可溶性腺苷酸环化酶抑制剂的制作方法

专利名称：：可溶性腺苷酸环化酶抑制剂的制作方法可溶性腺苷酸环化酶抑制剂本发明涉及可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂及其生产和用于生产避孕用药品的用途。目前有大量的现代避孕方法用于女性，但很少有用于男性节育的方法(避孕套和绝育)。迫切需要开发可靠的、新的男性节育方法。由"男性避孕药(malepill)"导致的不育应该是可逆的，并且应该与现有的用于女性的方法同样有效。不育应该较快产生，并且应该持续尽可能长的时间。这种避孕方法应该不具有副作用，并且制剂可以是非激素性和激素性的。可能的切入点是调节在卵子受精中起重要作用的酶可溶性腺苷酸环化酶(sAC)的活性。这种酶主要在睾丸干细胞中表达并存在于成熟精子中。在1999年，作者Levin和Buck成功地从大鼠睾丸中纯化并克隆了sAC的同工型(Proc.Natl.Acad.Sci.USA96(1):79-84)。重组大鼠酶可以由碳酸氢盐刺激。已利用抗体证明所述酶的催化域定位于睾丸、精子、肾和脉络丛。这些公开是申请WO01/85753的主题，其在美国被授权(US6544768)。WO01/21829(Conti等J要求专利保护编码人sAC同工型的分离的多核苷酸序列、分离的sAC多肽和试验系统，禾偶它们可能能够鉴别抑制sAC活性的物质。已公开了以下的可能性利用这些物质实现活动精子计数的可逆性降低，以及它们作为控制男性生育的方法的用途。JohnHerr工作组证明从精子中分离和表征人sAC同工型。WO02/20745除了要求专利保护编码sAC的核酸之外，还要求专利保护用于鉴别调节人sAC的表达或活性的物质的试验系统。例如，这些化合物可能选择性地抑制sAC的活性，从而使精子丧失使卵子受精的能力。因此，这些sAC抑制剂可能用作非激素避孕用药品。但是，已知的sAC抑制剂表现出特定的问题儿茶酚雌激素(T.Braun，ProcSocExpBiolMed1990，194(1):58ff)和棉酚(KLOlgiati,ArchBiochemBiophys1984,231(2):411ff)本身具有毒性，而腺苷类似物仅具有非常微弱的抑制作用(MABrown和ERCasillas，JAndrol1984,5:361ff)。Zippin等所描述的重组人sAC的抑制剂在某种程度上更为有效(IC5。510nM)(JHZippin等人，JCellBiol2004，164(4):527ff)。为了提供用于男性节育的方法，对快速、可逆和成功地导致不育的物质的需求越来越大。这个问题通过提供通式I的化合物解决，其中使用以下的符号-R1氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-CV环垸基；或者C广CV烷基、d-CV芳基、C广C6-酰基、卤代-C广CV烷基、d-C6-垸基-CrC6-垸基、d-C6-烷基-d-CV酰基、Cr(V酰基-d-C6-酰基、C广C6-烷基-C广Q-芳基、C广C6-芳基-C广C6-垸基或CF3基团，其中d-CV垸基、CrCV芳基、C广C6-酰基、卤代-C广C6-垸基、C广C6-垸基-C,-C6-垸基、d-C6-烷基-d-C6-酰基、CrC6-酰基-C广Q-酰基、CrC6-垸基-CrCV芳基或CrC6-芳基-d-CV烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-CVCV烷基、氨磺酰或氰基基团，R2卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的CVC6-环烷基；或者C广C6-烷基、C广C6-芳基、C广C6-酰基、卤代-C广CV烷基、d-CV烷基-CrC6-烷基、CrC6-垸基-d-C6-酰基、CrC6-酰基-d-Q-酰基、CVC6-烷基-d-CV芳基、CrC6-芳基-d-C6-垸基或CF3基团，其中CVC6-烷基、d-Q-芳基、d-Q-酰基、卣代-C-C6-垸基、C广CV垸基-CrC6-垸基、CrC6-烷基-d-CV酰基、d-CV酰基-C广(V酰基、d-C6-垸基-CrCV芳基或CrCV芳基-d-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-CVC6-烷基、氨磺酰或氰基基团，R3CVd2-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、可以任选地被单或多取代的CVCV烷基或CrC6-酰基；或者Q-d2-芳基，其可以用以下基团取代d-CV烷氧基、羟基、氰基、COr(C广C6-烷基)、N-(C广CV烷基)2、CO-NR4R5或CF3;C5-dr杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、Q-C6-垸基、Q-CV酰基、d-CV烷氧基、羟基、氰基、c02-(C广C6-垸基)、N-(d-C6-垸基)2、CO-NR4r5或CF3;或者C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、CF3、羟基、氰基、c02-(C广C6-烷基)、C广C6-烷基、C广CV酰基、N-(CrCV烷基)2、CO-NR4R5或d-CV烷氧基，R4氢；CVC6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C广CV烷基、d-Q-酰基、d-CV烷氧基或CF3;CVd2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-C6-烷基、C广Q-酰基、CKV烷氧基、N画d-CV烷基-CrQ-垸基、CF3或氰基；或者Cs-d2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卣素、d-C6-垸基、d-Q-酰基、d-CV烷氧基、N-CrC6-垸基-CrC6-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrCV垸基，R5氢；CrC6-垸基-C3-(V环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代d-CV烷基、C广C6-酰基、d-CV烷氧基或CF3;C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广CV烷基、d-CV酰基、Q-CV垸氧基或CF3;CVd2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、C广CV垸基、C广CV酰基、d-CV烷氧基、N-d-C6-烷基-Cr(V垸基、CF3或氰基；或者Cs-C,2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-C6-垸基、Q-C6-酰基、C广CV垸氧基、N-C广CV烷基-CrC6-垸基、CF3或氰基；或者可以任意取代的Q-Q-垸基，和W和RS—起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐，它们克服已知的缺陷，并表现出改良的性能，即表现出良好的效力、良好的溶解性和稳定性。根据本发明的化合物抑制可溶性腺苷酸环化酶，因此防止精子获能，从而提供男性节育。烷基在每种情况下意指直链或支链垸基残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。垸氧基在每种情况下意指直链或支链垸氧基残基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基。酰基在每种情况下意指直链或支链残基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和苯甲酰基。环垸基意指单环垸基环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基残基可以包含一个或多个杂原子例如氧、硫和/或氮代替碳原子。优选具有3-6个环原子的杂环烷基。环中可以任选地包含一个或多个可能的双键的环系统意指例如环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基，其中偶联可以发生在双链和单键上。卤素在每种情况下意指氟、氯、溴或碘。在每种情况下芳基残基包含6-12个碳原子，且可以例如是苯并稠合的。可以提及以下基团作为实例苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、联苯基、荷基(florenyl)、蒽基等。在每种情况下杂芳基残基包含5-16个环原子，且可以包含一个或多个、相同或不同的杂原子，例如环中的氧、硫或氮代替碳，且可以是单、二或16三环，并可以在每种情况下又是苯并稠合的。可以提及以下作为实例噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、H引唑基、吲哚基、异tl引哚基等；或哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖嗪基(azozinyl)、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、咕吨基、氧杂^基(oxepinyl)等。所述杂芳基残基在每种情况下可以是苯并稠合的。例如，可以提及以下作为5环杂芳族化合物噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑及其苯并衍生物，可以提及以下作为6环杂芳族化合物吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉和苯并衍生物。杂原子意指氧、氮或硫原子。如果存在酸性官能团，则生理学相容的有机和无机碱的盐是适宜的盐，例如易溶的碱金属和碱土金属盐，以及N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、l-氨基-2,3，4-丁三醇。如果存在碱性官能团，则生理学相容的有机和无机酸的盐是适宜的，所述酸例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。特别优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢、卤素、CF3、CVC6-环垸基；或者CrC6-垸基、d-CV芳基、d-CV酰基、卤代-d-CV垸基、C广CV垸基-d-C6-烷基、CrC6-垸基-d-Q-酰基、CrCV酰基-C广Q-酰基、d-CV烷基-d-C6-芳基、d-C6-芳基-d-C6-烷基或CF3基团，其中C广C6-垸基、d-C6-芳基、d-CV酰基、卤代-c广cv垸基、Ci-C6-烷基-d-C6-烷基、CrC6-垸基-CrCV酰基、d-CV酰基-Q-(V酰基、d-CV垸基-CrC6-芳基或d-C6-芳基-CrCV垸基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-d-Q-烷基、氨磺酰或氰基基团，R2卤素、CF3、C3-C6-环垸基，或者C广CV烷基、d-C6-芳基、Q-C6-酰基、卤代-C广C6-烷基、d-CV垸基-Q-C6-垸基、C,-C6-烷基-d-CV酰基、d-C6-酰基-d-C6-酰基、C-C6-垸基-d-CV芳基、C广(V芳基-Q-C6-烷基或CF3基团，其中Q-C6-烷基、d-CV芳基、CrCV酰基、卤代-Q-C6-烷基、C广C6-烷基-CrQ-烷基、CrC6-垸基-d-C6-酰基、Q-C6-酰基-C广C6-酰基、CrC6-垸基-d-C6-芳基或d-C6-芳基-C,-C6-垸基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-CrC6-烷基、氨磺酰或氰基基团，R3C6-Cu-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、Ci-CV垸基、d-C3-酰基、d-CV烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、COr(C广Cr烷基)、CO-NR4R5或CF3;C5-Cu-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CrC6-垸基、CrCV酰基、d-Cr烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(C广C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3;C3-CV环垸基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CF3、氰基、d-C3-烷基、d-C3-酰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(C,-C3-垸基)、CO-NR4R5或C广C3-烷氧基，R4氢；C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广C3-烷基、d-C3-酰基、d-Cr垸氧基或CF3;Q-d2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、C广C3-垸基、C广C3-酰基、C广C3-烷氧基、N-d-C3-烷基-CVC3-烷基、CF3或氰基；或者C5-d2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、C广Cr烷基、d-(V酰基、d-(V烷氧基、N-d-Q-垸基-d-C3-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrCV垸基，R5氢；Q-C6-烷基-C3-CV环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代CrCV烷基、(VC6-酰基、Cr(V烷氧基或CF3;C3-CV环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广CV垸基、d-CV酰基、d-Q-烷氧基或CF3;C6-d2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、d-C3-垸基、C,-C3-酰基、CrC3-垸氧基、N-d-Cr垸基-C广CV烷基、CF3或氰基；或者Cs-d2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、Q-C3-烷基、d-Cy酰基、C,-C3-烷氧基、N-d-Cr垸基-CVCr烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的C,-Q-烷基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。还优选通式i的化合物，其中所述符号具有以下含义R氢，R2C3-CV环烷基、d-C6-烷基、CF3、氰基、溴，或者-OCF3、-S02-CH3基团，R3C6-C,2-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-(V垸基、Q-Cr酰基、d-Cr垸氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、COr(C广C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3;Cs-d2-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CrCV烷基、d-CV酰基、d-C3-垸氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、COHd-C3-烷基)、CO-NR4r5或CF3;C3-CV环垸基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CF3、氰基、d-C3-垸基、CrCV酰基、羟基、N-(CH3)2、COHCrCr垸基)、CO-NR4R5或d-C3-烷氧基，R4氢，R5氢；C3-CV环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广Cr烷基、d-C3-酰基、Q-C3-烷氧基或CF3;(Vd2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、CrC3-烷基、d-CV酰基、Q-C3-垸氧基、N-d-(V烷基-C广C3-烷基、CF3或氰基；或者CVd2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广C3-烷基、d-C3-酰基、d-CV烷氧基、N-C广CV垸基-Q-C3-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrQ-烷基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义，R1氢，R2C3-CV环垸基、d-CV烷基、CF3、氰基、溴，或者在对位的-OCF3、-S02-CH3基团，R3CVd2-芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代卤素、C广C3-垸基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(C广C3-垸基)、CO-NHR5或CF3;Cs-d2-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代氯和/或氟、CKV烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(CrCV垸基)、CO-NHR5或CF3;C3-CV环烷基，R4氢，R5氢；Ci-CV烷基-C3-C6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C广C6-垸基、C广C6-酰基、C广C6-垸氧基或CF3;C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C广CV烷基、d-CV酰基、CVCV垸氧基或CF3;C6-C『芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广Cr烷基、C广CV酰基、C广C3-烷氧基、N-d-Q-烷基-。1-(:3-垸基、CF3或氰基；或者C5-d2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广C3-烷基、C广C3-酰基、C广C3-垸氧基、N-C广C3-烷基-Q-C3-垸基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrCV烷基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢，R2叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-0-CF3、-502-013基团，R3基团—(CH2)-CHCHrOH、—(CH2)2-0-CH3、-(CH2)2-OH、-CHCHrCHrOH，其中n^l-3，1以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。还优选通式I的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢，R2叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-0-CF3、-802-013基团，R3基团R4氢，R5氢或基团"(CH2)-CHCH3-OH、~(CH2)2-0-CH:—CHCH3-CH2-OH、以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。极其优选根据本发明的以下化合物1.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-吲哚-2-羧酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺2.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-吲哚-2-羧酸-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺3.(士)-5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-n引哚-2-羧酸-(2-羟基-l-甲基乙基)酰胺4.(士)-5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH』引哚-2-羧酸-(2-羟基丙基)酰胺5.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-氟苯基)-lH-吲哚-2-羧酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺6.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-氟苯基)-111-吲哚-2-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺7.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-2-羧酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺8.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-2-羧酸-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺9.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰萄-3-苯基-lH』引哚-^羧酸-(吡啶斗基)酰胺本发明还提供用于制备根据本发明的通式I的化合物的方法，该方法的特征在于，根据本领域技术人员已知的方法，使式II的化合其中R1、W和RS各自如以上定义，且W可以为氢或CKV烷基，优选氢、甲基或乙基，与通式III的胺反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R"和RS各自如以上定义，随后裂解任何所需的保护基。当R"为氢时，可以首先通过活化酸官能团进行反应，例如首先通过在叔胺例如三乙胺存在下，用氯甲酸异丁酯将通式II的羧酸转化成混合酸酐。所述混合酸酐与对应胺的碱金属盐的反应在惰性溶剂或溶剂混合物例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺中，在-30。C+60。C，优选在0°C~30°C的温度进行。进一步的可能性在于通过试剂，例如HOBt或HATU活化通式II的羧酸。例如，酸与HATU的反应在惰性溶剂，例如DMF中，在对应的通式III的胺和叔胺，例如乙基二异丙胺存在下，在-50+60。C，优选0。O30。C的温度进行。当W为d-C6-烷基时，例如还可以在借助或不借助三烷基铝试剂，优选三甲基铝的情况下，用对应的胺将该酯直接胺解。用作原料的通式II的化合物例如可以通过以下常规方式获得首先使已知的溴代吲哚酯IV其中R6为d-CV烷基，优选甲基或乙基，与氯磺酸反应以生成通式V的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>然后使该化合物与通式(VI)的胺反应，R1、NH2R2(VI),其中Ri和W各自如以上定义，形成通式VII的化合物HO—R6(VII)。然后，将通式vn的酯与通式vm的硼酸衍生物进行Pd催化的反应，/B(OH)2、R3^(菌)，其中w如以上定义，如果适当的话，在除去所需的保护基之后，且如果适当的话，随后通过例如用氢氧化钠溶液进行皂化，转化成通式n的化合物(n)，其中R1、R2、113和116各自如以上定义。根据本发明的化合物抑制可溶性腺苷酸环化酶，而这又是它们例如对男性节育的作用基础。腺苷酸环化酶是最常用的信号转导途径之一的效应分子，它们通过焦磷酸(PP)分裂由三磷酸腺苷(ATP)合成第二信使分子环腺苷酸(cAMP)。cAMP介导多种细胞对大量神经递质和激素的反应。可溶性、精子特异性腺苷酸环化酶(sAC，人mRNA序列(GenBank)nm_018417，人基因ADCYX)为人类基因组中所述的十种腺苷酸环化酶之一。sAC表现出使其有别于其它腺苷酸环化酶的某些特定的性能。与所有其它腺苷酸环化酶不同，sAC被周围介质中碳酸氢盐的浓度剌激，而不是被G蛋白刺激。sAC在其氨基酸序列中不具有任何跨膜区域，它不能被福司柯林抑制，锰对其的刺激比镁更强，且其仅表现出与其它腺苷酸环化酶轻度的序列同源性(在氨基酸水平sAC的催化域I和II与其它腺苷酸环化酶具有S26%的同一性)。T.Braun等(1975，PNAS73:1097ff)首先描述了大鼠睾丸和精子中sAC的特异的、锰依赖性活性。N.Okamura等(1985，J.Biol.Chem260(17):9699ff)表明刺激公猪精液中的sAC活性的物质为碳酸氢盐。亦已表明可以被碳酸氢盐刺激的AC活性仅可在大鼠睾丸和精子中检测到，而不能在其它组织中检测到。Buck禾nLevin小组(J.Buck等人1999，PNAS96:79ff,WO01/85753)首次从大鼠睾丸中纯化sAC并测序。在重组表达蛋白上确证了其预期的性能(例如被碳酸氢盐和镁刺激的能力)(Y.Chen等2000，Science289:625ff)。可以根据sACmRNA分布和可由碳酸氢盐刺激的sAC活性的数据来推定酶的睾丸特异性和精子特异性表达(MLSinclair等2000,MolReprodDevelop56:6ff;NOkamura等1985,J.Biol.Chem260(17):9699ff;J.Buck等1999,PNAS96:79ff)。在睾丸中，sACmRNA仅在形成精子的配子的后期表达，但不在体细胞中表达(MLSinclair等2000，MolReprodDevelop56:6ff)。已有多项关于哺乳动物精子中sAC功能的药理学研究。在精子穿透卵子的透明带，然后与卵子的卵细胞膜融合之前，精子必须为此功能作好准备。这个过程，即精子获能，已被充分研究。获能的精子的特征在于在被适宜地刺激时，其改变的运动模式和经历顶体反应过程的能力(释放分解酶，其可能用于精子穿透透明带)。精子获能发生在体内和体外，且不依赖介质中碳酸氢盐浓度升高(PEVisconti&GSKopf(1998),BiolReprod59:lff;EdeLamirande等1997，MolHumReprod3(3):175ff)。精子获能还可以通过添加适宜的透膜cAMP类似物例如双丁酰cAMP(db-cAMP)和防止它们降解的抑制剂(例如IBMX)而被刺激。只是最近才通过遗传缺失模型，即所谓的基因敲出小鼠确证了所假定的精子功能对sAC的依赖(GEsposito等2004:PNAS101(9):2993ff)。缺乏sAC基因的雄性小鼠表现出正常进行的精子发生，但它们是不育的。其精子具有运动缺陷，且不能使卵子受精。所述动物未表现出任何其它缺陷或异常发现，这与其它假定的sAC功能(JHZippin等人2003，FASEB17:82ff))相矛盾。sAC具有单一序列，且与其它体细胞腺苷酸环化酶仅具有轻度的同源性。它是哺乳动物精子中唯一的腺苷酸环化酶，其活性对于精子运动和获能是必要的。因此，特定的sAC抑制剂代表控制男性生育力的重要可能性。因此，本发明涉及含有至少一种如权利要求1-7所要求保护的化合物的药品。本发明还涉及如权利要求1-7所要求保护的化合物的用途。为了将根据本发明的化合物用作药品，将它们转化成药物制剂的形式，所述药物制剂除了活性物质之外还包含药用的适于肠内和肠胃外施用的有机或无机惰性载体，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以是固体形式的，例如片剂、糖衣丸、栓剂或胶囊，或者是液体形式的，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。需要时，它们还包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂；用于改变渗透压的盐或缓冲剂。这些药物制剂也是本发明的目的。在多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物的注射液或悬浮液，特别是水溶液，特别适于肠胃外施用。表面活性赋形剂例如胆汁酸盐或者动物或植物的磷脂以及它们的混合物和脂质体或它们的组分也可以用作载体系统。具体而言，含有滑石和/或烃载体或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、糖衣丸或胶囊适于口服。还可以以液体形式如汁给药，必要时向所述汁加入甜味剂。为了阴道施用，例如栓剂是合适和常规的。本发明还涉及肠内、肠胃外、阴道和口服施用。活性物质的剂量可以随给药途径、患者年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重性以及类似因素而变。日剂量为0.5-1000mg，优选50-200mg，且所述剂量可以是一次性给药的单一剂量，或者可以分成2次或更多次日根据本发明的通式I的化合物是非常良好的可溶性腺苷酸环化酶的抑制剂。可溶性腺苷酸环化酶抑制剂导致cAMP信号抑制。cAMP水平对在细胞增殖、细胞分化和凋亡中起重要作用的过程的控制起决定作用。其中cAMP水平的抑制起决定作用的疾病，例如癌症，可以由可溶性腺苷酸环化酶抑制剂调节。这种调节可能对患此病的患者具有预防和治疗作用。目前，通过放射疗法和化学疗法治疗与细胞增殖增加有关的疾病，如癌症。这些方法是非特异性的，并且副作用的可能性大。因此，提供直接作用于特定耙部位的新物质是有利的。本发明涉及通过抑制可溶性腺苷酸环化酶调节cAMP的生产的物质。例如，可以通过调节或抑制cAMP的生产来减少或防止异常的细胞增殖。可以通过使用根据本发明的物质抑制可溶性腺苷酸环化酶，从而减少细胞增殖。本发明涉及包含至少一种根据通式I的化合物的用于治疗疾病的药品，和含有适宜载体和赋形剂的药品。所述疾病的特征在于它们是由第二信使cAMP的代谢障碍导致的。通过抑制可溶性腺苷酸环化酶降低cAMP的浓度可以提供调节精子获能的方法。本发明涉及根据本发明的物质用于降低和/或抑制雄配子生育力的用途，所述用途通过降低或抑制可溶性腺苷酸环化酶的活性及由此降低或抑制精子获能来介导。可以通过给药有效量的导致cAMP生产抑制的物质来防止卵子受精。本发明还涉及通式I的化合物用于生产非激素避孕用药品的用途。如果没有描述起始化合物的生产，则这些化合物是已知的，或者可以与已知化合物或本申请所述方法类似地生产。本申请所述的所有反应还可以在平行反应器中或者使用组合技术进行。可以通过常规方法，例如结晶法、色谱法或成盐法将异构体混合物分离成对映异构体或E/Z异构体。用常规的方法，通过向式I的化合物的溶液中加入等量或过量的的碱或酸(必要时在溶液中)，分离沉淀或以常规方式处理所述式I化合物的溶液来生产所述盐。根据本发明的化合物的生产以下的实施例解释根据本发明的通式I的化合物的生产，而不是将要求专利保护的化合物的范围限制到这些实施例。根据本发明的通式I的化合物可以如下述生产。实施例1:5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-刚哚-2-羧酸-(四氢吡将在1.2ml二甲基甲酰胺中的70mg在实施例ld)中制备的酸的溶液与64.7mgN-[(二甲基氨基)-l/f-l，2，3-三唑并[4,5-6]吡啶-l-基亚甲基]-7V-甲基甲垸六氟磷酸铵N-氧化物(HATU)和15.8mg4-氨基四氢吡喃混合。然后在0。C滴加29.60nl乙基二异丙胺，随后在25°C搅拌20小时。接着加入20ml水，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮。用己垸/0-80%乙酸乙酯通过硅胶色谱法将如此得到的剩余物纯化，得到67.1mg标题化合物。NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.13(s，9H),1.26(2H),1.65(2H),3.32(2H)，3.68(2H),3.90(1H)，6.93(2H)，7.18(2H)，7.32-7.50(5H),7.53(1H)，7.58(1H)，7.86(1H)，7.91(1H),9.91(H),12.21(1H)。以上标题化合物的原料如下制备la)3-溴-5-氯磺酰基-lH』引哚-羧酸乙酯将2.48ml氯磺酸与2.0g3-溴-lH-吲哚-2-羧酸乙酯在-10。C混合，然后在25。C搅拌3小时。然后，用200ml乙酸乙酯稀释，并每次用30ml水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次。用硫酸钠干燥并过滤，然后减压浓縮，得到1.93g标题化合物，其不经进一步纯化而进一步反应。NMR(300MHz,DMS0-d6):S=1,33(3H),4.34(2H),7.38(1H),7.57(1H),7.76(1H),12.25(1H).喃-4-基)酰胺lb)3-溴-5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-lH-吲哚-2-羧酸乙酯将在51mlDMF中的1.93g在实施例la)中制备的磺酰氯的溶液与1.38ml乙基二异丙胺和0.84ml4-叔丁基苯胺在25。C混合，然后在25。C搅拌20小时。加入一些甲苯后，将混合物减压浓縮，并用己烷/0-50%乙酸乙酯通过硅胶色谱法将剩余物纯化，得到1.7g标题化合物。應R(300MHz,DMSO-d6):5=1.13(9H),1.32(3H),4.35(2H)，6.96(2H),7.18(2H)，7.57(1H),7.67(1H)，7.91(1H)，10.09(1H)。lc)5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-卩引哚-2-羧酸乙酯将在67ml乙醇和67ml甲苯的混合物中的1.7g在实施例lb)中制备的溴化物的溶液与627mg苯硼酸和8.9ml1M碳酸钠水溶液以及421mg氯化锂混合。加入328mg四(三苯基膦)钯之后，将反应混合物回流20小时。冷却至室温后，用250ml乙酸乙酯稀释反应混合物，经硅藻土(Celite)抽滤，并用乙酸乙酯洗涤过滤剩余物。用各10ml饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤如此得到的有机相，并用硫酸钠干燥。过滤之后，减压浓縮滤液。用己烷/0-60%乙酸乙酯通过硅胶色谱法将如此得到的剩余物纯化。通过从己垸/乙酸乙酯中重结晶如此得到的剩余物，得到1.03g标题化合物。薩R(300MHz,DMSO-d6):S=1.13(3H),1.14(9H)，4.19(2H),6.93(2H)，7.18(2H)，7.31-7.48(5H)，7.58(1H),7.65(1H)，7.81(1H)，9.93(1H)，12.36(1H)。ld)5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-11^-吲哚-2-羧酸将在976mg在实施例lc)中制备的酯、24ml乙醇和12ml水的混合物与1.51g氢氧化钠混合，并在25。C搅拌18小时。然后，将混合物用30ml水稀释并用50%硫酸酸化。过滤沉淀并干燥，得到910mg标题化合物，其不经进一步纯化而进一步反应。画R(300MHz,DMSO-d6):S=1.14(12H),6.93(2H)，7.18(2H),7.31-7.46(5H),7.55(1H)，7.62(1H)，7.79(1H)，9.92(1H),12.27(1H),13.14(IH)。实施例2:5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-吲哚-2-羧酸-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺用70mg实施例ld)的酸和20.5pl2-(吗啉-4-基)乙胺重复实施例1，得到62.9mg标题化合物。NMR(300MHz，画SO-d6):5=1.14(9H)，2.18(4H),2,25(2H),3.26(2H)，3.37(4H),6.92(2H)，7.10(1H)，7.18(2H)，7.35(2H),7.42(1H),7.47-7.55(3H)，7.58(1H)，7.76(1H)，9.卯(1H),12.21(1H)。实施例3:(士)-5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-吲哚-2-羧酸-(2-夷基-l-甲基乙基)酰胺-5用70mg实施例ld)的酸和12.4^2-氨基-l-丙醇重复实施例1，得至U29.2mg标题化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6):S=0.94(3H)，1.14(9H)，3.17(1H)，3.34(1H)，3.90(1H)，4.62(1H)，6.93(2H),7.15(1H)，7.17(2H),7.33-7.50(5H)，7.53(1H)，7.58(1H)，7.83(1H),9.90(1H)，12.19(1H)。实施例4:(士)-5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH』引哚-2-羧酸-(2-羟基丙基)酰胺用70mg实施例ld)的酸和12.1pll-氨基-2-丙醇重复实施例1，得到56.7mg标题化合物。NMR(300顧z,DMSO-d6):5=0.91卿，1.14(9H),3.09(2H)，3.58(1H),4.59(1H)，6.93(2H),7.18(2H),7.29(1H),7,32-7.51(5H)，7.53(1H)，7.58(1H),7.79(1H),9.90(1H),12.18(1H)。生物实施例实施例l:sAC测定在适宜的缓冲液系统中，可溶性精子特异性腺苷酸环化酶催化三磷酸腺苷(ATP)向环腺苷酸(cAMP)和焦磷酸的转化。然后将如此产生的游离cAMP用于竞争性检测技术，在该技术中铕穴状化合物Eu[K]标记的抗cAMP抗体(抗cAMP-Eu[K]-AB)与用cAMP分子标记的修饰的别藻蓝蛋白-1分子的结合被阻止。在不存在外源性cAMP的情况下，在335nm处激发之后，在抗cAMP-Eu[K]-AB(FRET供体)和cAMP-XL665分子(FRET受体)之间存在荧光共振能量转移(FRET)。基于FRET受体XL665发射(665nm和620nm)，此方法是定量、时间分辨的。信号的减少(测定为WellRatio;由下式计算[(E665nm/E620nm)x10000])可能归因于cAMP的存在，并因此归因于sAC的活性。首先，在384孔试验平板(聚苯乙烯;384，NV)的每孔中置1.5pl试验物质(在30%DMSO中)，而在溶剂对照中仅有30%DMSO。然后应用10pl稀sAC酶溶液(在300mMNaCl，10%甘油中的酶储备溶液；pH7.6;酶中间产物和最终稀释液a)l:10，和b)l:2000，均在1.0mMMnCl2;0.2%BSA;50mMTris，在水中，pH7.5)。通过加入5plATP底物溶液(200pMATP，在H20中)开始酶反应，并在温育之后(室温下25分钟)通过加入5pi停止液(200nMEDTA，在PBS中)停止反应。最后，通过加入70jilPBS将整个反应物调节至总体为91.5pl。然后，将8pl检测液1置于384孔测量平板的孔中(测量平板聚苯乙烯；384，SV-黑色；检测液1:50plcAMP-XL665;950pl再生缓冲液；2200nlPBS;cAMP-XL665:根据CisbioKit:#62AMPPEC的说明通过将5mlH20加到冻干产品来制备；储存等分试样，在-80。C)。接着，将91.5pl中的3ja加到对应的试验平板的孔中。最后，加入8nl检测液2(检测液2:50pl抗cAMP-Eu[K]-AB;950pl再生缓冲液；2200|ilPBS;抗cAMP-Eu[K]-AB:根据CisbioKit:#62AMPPEC的说明制备；储存等分试样，在-80。C)。再在室温下温育卯分钟之后，用PackardDiscovery或RubiStarHTRF测量仪器测定HTRF结果(延迟50ps;积分时间400|is)。实施例2.从精液中分离人精子和获能2丄分离精子在基于硅胶颗粒(商品名Percoll或ISolate)的双层梯度系统中纯化来自精液的人精子。将每份精液，2.5ml预热的下层("卯％ISolatelowerlayer",购自Irvine)置于15ml离心管(圆锥形，塑料)，小心地用2.5ml预热的上层("50%ISolateupperlayer",购自Irvine)覆盖，并在水浴中在37°C保持<lh。用最多3ml正常的(在精液数量、运动性和液化方面)精液小心地覆盖梯度。在1000xg和室温下进行精子沉降并持续25分钟。使用玻璃毛细管，通过抽吸将两层移至恰好在精子团上方。为淘析ISolate梯度，将分别悬浮在大约200pi中的精子团转移至含12mlmHTF培养液(4mMNaHC03;0.01%BSA;37°C)的15ml塑料管中，并将精子在1000xg下沉降20分钟。通过抽吸将培养液移至恰好在精子团上方，并用mHTF培养液(4mMNaHC03;0.01°/。BSA;37。C)调节至1000pl。用Neubauer计数器测定精子数量，然后，为了随后的获能，必要时用mHTF培养液(4mMNaHC03;0.01%BSA;37。C)将其调节至4xl06精子/150pl。2.2.获能如果要测试试验物质对顶体反应的影响，必须将精子与试验物质一起预温育。该预温育对于允许试验物质在获能开始之前穿透进入精子，即实现精子中结合部位的预饱和，是必要的，特别是在该物质不易穿过膜的情况下。它是必要的另一个原因是由于BSA高度的脂质结合所导致的获能过程中BSA浓度的增加，可能导致样品中试验物质的有效浓度的降低。将试验物质溶于DMSO，并用mHTF培养液(4mMNaHC03;0.01%BSA;37。C)稀释，从而使DMS在最终的400pl获能样品中的DMSO浓度为0.5°/。。在每种情况下，用移液管将150pl精子悬浮液加到150pl上述温度控制的试验物质的溶液中，然后在37°C预温育15分钟。精子获能由加入100pimHTF培养液(88mMNaHC03;4%BSA;37。C)启动。在最终的400^获能样品中，精子的浓度为10xl06/ml，碳酸氢盐的浓度为4mM，而BSA浓度为1%。在37。C，获能在加热箱中进行3小时。为停止获能，将样品(分别400)il)分别完全转移至含有1.5mlmHTF(4mMNaHC03;37。C)的15ml样品试管中，在1000xg下离心5分钟，并除去上清液。此步骤除去大量的蛋白质和试验物质。实施例3.流式细胞计数法测定顶体反应3丄通过用离子载体处理启动顶体反应，并进行同步CD46-FITC染色通过精子与透明带(ZP)的结合触发精子的顶体反应(AR)。此反应从顶体中释放出酶，能使精子穿透ZP并到达卵子。在AR中，精子的质膜与外层顶体膜(OAM)发生部分融合。结束时，精子头仍受顶体内膜(IAM)的限制。仅在IAM中可检测CD46抗原。体外顶体反应仅可以用适宜浓度的在获能精子上的，而不是未获能精子或其获能受到试验物质抑制的精子上的钙离子载体A23187诱导。通过将FITC标记的抗CD46抗体(购自Pharmingen)加入IAM的方法，可以将发生顶体反应的精子与顶体完整的精子区分开，顶体完整的精子的IAM在流式细胞仪中未暴露。通过用仅对具有缺陷DNA膜的细胞，即死细胞进行染色的DNA染色剂乙啶同型二聚体(EhD)进行同步染色，可以将死精子与活精子区分开。由于用于引发AR的离子载体稀释液似乎非常不稳定，且必须与用于同步染色的CD46-FITC溶液混合，所以，该离子载体稀释液不能在试验开始之前制备，而是必须在处理获能样品的过程中制备。将精子团再悬浮在上清液的剩余物中，并在水浴(37。C)上用450plmHTF(4mMNaHC03;0.01%BSA;37。C)稀释。通过移液管将100jal等分试样的精悬液转移至制备的样品-FACS流量管(在水浴上)。用移液管将150含离子载体和FITC标记的抗CD46抗体的溶液加到精子。在mHTF(4mMNaHC03;0.01%BSA;37。C)中，最终浓度为离子载体800nm，和稀释的抗CD46抗体1:125。将其中的精子温育30分钟，避光保护，置于37。C水浴中。加入3.5mlPBS/样品，终止温育，然后在700xg(室温)下离心5分钟，随后抽吸除去上清液。离心后，将样品置于加热板上保温，直至测试。3.2.EhD染色(为了区分死/活的发生顶体反应的精子)在抽吸清除之后，将500pi新鲜制备的EhD溶液(150nmEhD，在PBS[w/oBSA]中；37。C)加到各精子团中。然后用流式细胞仪(BDFacsCalibur)测定样品。测量在激光激发波长488nm处进行，每次测量检测10000个精子。在530nm处通过在FL-1过滤器中的CD46-FITC测定发生顶体反应精子。在634nm处通过在FL-2过滤器中的EhD-DNA染色测定死精子。相应地将测量通道预先进行彼此的补偿。3.3评价在FSC-H(前向散射)对SSC-H(侧向散射)斑点印迹中选择的精子为非常均一的细胞群。由于使用双色荧光染色，通过象限分析法，在FL-l(EhD;35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>w/o酚红，w/oNaHC03);牛血清白蛋白，FractionV(购自Fluka);无水二甲基亚砜(DMSO)(购自Merck);7.5。/。碳酸氢钠溶液(893mM)(购自IrvineScientific);Isolate-Gradient(购自IrvineScientific);离子载体-A23187游离酸(购自Calbiochem);乙啶同型二聚体(EhD)(购自MolecularProbe)，小鼠抗人CD46:FITC(购自Pharmingen)。参考文献J.W.Carver-Ward,HumanReproductionVol.11，No.9,pp:1923ff，1996HighfertilizationpredictionbyflowcytometricanalysisoftheCD46antigenontheinneracrosomalmembraneofspermatozoaO.J.D、Cruz，G.G.Haas,FertilityandSterilityVol.65，No.4，pp:843ff,1996Fluorescence-labeledfiicolectinsaresuperiormarkersforflowcytometricquantitationofthespermacrosomereactionE.Nieschlag，H.M.Behre,Andrology，SpringerVerlag1996实施例:<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>从该表可以看出，在以IC50表示的对可溶性腺苷酸环化酶的抑制作用方面，根据本发明的化合物表现出比已知的儿茶酚雌激素(OH-雌二醇)高大约10倍的活性。儿茶酚雌激素是有毒的，因此根据本发明的化合物远优于已知的化合物。根据本发明的化合物也比Zippin提供的化合物的效力高大约10倍。权利要求1、通式(I)的化合物，其中使用以下符号R1氢、卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，R2卤素、CF3、任选地为多饱和的且任选地被多取代的C3-C6-环烷基；或者C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基、C1-C6-芳基-C1-C6-烷基或CF3基团，其中C1-C6-烷基、C1-C6-芳基、C1-C6-酰基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-C1-C6-酰基、C1-C6-酰基-C1-C6-酰基、C1-C6-烷基-C1-C6-芳基或C1-C6-芳基-C1-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C1-C6-烷基、氨磺酰或氰基基团，R3C6-C12-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、可以任选地被单或多取代的C1-C6-烷基或C1-C6-酰基；或者C6-C12-芳基，其可以用以下基团取代C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；C5-C12-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或CF3；或者C3-C6-环烷基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、CF3、羟基、氰基、CO2-(C1-C6-烷基)、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、N-(C1-C6-烷基)2、CO-NR4R5或C1-C6-烷氧基，R4氢；C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的C1-C6-烷基，R5氢；C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；C3-C6-环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基或CF3；C6-C12-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者C5-C12-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的C1-C6-烷基，和R4和R5一起形成5-8元环，所述环可以包含其它杂原子，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。2、如权利要求1所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢、卤素、CF3、C3-CV环烷基；或者C广(V烷基、C广C6-芳基、C广C6-酰基、卤代-C广CV烷基、C广CV烷基-CrCV烷基、d-C6-垸基-d-CV酰基、C厂CV酰基-d-C6-酰基、CrC6-垸基-CrCV芳基、CrQ-芳基-d-C6-烷基或CF3基团，其中CrCV烷基、d-CV芳基、d-(V酰基、卤代-d-C6-垸基、C广CV烷基-d-C6-垸基、Ci-C6-垸基-d-C6-酰基、d-(V酰基-C广(V酰基、C,-C6-烷基-d-C6-芳基或CpC6-芳基-d-CV烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-C,-C6-垸基、氨磺酰或氰基基团，R2卤素、CF3、C3-C6-环烷基，或者C广CV烷基、C广C6-芳基、C广C6-酰基、卣代-C广C6-垸基、d-C6-垸基-CrC6-烷基、d-CV垸基-d-C6-酰基、CVC6-酰基-Q-C6-酰基、C厂C6-烷基-d-CV芳基、CKV芳基-CKV烷基或CF3基团，其中d-CV烷基、d-CV芳基、CrCV酰基、卤代-d-CV垸基、C广C6-烷基-d-C6-烷基、C厂C6-垸基-d-C6-酰基、(VCV酰基-C广CV酰基、d-C6-垸基-CrCV芳基或CrC6-芳基-d-C6-烷基可以任选地插入单个或多个、相同或不同的氧、硫或氮；或者磺酰基-CrC6-垸基、氨磺酰或氰基基团，R3CVd2-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-C6-烷基、d-CV酰基、CKV烷氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、COHd-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3;Crd2-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CrCV烷基、d-Q-酰基、d-Cr垸氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(d-C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3;C3-C6-环垸基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CF3、氰基、d-C3-垸基、d-Cr酰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(C广C3-垸基)、CO-NR4R5或C广C3-烷氧基，R4氢；C3-C6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广C3-垸基、d-C3-酰基、Cr(V垸氧基或CF3;Q-d2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、CrC3-垸基、d-(V酰基、CKV烷氧基、N-d-C3-烷基-Q-C3-烷基、CF3或氰基；或者Cs-d2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、C,-C3-垸基、C广C3-酰基、d-C3-烷氧基、N-d-C3-烷基-CrCV烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的C,-C6-烷基，R5氢；C,-C6-烷基-C3-C6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C,-C6-垸基、d-C6-酰基、C广CV烷氧基或CF3;C3-CV环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广CV垸基、CrQ-酰基、d-CV垸氧基或CF3;C6-C『芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广C3-烷基、C广C3-酰基、C广Cr烷氧基、N-d-C3-烷基-Q-C3-垸基、CF3或氰基；或者Cs-d2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-C3-垸基、d-C3-酰基、C,-C3-垸氧基、N-Q-C3-烷基-CrC3-垸基、CF3或氰基；或者可以任意取代的d-C6-烷基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。3、权利要求l-2所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢，R2C3-CV环烷基、CrC6-垸基、CF3、氰基、溴，或者-OCF3、-S02-CH3基团，R3C6-C,2-芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、Q-CV烷基、d-C3-酰基、d-C3-垸氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、COHC广C3-烷基)、CO-NR4R5或CF3;Cs-d2-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、C,-C6-垸基、d-C3-酰基、Q-C3-垸氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(C广CV烷基)、CO-NR4R5或CF3;C3-C6-环垸基，其可以任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代氯和/或氟、CF3、氰基、Q-Cr烷基、C「Cr酰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(d-Cr垸基)、CO-NR4R5或d-C3-垸氧基；R4氢，R5氢；CrC6-烷基-C3-CV环烷基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代CrCV烷基、CrQ-酰基、C,-C6-烷氧基或CF3;C3-C6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广Cr烷基、d-CV酰基、CVC3-垸氧基或CF3;C6-C,2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、C广Cr烷基、d-C3-酰基、d-C3-烷氧基、N扁C广C3-烷基-C广C3-垸基、CF3或氰基；或者CVd2-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、C广C3-烷基、d-CV酰基、d-C3-烷氧基、N-Q-Q-烷基-d-(V烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrQ-垸基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。4、权利要求l-3所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢，R2C3-C6-环烷基、C-CV垸基、CF3、氰基、溴，或者在对位的-OCF3、-802-013基团，R3CVd2-芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代卤素、CVC3-垸基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、COHC广Cr烷基)、CO-NHR5或CF3;Cs-C,2-杂芳基，其可以任选地用以下基团单或二、相同或不同地取代氯和/或氟、CrCr垸基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、氰基、羟基、N-(CH3)2、C02-(CVC3-烷基)、CO-NHR5或CF3;C3-C6-环烷基,R4氢，R5氢；C,-CV烷基-C3-C6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代C广Q-垸基、C广CV酰基、d-Q-烷氧基或CF3;C3-C6-环垸基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:C广CV垸基、d-C6-酰基、d-C6-垸氧基或CF3;C6-d2-芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代:卤素、d-C3-烷基、CKV酰基、CrCV烷氧基、N-C-Cr烷基-CVCV烷基、CF3或氰基；或者C5-Cn-杂芳基，其任选地用以下基团单或多、相同或不同地取代卤素、d-Cr烷基、d-C3-酰基、d-C3-垸氧基、N-d-Cr烷基-d-C3-烷基、CF3或氰基；或者可以任意取代的CrQ-烷基，以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。5、权利要求l-4所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢，R2叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-0-CF3、-802-(:1^基团，R3基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R4氢R5氢或基团-(CH2)m-N-(CH3)2、-(CH2)2-CH3、—(CH2)2-NH-COCH:—(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-0-CH3、—(CH2)2-OH、—CHCHrCH2-OH，其中m=1-3,以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。6、权利要求l-5所要求的化合物，其中所述符号具有以下含义R1氢，R2叔丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、氰基、溴，或者在对位的-0-CF3、-802-(:113基团，R3基团R4氢，R5氢或基团-(CH2)-CHCH3-OH、-(CH2)2-0-CH3、-CHCH3-CH2-OH、以及它们的异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。7、权利要求l-6所要求的化合物，其选自以下化合物1.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH-吲哚-2-羧酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺丁宜紫龙每瞎而*龙、2itjnsmfl:，給鹏r>nantt4-甚7,某、酰胺3.(士)-5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-lH』引哚-2-羧酸-(2-羟基-l-甲基乙基)酰胺4.(士)-H4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-m-B引哚-2-羧酸-(2-羟基丙萄酰胺5.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-氟苯基)-lH-吲哚-2-羧酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺6、5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-氟苯基)-111-吲哚-2-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺7、5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-甲氧基苯基)-lH』引哚-2-羧酸-(四氢吡喃-4-基)酰胺8.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-2-羧酸-(2-吗啉-4-基乙基)酰胺9.5-(4-叔丁基苯基氨磺酰基)-3-苯基-1^吲哚-2-羧酸-(吡啶-4-基)酰胺。8、含有至少一种权利要求l-7所要求的化合物的药品。9、权利要求8所要求的药品，其含有有效剂量的通式1的化合物。10、用于生产药品的权利要求l-7所要求的通式(I)的化合物。11、用于治疗疾病的权利要求io所要求的药品。12、权利要求11所要求的药品，其中所述疾病是由cAMP代谢障碍导致的。13、用于避孕的权利要求IO所要求的药品。14、用于抑制可溶性腺苷酸环化酶的权利要求IO所要求的药品。15、含有适合载体和赋形剂的权利要求10-14所要求的药品。16、权利要求1-7所要求的通式(I)的化合物的用途，其为用于肠内、肠胃外、阴道和口服施用的药物制剂形式。17、制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于，使式II的化合物其中R1、W和RS各自如以上定义，且RS可以为氢或d-C6-烷基，与通式m的胺反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(III)在裂解任何所需的保护基之后生成所述通式(I)的化合物。18、通式(II)的中间产物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、W和RS各自如以上定义，且RS可以为氢或CKV烷基;或者通式(V)的中间产物或者通式(VII)的中间产物全文摘要本发明涉及通式(I)的化合物以及它们的生产和作为药物的用途。文档编号C07D209/04GK101448787SQ200780018643公开日2009年6月3日申请日期2007年3月22日优先权日2006年3月23日发明者B·布赫曼,B·门岑巴赫,D·科泽蒙德,M·弗里奇申请人:拜耳先灵医药股份有限公司