活性3-位取代内酰胺类化合物，而这两类化合物均 存在于大量的具有生物活性的天然和非天然产物中[a) N. C. Warshakoon; S. Wu; A. Boyer; R. Kawamoto; J. Sheville; S. Renock; K. Xu; M. Pokross; A. G. Evdokimov; R. Walter; M. Mekel. Afed CT e附.2006， 76， 5598-5601; b)
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目前文献中对高对映选择性的合成醛基取代小环胺类化合物的报道还不多， 其中绝大部分是在低温下(如-78°0，手性催化剂催化亚胺与烯酮之间的加成反 应制得，反应条件比较苛刻，难以控制，操作困难。而对合成3-位取代的内酰胺 化合物的报道虽然很多，但其中大多都有金属参与反应或者反应条件较苛刻，反 应时间很长等缺点，因而发展一种操作方便，条件温和，而且效率高的高对映选 择性合成醛基取代小环胺类化合物以及3-位取代内酰胺类化合物的方法是这方 面的重点和难点。本发明人发展的利用手性氮杂环卡宾前体盐与碱作用，现场生
成手性氮杂环卡宾或者直接用手性氮杂环卡宾这一有机小分子催化剂，通过对消 旋的醛基取代小环内酰胺这一方便易得的底物扩环，控制反应转化率为50%，可 以同时实现高对映选择性的合成醛基取代小环胺类化合物和一定光学活性3-位 取代内酰胺类化合物，对这两类化合物的合成有着重要的意义。
发明内容
本发明目的是要提供一种高效的高对映选择性地合成醛基取代小环胺类化 合物，同时合成一定光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法。
本发明的方法是一种高效的高对映选择性地合成醛基取代小环胺类化合物， 同时合成一定光学活性3-位取代内酰胺类化合物方法。该方法是由手性氮杂环
卡宾前体盐与碱作用现场生成手性氮杂环卡宾作为催化剂，也可以直接用手性氮 杂环卡宾作为催化剂。
本发明的方法所合成的手性醛基取代小环胺类化合物的分子通式是 X-N
、r3 ，所合成的手性3-位取代内酰胺类化合物的分子通式是<formula>formula see original document page 7</formula>式中Ri或R"壬意选自H、含d-d6的烷基、氨基、垸氧基或卤素原子等；
H2
R3任意选自各种酰基、取代的芳基或者d-d6的烷基的等；X为羰基或 n n = 0、 1或2;
本发明的手性醛基取代小环胺类化合物和手性3-位取代的内酰胺化合物均 是以消旋的醛基取代的小环胺类化合物为原料，在有机溶剂的存在下，以手性氮 杂环卡宾前体盐与碱的作用生成的手性氮杂环卡宾催化反应，通过控制反应转化
率为50%时淬灭反应制得，也可以直接用手性氮杂环卡宾催化反应，控制反应转 化率为50%，淬灭反应制得，可用下式表示<formula>formula see original document page 8</formula>消旋的醛基取代的 小环胺类化合物手性氮杂环卡宾前体盐和碱 或者手性氮杂环卡宾单体有机溶剂<formula>formula see original document page 8</formula>手性醛基取代 小环胺类化合物<formula>formula see original document page 8</formula>手性3-位取代 内酰胺类化合物X—N消旋的醛基取代的小环胺类化合物的结构式为:、3 ，其中W或^任意选自H、含d-Cw的烷基、氨基、烷氧基或者卤素原子等；R3任意选自h2汁c十酰基、取代的芳基或者d-d6的烷基的等；X为羰基或 n， n = 0、 l或2;当用手性氮杂环卡宾前体盐与碱作用现场生成手性氮杂环卡宾作为催化剂时，手 性氮杂环卡宾的前体盐的结构式可以是任意光学纯的或其对映体，如下结构式， 但不受图示所限<formula>formula see original document page 8</formula>当直接用手性氮杂环卡宾作为催化剂时，手性氮杂环卡宾的结构式可以是任意光 学纯的或其对映体，如下结构式，但不受图示所限其中，R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、尺16或R17 为H、 d- d6的烷基、芳基、取代芳基；所述取代的芳基上的取代基为烷基、 烷氧基或取代的胺基,上述各取代基可单独成键或者相互之间成键形成C5-C7的 环烷基、芳基、取代芳基、含N、 O、 S的杂芳基或杂环垸基；Ai,A A、A4
为Cr 、 Br-、 BF4-或C1(V。所述的碱是三乙胺、1,8- 二氮杂二环[5,4，0]十一碳-7-烯、1,5- 二氮杂二 环[4，3，0]壬-5-烯、碳酸铯、磷酸钾、二 (三甲基硅基)氨基钠、二 (三甲基 硅基)氨基锂、二 (三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或二异丙基乙 基胺；所述的消旋的醛基取代小环胺类化合物、手性氮杂环卡宾前体盐或手性氮杂 环卡宾、碱的摩尔比为l: 0.01—0.2: 0 — 0.2。当用手性氮杂环卡宾前体盐与碱作用，现场生成手性氮杂环卡宾催化该反应 时，所述的消旋的醛基取代的小环胺类化合物、手性氮杂环卡宾前体盐和碱的的摩尔比l: 0.01—0.2: 0.01—0.2。推荐摩尔比为1: 0.2 : 0.2。尤其推荐反 应的摩尔比为醛基取代小环胺类化合物氮杂环卡宾前体盐碱=1:0.05 :0.05。当直接用手性氮杂环卡宾催化该反应时，所述的消旋的酸基取代的小环胺类化合物、手性氮杂环卡宾和碱的的摩尔比l: 0.01_0.2: 0。尤其推荐反应的 摩尔比为消旋的醛基取代小环胺类化合物手性氮杂环卡宾碱=1:0.05 :0。反应温度推荐为O'C至120 °C，进一步推荐反应温度为-78汇至501:。其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13 、 R14、 R15、 R"和R卩同前所述。本发明中所提到的烷基、烃氧基、酰基等，除非另外说明，均推荐碳数为l 18的基团，进一步推荐碳数为1 10的，尤其推荐碳数为1 5的。本发明中所 提到的环烷基，除非另外说明，均指碳数为3 18的基团，进一步推荐碳数为3 10的，尤其推荐碳数为3 7的。本发明中所提到的芳基，除非另外说明，均指 苯基、Cs Cu)的含N、 O或S的杂环基，推荐为苯基。本发明中提到的杂芳基， 推荐C5 d。的含N、 O和S的杂环基。本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、 石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚垸、二氧六环或乙腈等。采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，瞎析Mffi蒸馏等方法
加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。 推荐溶剂可为二氯甲烷一正己烷、异丙醇一石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙 酯一正己烷或异丙醇一乙酸乙酯一石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方 法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇一 石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙酯一正己垸或异丙醇一乙酸乙酯一石油醚等 混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂非极性溶剂=1: 0.1_500。例 如乙酸乙酯石油醚=1: 0.1 — 50，异丙醇石油醚=1: 0.1—500。X—N本发明提供了一些新的手性醛基取代的小环胺类化合物 、<formula>formula see original document page 10</formula> ，其中例如W为H;R2为甲基、苯基、氨基、垸氧基；R3为苯基、对甲基苯基、苄基、烷基。该类化合物可以经常规的反应将R3脱除以及将酰胺还原为氨基并上氨基保护基如苄氧羰基，或者将醛基与其他试剂反应等方式进行转化，从而具有广泛的应用。
本发明提供了一些新的手性3-位取代内酰胺化合物 <formula>formula see original document page 10</formula>，其中例如R1为H; R2为甲基或苯基；R3为苯基、对甲基苯基、苄基、烷基。该类化合物可以经常规的反应将R3脱除以及将酰胺还原为氨基并上氨基保护基如苄氧羰基，从而具有广泛的应用。
本发明提供了一种有效的由手性氮杂环卡宾前体盐与碱作用，现场生成的手 性氮杂环卡宾或者直接用手性氮杂环卡宾作为催化剂，由消旋的醛基取代的小环胺类化合物同时高效率的合成手性醛基取代的小环胺类化合物和手性3-位取代 内酰胺化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的消旋的 醛基取代小环胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任 何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。Cl:2-phenyl-6，10b-dihydro-4ff，5aH"-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta[c]fluor--ene tetrafluoroborate,0-BF4 光学纯手性化合物单体 MS (w/z,相对强度)337 (M+, 100), 336 (24), 338 (20).C2 :2-Pentafluorophenyl-6，10b-dihydro-4/T，5aff-5誦oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopent a[c]fluorene tetrafluoroborate.O-光学纯手性化合物单体MS (w/z，相对强度)380 (M+, 100), 381 (20), 382 (2). C 3 : 2-(2， 4， 6-trimethylphenyl)-6，10b-dihydro-4ff，5a/f-5-oxa-3，10cdiaza--2-azoniacyclopenta [cfluorene tetrafluoroborate光学纯手性化合物单体 MS (附/z,相对强度)419 (M+, 100), 418 (25), 420 (24)。实施例1:氮杂环卡宾催化醛基取代内酰胺化合物的动力学拆分<formula>formula see original document page 12</formula>
在氩气保护下，向一干燥反应管中依次加入手性氮杂环卡宾的前体盐(0.005 mmol)， 二氯甲烷2.0mL，碱(0.005 mmol)，搅拌5分钟后，向体系中加4-醛-卩-内酰胺化合物(0.5mmo1)。反应体系在25'C下搅拌，核磁跟踪反应，当反应转 化率为50%时，停止搅拌，减压除去溶剂，柱层析，淋洗剂石油醚/乙酸乙酯 =4/1，收集组分，得相应产物A和B。
<formula>formula see original document page 12</formula>
在氩气保护下，向一干燥反应管中加B(O.l mmol)，新蒸无水甲醇l.O mL， NaBH40.12mmol,室温搅拌，TLC跟踪反应。反应完毕后，向体系中加饱和NaHC03 溶液5.0mL,搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取体系(2x5 mL)，合并有机相，经饱和 氯化钠溶液(2x5mL)洗涤后，无水Na2S04干燥。旋掉溶剂后柱层析，淋洗剂 石油醚/乙酸乙酯=4/1，收集组分，得相应产物C。 化合物A的ee值均有相应的还原产物C的ee值计算得到。 Al:
<formula>formula see original document page 12</formula>
催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/4, v/v;白色固体，产率94%， ee值80%;丄H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 3.80 (s， 3 H)， 4.72 (dd, 1 H, ^ = 3.6 Hz， J2 =6.3 Hz), 4.71 (d, 1 H， ■/= 6.6 Hz), 6.88 (m， 2 H), 7.31-7.38 (m, 7 H), 9.37 (d, 1 H， J =3.9 Hz); 13C丽R (75 MHz, CDC13): S 55.5, 57.7, 61.6, 114.5, 117.8， 128.5, 128.5, 129.2, 130.2, 131.0, 156.6, 163.4, 199.4. A2:<formula>formula see original document page 13</formula>催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/4, v/v;白色固体，产率80%， ee值:99% ;丄H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2.28 (s， 3 H), 2.42 (brs， 6 H)， 4.85 (dd, 1 H,力=3.3 Hz, J2 = 3.3 Hz), 5.05 (d, 1 H, /= 3.3 Hz), 6.91 (s， 2 H), 7.26-7.42 (m, 5 H), 9.37 (d， 1 H, J= 3.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 18.9,18.9, 20.8, 58.1， 64.6, 128.2， 128.3, 128.5， 128.9, 128.9， 129.1， 129.3, 130.3, 130.6, 138.4,165.6, 198.6; IR (thin film): vmax (cm-1) = 3033, 2955， 2925， 1756, 1487, 1375, 910, 732, 699; MS (EI,附/z, rel. intensity) 161 (M-132, 100). HRMS (EI)计算值d9HwN02 (M+): 293.1416;实测值293.1412;; m.p. 59-60°C. A3<formula>formula see original document page 13</formula>催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固体，产率74%， ee值38%; !HNMR (CDC13， 300 MHz) S 1.00 (d， 3 H,J= 6.3 Hz)， 1.24 (d, 3 H, / =6.6 Hz), 2.15-2.22 (m, 1 H)， 2.26 (s, 3 H)， 2.29 (brs, 6 H), 3.50 (dd, 1 H, /! = 3.6 Hz, /2 = 5.4 Hz), 4.59 (dd, 1 H，力=3.6 Hz, /2 = 5.4 Hz), 6.88 (s, 2 H), 9.93 (d, 1 H, J = 3.6 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 18.8, 20.6, 20.9, 22.0， 26.1, 62.2, 63.6, 129.4, 130.3， 138.4, 167.3, 199.3; IR(薄膜)Vmax (cm-1) = 2960， 2871， 2731， 1760， 1375， 1104， 855， 683; MS (电子轰击，附/z，相对强度)146 (100), 259 (M+, 20);元素分析CnHuN03:计算值C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40;实测值C， 74.22; H, 8.44; N，5.14; A4:
催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;白色固体，产率60%, ee值: 36%; & NMR (CDC13， 300 MHz) S 0.89 (t, 3 H, J = 6.0 Hz), 1.30-1.43 (m, 6 H), 1.51-1.66 (m, 3 H), 1.77-1.83 (m, 1 H), 2.26 (s， 3 H), 2.31 (brs, 6 H)， 3.71 (m, 1 H), 4.35 (dd， 1 H,力=2.7 Hz, J2 = 5.7 Hz), 6.88 (s, 2 H), 9.86 (d, 1 H, / = 2.7 Hz); IR (薄膜)vmax (cm-1) = 3416, 2957, 2929, 1760, 1488， 1378, 1081, 852; MS (电子轰 击，w/z,相对强度)60 (100)， 287 (M+, 11) ; HRMS (电子轰击)理论计算值 C18H25N02(M+): 287.1885;实测值2871892;O PMP催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;产率:94%， ee值: 99%; NMR and 13C NMR show the presence of rotamers about the carbamate bond in ca. 4:1 ratio. & NMR (300 MHz, CDC13) S 1.95-2.10 (m, 2H), 2.29 (m， 1H), 2.46 (m， 1H), 3.40-3.69 (m, 2H)， 3.80， 3.81 (s, 3H), 4.17， 4.30 (d, 1H, /= 2.2 Hz)， 5.02-5.16 (m, 2H), 6.80-6.92 (m， 2H), 7.10-7.38 (m, 7H), 9.34， 9.83 (d, 1H, ■/= 2.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S: 22.4, 23.1， 34.7, 36.2， 47.7, 48.5, 55.4, 67.6, 68.5, 70.9, 71.2, 77.1， 77.4, 114.5， 114.5, 117.7, 117.8， 127.8, 128.1， 128.3， 128.4, 128.4, 130.5130.9, 134.5, 135.7， 154.1， 156.5， 165.4, 197.0， 197.4; Bl: N-(对甲氧基苯基)-3-苯基琥珀酰亚胺N-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpyrrolidine誦2， 5-dione催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;;白色固体，产率99%， ee值26%;[手性柱AD-H,正己烷/异丙醇=70 / 30, 0.7 mlmin-1, i = 230 nm, t (major) = 39.40 min, t (minor) =19.10 min]; [a]D20 = + 4.6 (c 1.0, CHC13); &雇R (CDC13, 300 MHz) S 2.97 (dd, 1 H, = 4.8 Hz, /2 = 18.3 Hz)， 3.35 (dd, 1 H, ^ = 9.9 Hz, J2 = 18.6 Hz)， 3.82 (s， 3 H), 4.16 (dd, 1 H, ^ = 4.8 Hz,力=9.9 Hz), 6.98 (d, 2 H, /= 9.0 Hz), 7.23 (d, 2 H， 《/= 9.0 Hz), 7.29-7.42 (m, 5 H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 37.2, 45.9, 55.4, 114.5, 124.4, 127.3, 127.6, 128.0, 129.2, 137.2, 159.5, 175.4， 176.9;
IR (薄膜)v腿(cm-1) = 3007, 2953, 2834, 1705， 1513， 1250, 1198, 777, 703， 670; MS (电子轰击，相对强度)293 (M+, 50), 161 (100);元素分析CnH"N03:计算值 C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98;实测值C, 72.42; H, 5.26; N, 4.83;熔点:161-162 °C.B2<formula>formula see original document page 15</formula> (M+):计算值 293.1416实测值293.1412; m.p. 137-138°C.B3:催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固体，产率68%， ee值10%;[手性柱OD-H，正己烷/异丙醇=85/15, 1.0mlmin", ^230nm,t(最大保留时间)=13.85 min, t (最小保留时间)=10.73 min]; & NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.01 (d, 3 H， ■/= 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, /= 7.2 Hz)， 2.04 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.29 (s， 3 H), 2.42-2.48 (m, 1 H)， 2.67 (dd, 1 H, = 5.4 Hz, /2 = 18.6 Hz)， 2.87 (dd, 1 H，力=9.3 Hz， J2 = 18.6 Hz)， 3.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 17.4, 17.6, 17.9， 20.2, 21.0, 28.4, 30.2， 46.0， 127.5, 129.3, 135.1， 135.1, 139.2, 175.8, 178.2;催化剂为C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固体，产率58%，ee值3%B5:催化剂为C3 (5mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v;白色泡沫状固体，92% 产率99.9% ee,[手性柱AD-H,正己烷/异丙醇=70 / 30, 1.0 mlmin", X = 220 nm, t (最大保留时间)=19.67分钟，t (最小保留时间)=15.12分钟];[a]D2Q =-46.5 (c 1.0, CHC13). ^NMR和13C NMR显示体系存在旋转异构体，其物质的 量比为2: 1 。. & NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.90-2.18 (m, 2 H)， 2.78 (AB， 1 H, /AB = 17.7 Hz)， 3.12， 3.27 (AB， 1H, /BA = 18.0 Hz)， 3.60-3.71 (m, 2 H)， 3.77， 3.79 (s, 3 H), 5.06-5.18 (m, 2 H)， 6.62， 6.96 (d, 2 H, / = 9.0 Hz)， 6.79, 7.26 (d, 2 H, J = 9.0 Hz)， 7.24-7.34 (m， 5 H); 13C NMR (75 Hz, CDC13) S: 23.1, 23.9, 38.2, 40.0, 41.4, 42.4, 47.4, 48.3， 55.3， 55.3， 64.2, 65.1, 67.2， 68.1, 114.1, 114.3, 123.9, 124.5, 127.3, 127.8, 127.8, 128.0， 128.4， 128.5, 128.6， 128.7, 135.1， 135.9, 153.0, 154.1, 159.2, 159.4, 173.1, 173.6, 177.4, 177.7; IR (压片)vmax (cm") = 2957, 2883, 2840, 1718， 1696, 1514, 1417, 1253, 1213, 1166; MS (电子轰击，m/z,相对强度)394 (M+, 27)， 91 (100); HRMS (电子轰击)计算值C22H22N205 (M+): 394.1529实测值394.1535;m.p. 107-108。C.催化剂为C3 (5raolD;乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固体，98%产率80% ee, [手性柱AD-H，正己烷/异丙醇=85/15, 1.0 mlmin", ^230nm,t(最大保留时间) =26.19分钟，t (最小保留时间)=18.11分钟];& NMR (300 MHz, CDC13) S 1.46 (brs, 1H)， 3.58 (dd, 1H，力=6.0 Hz，力=12.0 Hz), 3.74-3.78 (m， 1H)， 3.79 (s, 3H)， 3.43 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H，力=2.4 Hz, /2 = 6.0 Hz), 6.88 (d， 2H， >/= 9.0 Hz), 7.30-7.40 (m， 5H)， 7.52 (d, 2H， / = 9.0 Hz); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 55.5, 56.2， 57.1， 61.3, 114.3, 118.2， 128.0, 128.8, 128.9, 131.1, 132.3， 156.3; IR (薄膜)v腿(cm") = 3469， 2960， 1715, 1516， 1396, 1260， 1250, 1047， 839, 831, 697; MS (电子轰击，/ /z,相对强 度)149 (100). HRMS (电子轰击)理论计算值C17H17N03 (M+): 283.1208实测值: 283.1204;熔点168-169 °C.催化剂为C3 (5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v;白色泡沫状固体，92% 产率99.9% ee,[手性柱AD-H,正己烷/异丙醇=85 / 15， 1.0 mlmin-1,入= 230 nm， t (最大保留时间)=21.40分钟，t (最小保留时间)=16.40分钟]; &丽R (300 MHz, CDC13) S 0.90 (t， 1H， </ = 6.0 Hz)， 2.28 (s， 3H)， 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)， 3.56 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H,力=5.7 Hz， 《/2 = 11.7 Hz), 4.83 (d, 1H, / = 5.4 Hz), 6.91 (d, 2H, /= 10.2 Hz)， 7.34-7.38 (m, 1H), 7.42 (d, 4H, ■/= 4.2 Hz); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 18.6, 19.0, 20.9， 55.9， 59.6, 61.9， 127.8， 128.7， 128.9， 129.2, 129.3, 130.3, 132.5, 135.0, 136.0, 138.1, 166.6; IR (薄膜)v隨(cm—1) = 3415， 2928, 2894, 1716， 1486， 1390, 1062, 738, 697; MS (电子轰击，m/z,相对强度)161 (100). HRMS (电子轰击)理论计算值C19H21N02 (M+): 295.1572实测值:
293.1576;熔点168-169 °C. C3:催化剂为C3 (5mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v;白色固体，94%产率38% ee,[手性柱OD-H，己烷/异丙醇=85 / 15, 1.0 ml min1, X = 230 nm, t (最大保留 时间)=9.44分钟，t (最小保留时间)=7.89分钟];'H NMR (300 MHz， CDC13) 5 1.03 (d, 3H， 《/= 6.0 Hz), 1.24 (d, 3H， /= 6.0), 1.52 (brs， 1H), 2.14-2.20 (m， 1H), 2.22 (s， 3H), 2.26 (s, 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.10 (dd, 1H,力=3.6 Hz，力=10.5 Hz), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.23 (m, 1 H), 6.84 (s， 1H)， 6.87 (s, 1H); I3C NMR (75 MHz, CDC13) 5 18.5, 18.7, 20.9, 21.1， 22.6, 25.8, 58.3， 59.2, 61.5， 129.1, 129.2, 130.4, 135.0, 136.1, 137.7, 168.7; IR (薄膜)vmax (cm.1) = 3392, 2962, 2933, 2878, 1718, 1488, 1389, 1075, 1062， 853, 825; MS (电子轰击，附/z,相对强度)146 (100), 261(M+,43).HRMS(电子轰击)理论计算值C16H23N02 (M+): 261.1729实 测值261.1730. C4:OH催化剂为C3 (5mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5， v/v;白色固体，95%产率36% ee [手性柱OD-H,正己垸/异丙醇=85 /15， 1.0 mlmin", X = 230 nm, t (最大保留 曰寸间)=7.77 min， t (最小保留时间)=6.77 min]。
权利要求
1，一种合成高对映选择性醛基取代小环胺类化合物和一定光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法，其特征是在有机溶剂的存在下和-78℃～50℃下，以消旋的醛基取代β-内酰胺类化合物为原料，以手性氮杂环卡宾前体盐与碱作用生成的手性氮杂环卡宾作为催化剂，通过核磁等跟踪反应，控制反应转化率在50％时，淬灭反应，可同时制得高对映选择性的醛基取代β-内酰胺类化合物和一定光学活性的3-位取代的内酰胺化合物；所述的消旋的醛基取代小环胺类化合物、手性氮杂环卡宾前体盐或手性氮杂环卡宾、碱的摩尔比为1∶0.01-0.2∶0-0.2；所述的消旋的醛基取代小环胺类化合物胺结构式为所述的手性氮杂环卡宾的前体盐具有如下结构式所述的手性氮杂环卡宾具有如下结构式所述的碱是三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、碳酸铯、磷酸钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或者二异丙基乙基胺；其中R1或R2任意选自H，C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基、氨基或取代的胺基、烷氧基或者卤素原子；R1或R2可以单独成键或者相互成键；R3任意选自酰基、C5～C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、取代的芳基或者C1-C16的烷基；X为羰基或者n＝0，1，2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17为H、C1-C16的烷基、C5～C10的含N、O或S的杂环基、芳基或取代芳基；各取代基可单独成键或者相互成键形成C5-C7的环烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的杂芳基或杂环烷基；所述取代的芳基上的取代基为烷基、烷氧基碳数为1～18；取代的胺基上的取代基为C1-C16的烷基、芳基、取代芳基或者C5～C10的含N、O或S的杂环芳基或者杂环烷基；A1、A2、A3或、A4任意为Cl-、Br-、BF4-或ClO4-；所述的烷基、烃氧基或酰基的碳数为1～18；所述的芳基是苯基、C5～C10的含N、O或S的杂环基或C5～C10的含N、O和S的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的合成具高对映选择性的醛基取代的小环胺类化合物和 有光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法，其特征是所述的醛基取代小环胺 类化合物、氮杂环卡宾前体盐、碱的摩尔比为1: 0.01 — 0.2: 0.01_0.2。
3.根据权利要求1所述的合成具高对映选择性的醛基取代的小环胺类化合物和 有光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法，其特征是所述的消旋的醛基取代 小环胺类化合物、手性氮杂环卡宾、碱的摩尔比为1: 0.01—0.2: 0。
4.根据权利要求1所述的合成具高对映选择性的醛基取代的小环胺类化合物和 有光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法，其特征是所述产物为光学纯，其<formula>formula see original document page 3</formula>结构为、R3和R3 ，其中*为手性碳原子，R1、 R2、 113和X如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的合成具高对映选择性的醛基取代的小环胺类化合物和有3 光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯 化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三 氯甲垸、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚垸、二氧六环或乙腈。
6.如权利要求1所述的合成合成具高对映选择性的醛基取代的小环胺类化合物 和有光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶， 薄层层析或柱层析减压蒸馏加以分离。
全文摘要
本发明提供了由消旋的醛基取代的小环胺类化合物高效高对映选择性的合成手性醛基取代的小环胺类化合物，同时合成有一定光学活性的3-位取代内酰胺类化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适底物范围广，催化剂方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高。而且该方法无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。
文档编号C07C205/08GK101125817SQ20071004457
公开日2008年2月20日 申请日期2007年8月3日 优先权日2007年8月3日
发明者毅 李, 李公强, 游书力 申请人:中国科学院上海有机化学研究所