专利名称：3－甲基喹喔啉－2－羧酸的化学合成方法
技术领域：
本发明属于化学制备技术领域，具体涉及一种3-甲基喹喔啉-2-羧酸的化学合成方法。
背景技术：
3-甲基喹喔啉-2-羧酸为喹乙醇代谢物之一，由于其最后离开动物机体，目前被规定为喹乙醇残留标识物(见OLaquindox(WHO Food Additives Series 27，33)。喹乙醇属于喹喔啉-1，4-二氧化物类药物，为人工合成的广谱抗菌药，曾作为促生长剂应用于畜、禽、水产养殖中。目前关于动物性食品中检测喹乙醇残留标识物的标准品即3-甲基喹喔林-2-羧酸的合成方法尚未见到相关专利文献和非专利文献报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种适用于3-甲基喹喔啉-2-羧酸的化学合成方法，以满足该化合物的制备。
本发明是通过如下方案达到的一种3-甲基喹喔啉-2-羧酸的合成方法，其步骤如下(1)将喹乙醇与还原剂碘化钾或连二亚硫酸钠按物质的量比1∶1～1∶10(作为优选方案，所述还原剂碘化钾或连二亚硫酸钠的物质的量是喹乙醇的4～10倍)加入反应瓶中加水至溶解，70～90℃搅拌并反应1～5h，反应完毕用三氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应混和液，用无水硫酸镁脱水，旋转蒸发，得中间产物喹乙醇脱二氧物；作为优选反应条件，所述还原剂的摩尔数是原料喹乙醇的4～10倍；反应温度为70～90℃；反应溶剂为水；反应时间为1～5h得到中间产物喹乙醇脱二氧物。
(2)将步骤(1)所得中间产物喹乙醇脱二氧物溶解于1～5mol·L-1氢氧化钠溶液中制备成混合液，加热至回流3～9h，用酸液调节混合液pH至3～5(优选方案是将pH调至3)，过滤反应混和液，水洗三次，干燥至恒重，得3-甲基喹喔啉-2-羧酸粗品，再经甲醇重结晶，得目标产物3-甲基喹喔啉-2-羧酸。
本发明具有以下优点1.原料易得本发明所使用的原料及试剂喹乙醇、氢氧化钠、甲醇、三氯甲烷、浓盐酸、无水硫酸镁等都是常用原料及试剂，容易得到。
2.反应设备、反应条件容易实现本发明仅采用恒温水浴锅、抽滤瓶、冷凝管等仪器，所用设备造价低；操作方法简单。
3.环境污染小本发明所用试剂相对毒性较小，实验材料污染小。
图1是本发明合成的3-甲基喹喔啉-2-羧酸的紫外扫描图谱(以甲醇为溶剂)；图2是本发明合成的3-甲基喹喔啉-2-羧酸的红外扫描图谱(KBr)；图3是本发明合成的3-甲基喹喔啉-2-羧酸13CNMR谱图(CDCL3)；图4是本发明合成的3-甲基喹喔啉-2-羧酸1HNMR谱图(CDCL3)；图5是本发明合成的3-甲基喹喔啉-2-羧酸质谱图。
具体实施例方式
实施例1(1)向500mL反应瓶中加入喹乙醇0.1moL，水250mL，70℃下搅拌并加入0.4moL连二亚硫酸钠粉末，70℃下搅拌反应1h后，停止加热，冷却至室温，用600mL三氯甲烷萃取反应混和液，合并，用无水硫酸镁干燥。再经旋转蒸发仪蒸干，得到淡黄色残留固体14.5g，收率为63％，用甲醇重结晶，得淡黄色的固体粉末，即中间产物喹乙醇脱二氧物。
(2)在反应瓶中加入喹乙醇脱二氧物9.28g和1moL/L氢氧化钠溶液250mL成混合液，回流3h，停止反应，用浓盐酸调所述的混合液pH至3，待淡红色物质完全析出，过滤，水洗三次，滤出物烘至恒重，得到淡红色固体3-甲基喹喔啉-2-羧酸粗品5.37g，产率为71％，用甲醇重结晶后，得到红褐色针状晶体，即为目标产物3-甲基喹喔啉-2-羧酸纯品，熔点152℃。
实施例2(1)向500mL反应瓶中加入喹乙醇0.1moL，水250mL，升温至80□，加入0.6moL连二亚硫酸钠在80℃下反应3h后，停止加热，冷却至室温，用600mL三氯甲烷萃取反应混和液，合并，用无水硫酸镁干燥有机相中的水分。过滤有机相，将有机相用旋转蒸发仪蒸干，得到淡黄色残留固体13.8g，收率为60％，用甲醇重结晶，得淡黄色的粉末，即中间产物喹乙醇脱二氧物。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)制备的中间产物喹乙醇脱二氧物9.24g和5moL/L氢氧化钠250mL成混合液，回流6h后，停止反应，用浓盐酸调混合液至pH4，静置，待淡红色物质完全析出，过滤，水洗三次，滤出物在烘箱中烘至恒重，得到淡红色固体3-甲基喹喔啉-2-羧酸粗品5.18g，产率为69％，用甲醇重结晶后，得到红褐色针状晶体，即为目标产物3-甲基喹喔啉-2-羧酸纯品，熔点151℃。
实施例3向500mL反应瓶中加入喹乙醇0.1moL，水250mL，升温至90℃，加入1moL连二亚硫酸钠粉末，30min内加完；在90℃下搅拌反应5h后，冷却至室温，用600mL三氯甲烷分三次萃取反应混和液，合并，用无水硫酸镁干燥有机相中的水分，将有机相在旋转蒸发仪上减压蒸干，得到淡黄色残留固体14.3g，收率为62％，用甲醇重结晶，得淡黄色的粉末，即为中间产物喹乙醇脱二氧物。其余制备步骤同实施例1。得到红褐色针状晶体，即为目标产物3-甲基喹喔啉-2-羧酸纯品，熔点151℃。
实施例4按照实施例1提供的反应条件，将还原剂连二亚硫酸钠换为等物质的量的碘化钾，使反应顺利完成，得淡黄色残留固体13.2g，收率为57％。
向反应瓶中加入喹乙醇脱二氧物9.25g和5moL/L氢氧化钠250mL成混合液，回流9h后。停止反应，用浓盐酸调混合液至pH5，静置待淡红色物质完全析出，过滤，水洗三次，滤出物在烘箱中50℃℃烘至恒重，得到淡红色固体3-甲基喹喔啉-2-羧酸粗品5.35g，产率为71％，用甲醇重结晶后，得到红褐色针状晶体，即为3-甲基喹喔啉-2-羧酸纯品，熔点153℃。
本发明制备得到的产品经紫外、红外、核磁共振、质谱、及元素分析检测结果如下3-甲基喹喔啉-2-羧酸的紫外扫描图谱(AgiLent 8453紫外分光光度计)，甲醇为溶剂，λ＝241nm左右的吸收峰为杂芳环化合物k带吸收，即存在共轭的两个或两个以上的不饱和键；λ＝321nm左右的低强吸收带，说明结构中有羰基或共轭羰基的存在；见图2。
3-甲基喹喔啉-2-羧酸的红外扫描图谱(ExcaLibur Series红外光谱仪)，KBr压片，从图中可以看出各主要吸收峰与各基团的对应关系为3448cm-1，2449cm-1，υOH羧羟基伸缩振动；3078cm-1，3038cm-1，υC-H苯环＝CH伸缩振动；1718cm-1，υC＝O羰基伸缩振动；1562cm-1，1487cm-1苯环C＝C伸缩振动；1387cm-1，甲基对称弯曲振动；906cm-1，OH面外变形振动；748cm-1，苯环CH面外变形振动；见图3。
3-甲基喹喔啉-2-羧酸1HNMR谱图(Mercury 400核磁共振仪)，氘代三氯甲烷为溶剂。0.00PPm为内标物四甲基硅的1H的化学位移；7.26ppm为溶剂氘代三氯甲烷的1H的化学位移；3.180ppm为-CH3氢位移；7.826～8.155ppm为喹喔啉基团的氢位移；8.6～12.0PPm宽峰，为-COOH缔合氢键的化学位移；见图4。
3-甲基喹喔啉-2-羧酸13CNMR谱图(Mercury 400核磁共振仪)，氘代三氯甲烷为溶剂。24.302PPm为-CH3的13C位移；128.803～155.095ppm为喹喔啉基团的13C位移，163.364PPm为-COOH的13C位移；见图5。
3-甲基喹喔啉-2-羧酸质谱图(Finnigan TRACE MS质谱仪)，源温200□，电子能量70eV，扫描质量范围35-300u。图中m/z 188为3-甲基喹喔啉-2-羧酸的分子离子峰；m/z144为分子离子脱去CO2分子的碎片离子峰；m/z 170是分子脱去H2O分子的碎片离子峰，该碎片离子峰接着脱去CO得到m/z 142.6的碎片，该碎片峰是基峰；m/z 76可能为苯环的碎片峰；m/z 102的离子可能是通过复杂的重排形成的；见图6。
本发明合成的元素分析结果如表1所示。表1是本发明合成的3-甲基喹喔啉-2-羧酸元素分析数据(采用Vario EL III元素分析仪分析)，N、C、H的理论计算值分别为N，14.89％；C，63.83％；H，4.26％。N、C、H的实测值一分别为N，14.71％；C，63.64％；H，4.19％。N、C、H的实测值二分别为N，14.64％；C，63.92％；H，4.213％。此化合物元素分析结果显示N、C、H三种元素的的实测值与计算值相差均在3‰以内。
表13-甲基喹喔林-2-羧酸的元素分析
权利要求
1.一种3-甲基喹喔啉-2-羧酸的合成方法，其步骤如下1)将喹乙醇与还原剂碘化钾或连二亚硫酸钠按物质的量比1∶4～1∶10加入反应瓶中加水至溶解，70～90℃搅拌并反应1～5h，反应完毕用三氯甲烷或乙酸乙酯萃取反应混和液，用无水硫酸镁脱水，旋转蒸发，得中间产物喹乙醇脱二氧物；2)步骤1)所得中间产物喹乙醇脱二氧物溶解于1～5mol·L-1氢氧化钠溶液中成混合液，加热至回流3～9h，用酸液调节所述混合液pH至3～5，过滤反应所述混和液，水洗三次，干燥至恒重，得3-甲基喹喔啉-2-羧酸粗品，再经甲醇重结晶，得目标产物3-甲基喹喔啉-2-羧酸。
2.权利要求1所述的3-甲基喹喔啉-2-羧酸的合成方法，其中步骤1)中的碘化钾或连二亚硫酸钠的物质的量是喹乙醇的4～10倍。
3.权利要求1所述的3-甲基喹喔啉-2-羧酸的合成方法，其中步骤2)所用的酸为浓盐酸。
全文摘要
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种3－甲基喹喔啉－2－羧酸的化学合成方法。以2－[(N－2－羟乙基)氨基甲酰]－3－甲基喹喔啉－1，4－二氧化物(喹乙醇)为原料，用还原剂碘化钾或连二亚硫酸钠还原，产物用碱水解，再用酸调节其pH，得到目标产物3－甲基喹喔啉－2－羧酸。本发明的合成方法具有反应步骤少、原料价廉易得、收率高、易操作、反应条件温和等优点。
文档编号C07D241/00GK101016267SQ20071005139
公开日2007年8月15日 申请日期2007年1月26日 优先权日2007年1月26日
发明者袁宗辉, 吴玉杰, 陶燕飞, 刘志亮, 刘振果, 高爱中, 刘登才, 王玉莲, 彭大鹏, 黄玲利, 戴梦红, 陈冬梅, 谢长清, 刘振利 申请人:华中农业大学