专利名称：一种从香茅油副产物中制备高纯度β-榄香烯的方法
技术领域：
本发明涉及一种从香茅油副产物中制备高纯度^-榄香烯的方法。 技术背景榄香烯是莪术油、香茅油中的分离出来的，现已被广泛的用于治疗癌症，最早应用的抗 癌药物是用莪术油制成莪术油注射液，该注射液只能用局部瘤体给药的方式治疗子宫颈癌， 其疗程较长、给药操作不便，两'对于其它各种癌症则无法用此注射液进行有效治疗。为了解 决莪术油注射液使用局限性的问题，人们从莪术油、香茅油中将具有固定配比成分的榄香烯 分离出来，制成榄香烯注射液。该乳注射液除可局部瘤体给药、区域性给药外，还可静脉注 射，可治疗子宫颈癌、脑瘤、消化道恶性肿瘤、恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和白血病等多 种癌症，临床应用范围较广。榄香烯发挥抗肿瘤作用的主要有效成分是"-榄香烯，"-榄香烯的拉丁名为》 -memenum、英文名为》-elemenum、化学名为(1S， 2S， 4R) 1-甲基_1-乙烯基_2， 4-二异丙 基环己烷，结构式为分子量为204,其含量大小直接关系到治疗作用的好坏，因此人们都在寻求制备高纯度e -榄香烯的方法。在专利号为93110091.7中首次采用精馏柱对莪术油进行精密分馏'但榄香烯 的含量仅为0. 4-1. 5g/mL;专利号为98106848. 0中，对W -榄香烯含量在80%以上的香茅油 下角料采用二次精馏，得到含量为96. 4%"-榄香烯；专利号为02132984. 2公布了一种高纯 度榄香烯抗癌药物及其制备方法，"_榄香烯的含量为75-99. 9%，但按照此方法获取"-榄香烯的含量不稳定在此基础上专利号为200310121760. X中对其进行了优化，虽然得到了平 均含量在98-99. 9%的"-榄香烯，但其原料为80%-92%- -榄香烯，来源很有限，该专利对 原料来源讲的也很模糊。以上专利中影响yS -榄香烯含量变化的因素较多，"-榄香烯的提 取率重现性较差。专利号为200410064570. 3中首次采用超临界流体萃取-精馏柱联用技术对 莪术药材和莪术油中的"-榄香烯进行提取，极大的简化了实验操作歩骤，縮短了提取时间， 但榄香烯的提取含量仅为25-33%，远达不到原料药生产的要求，同时超临界萃取设备仪器操 作稳定性较差；专利号为200510049615.4采用G-排式同歩精馏装置来分离莪术挥发油中的 "-榄香烯，含量虽然达到了 93%以上，但由于该装置结构复杂，并且一个精馏柱出现问题 直接会影响到下一个精馏柱的分离效果，所以工业化生产会遇到很大问题；专利号为 200610129740. 0采用分子蒸馏法对西双版纳香茅油次要成分进行提取，得到;3 -榄香烯的含 量为85%-95%，但由于分子蒸馏设备造价昂贵，不适于工业化生产应用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中所存在的高含量A-榄香烯原料来源局限、生产设备 复杂且造价昂贵以及仪器设备提取稳定性差等问题，提供了一种以香茅油的副产物为起始原 料，制备高纯度"-榄香烯的新型方法。本发明重大突破在于实现从较低含量的^-榄香烯原
料(》-榄香烯含量不大于5%)直接制备得到高纯"-榄香烯(P-榄香烯含量为95.00% 99.00%),突破了传统方法中^-榄香烯原料来源局限，采用了常见易得且价格低廉的香茅油 副产物作为起始原料，同时制备工艺简单，重现性好，仪器设备简单易得。
本发明的技术解决方案是先用减压蒸馏的方法对香茅油的副产物进行二次蒸馏，得到 含量为70%-80%的^-榄香烯，再将二次蒸馏产物加入精馏塔的加热釜中进行精馏，收集一定 温度下的馏分，便得到含量为95.0%-99.9%的万-榄香烯。与以前方法比较，该方法原料来源 广泛，仪器设备简单，生产操作歩骤简单，生产效率明显提高。
一种从香茅油副产物中制备高纯度》-榄香烯'的方法包括如下步骤
a. 以香茅油副产物为原料。
b. 将香茅油副产物放入减压蒸馏釜中，控制真空度为l-10mmHg，减压蒸馏釜的初始温度 不超过105。C，将初始馏分全部蒸出；调节减压蒸馏釜的温度到120-155'C，收集80-12(TC的 馏分；
c. 将b所得的馏分放入减压蒸馏釜中进行二次蒸馏，控制真空度为l-10mmHg，减压蒸馏 釜的初始温度不超过115。C吋，将初始馏分全部蒸出；调节减压蒸馏釜的温度到120-155'C，收集88-120"C的馏分；
d.将c所得的馏分放入精馏塔的加热釜中进行精馏操作，控制真空度为l-10mmHg，加热 釜的温度为120-155°C ，收集97-118。C馏分，控制回流比为3:1至8:1 ，得到含量在95,0%-99,9% 的^-榄香烯(重量百分比)。
本发明歩骤a中香茅油副产物是以香茅草经水蒸汽蒸馏，提取香茅醛和香茅醇后得到的剩 余部位。
本发明歩骤a中香茅油副产物中"-榄香烯的含量不大于5%。
本发明歩骤b或歩骤c中所述的初始馏分为在真空条件下，减压蒸馏釜初始温度以下易于 馏出的成分；包括香茅醛，苧烯，香叶醇，异胡薄荷醇，芳樟醇等小分子单萜类化合物。
本发明歩骤d中回流是指位于加热釜中的馏分受热气化后上升至冷凝装置遇冷液化返回 至加热釜中形成的。
图l、按照本专利方法制备出的高纯^-榄香烯的液相色谱图; 色谱条件色谱柱KromasilC18 5um 200x4.6um
流动相乙腈水冰醋酸=82: 18: 0.01
流速.1.0ml/min 检测波长210nm 柱温30°C
图2、香茅油副产物的液相色谱色谱条件色谱柱KromasilC18 5um 200x4.6um
流动相乙腈水冰醋酸=82: 18: 0.01
流速1.0ml/min 检测波长210nm 柱温30 °C
图3、工艺流程图具体实施例 实施例1:
a、 助悉享油副7^物先[g来ilY /9 J脍苯'险今是zS^V
b、 将适量的香茅油副产物装入3L的减压蒸馏釜中，打开冷凝水进行冷却，开启真空泵和 加热装置，控制真空度为4-5 mm Hg，加热釜的温度为IOO'C时，将温度在48-76°C的初始馏 分全部蒸出；调节加热釜的温度为138°C，收集88-ll(TC的馏分，得到一次蒸馏产物；
c、 将b歩骤中得到的一次蒸馏产物放入减压蒸馏釜中，控制整个系统的真空度在4-5mm Hg 进行减压蒸馏，减压蒸馏釜的温度为112'C时，将温度在77-9rC的初始馏分全部蒸出；调节 减压蒸馏釜的温度到135。C，收集96-104'C的馏分，得到二次蒸馏产物；
d、 将c步骤中得到的二次蒸馏产物放入精馏塔的加热釜中进行精馏操作，其中精馏柱总高 度为2m，填料为3X3mm不锈钢网巻，控制整个精馏操作的真空度为4-5mm Hg，加热釜的 温度控制在136。C，收集103-104'C馏分，控制回流比为5: 1，得到含量在96.6%-97.3%的"-榄香烯。
实施例2:
a、 取香茅油副产物为原料(":榄香烯含量<5%);
b、 将适量的香茅油副产物装乂3L的减压蒸馏釜中，打开冷凝水进行冷却，开启真空泵和 加热装置，控制真空度为1-2 mm Hg，加热釜的温度为92'C时，将温度在40-7CTC的初始馏 分全部蒸出；调节加热釜的温度为128'C，收集80-10(TC的馏分，得到一次蒸馏产物；
c、 将b步骤中得到的一次蒸馏产物放入减压蒸馏釜中，控制整个系统的真空度在l-2mm Hg 进行减压蒸馏，减压蒸馏釜的温度为102'C时，将温度在72-83'C的初始馏分全部蒸出；调节 减压蒸馏釜的温度到124t:，收集88-94'C的馏分，得到二次蒸馏产物；
d、 将c歩骤中得到的二次蒸馏产物放入精馏塔的加热釜中进行精馏操作，其中精馏柱总高 度为2m，填料为3X3mm不锈钢网巻，控制整个精馏操作的真空度为3-4mm Hg，加热釜的 温度控制在130。C，收集97-98。C馏分，控制回流比为8: 1，得到含量在99.5%-99.9%的^墨 榄香烯。实施例3:
a、 取香茅油副产物为原料(--榄香烯含量<5%);
b、 将适量的香茅油副产物装入3L的减压蒸馏釜中，打开冷凝水进行冷却，开启真空泵和 加热装置，控制真空度为9-10 mm Hg，加热釜的温度为105。C时，将温度在56-85°C的初始 馏分全部蒸出；调节加热釜的温度为154°C，收集95-12(TC的馏分，得到一次蒸馏产物；
c、 将b歩骤中得到的一次蒸馏产物放入减压蒸馏釜中，控制整个系统的真空度在9-10mm Hg进行减压蒸馏，减压蒸馏釜的温度为113'C时，将温度在85-98'C的初始馏分全部蒸出； 调节减压蒸馏釜的温度到155'C，收集112-12(TC的馏分，得到二次蒸馏产物；
d、 将c歩骤中得到的二次蒸馏产物放入精馏塔的加热釜中进行精馏操作，其中精馏柱总高 度为2m，填料为3X3mm不锈钢网巻，控制整个精馏操作的真空度为9-10mm Hg，加热釜 的温度控制在156。C，收集117-118。C馏分，控制回流比为8: 1，得到含量在95.0%-95.6%的 "-榄香烯。
实施例4:
a、 取香茅油副产物为原料(^-榄香烯含量<5%》
b、 将适量的香茅油副产物装入3L的减压蒸馏釜中，打开冷凝水进行冷却，开启真空泵和 加热装置，控制真空度为1-2 mm Hg，加热釜的温度为92t时，将温度在40-7(TC的初始馏 分全部蒸出；调节加热釜的温度为130°C，收集80-100'C的馏分，得到一次蒸馏产物；
c、 将b歩骤中得到的一次蒸馏「产物放入减压蒸馏釜中，控制整个系统的真空度在l-2mm Hg 进行减压蒸馏，减压蒸馏釜的温度为102'C时，将温度在72-83"的初始馏分全部蒸出；调节 减压蒸馏釜的温度到124'C，收集88-94'C的馏分，得到二次蒸馏产物；
d、 将c歩骤中得到的二次蒸馏产物放入精馏塔的加热釜中进行精馏操作，其中精馏柱总高 度为2m，填料为3X3mm不锈钢网巻，控制整个精馏操作的真空度为4-5mm Hg，加热釜的 温度控制在135'C,收集101-102。C馏分，控制回流比为6: 1，得到含量在96.0%-96.5%的刀-榄香烯。
实施例5:
a、 取香茅油副产物为原料("-榄香烯含量<5%);
b、 将适量的香茅油副产物装入3L的减压蒸馏釜中，打开冷凝水进行冷却，开启真空泵和加热装置，控制真空度为4-5 mm Hg，加热釜的温度为IO(TC时，将温度在48-76'C的初始馏分全部蒸出；调节加热釜的温度为138°C，收集88-ll(TC的馏分，得到一次蒸馏产物；。、JS; h 4h-U展出-耳5il的一〉A^苗袖7fe物ttr入)kl)n;眾袖《cb始生il亩女水玄站的古台瞎7t/i《州州u 进行减压蒸馏，减压蒸馏釜的温度为ll(TC时，将温度在77-9rc的初始馏分全部蒸出；调节 减压蒸馏釜的温度到135'C，收集96-104'C的馏分，得到二次蒸馏产物；d、将c歩骤中得到的二次蒸馏产物放入精馏塔的加热釜中进行精馏操作，其中精馏柱总高 度为2m，填料为3X3mm不锈钢网巻，控制整个精馏操作的真空度为6-7mmHg，加热釜的 温度控制在148。C，收集111-112'C馏分，控制回流比为3: 1，得到含量在96.7%-97.1%的, 榄香烯。实施例6:高纯度e-榄香烯液相色谱图精密称定由实施例3制备得到的e -榄香烯适量(按P -榄香烯计约为2mg),置10ml量瓶 中，用无水乙醇溶解，并稀释至刻度，混匀，即得。移取混合溶液适量，4000r/min离心10min， 取上清液20y L进入高效液相色谱仪。色谱条件色谱柱为Kromasil C18 ( 200 mm X4.6mm， 5um)，流动相为甲醇-水-冰醋酸(82:18:0.01)，流速为1.0 ml/min，紫外检测波长210nm， 得到高纯度P-榄香烯液相色谱图，见附图l (依同法得香茅油副产物色谱图，见附图2)。
权利要求
1. 一种从香茅油副产物中制备高纯度β-榄香烯的方法，其特征在于将香茅油副产物经过减压蒸馏和高真空精馏制备得到高纯度β-榄香烯的过程。
2、 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤a. 以香茅油副产物为原料。b. 将香茅油副产物放入减压蒸馏釜中，控制真空度为l-10mmHg，减压蒸馏釜的初始温度 不超过105'C，将初始馏分全部蒸出；调节减压蒸馏釜的温度到120-155°C，收集80-120'C的 馏分； 'c. 将b所得的馏分放入减压蒸馏釜中进行二次蒸馏，控制真空度为l-10mmHg，减压蒸馏 釜的初始温度不超过115'C时，将初始馏分全部蒸出；调节减压蒸馏釜的温度到120-155'C， 收集88-120。C的馏分；d. 将c所得的馏分放入精馏塔的加热釜中进行精馄操作，控制真空度为l-10mmHg，加热 釜的温度为120-155°C ，收集97-118。C馏分，控制IHJ流比为3:1至8:1，得到含量在95.0%-99.9% 的"-榄香烯(重量百分比)。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于减压蒸馏以及精馏过程中真空度为l 10mmHg。
4、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于歩骤b或步骤c中所述的初始馏分为在真空 条件下，减压蒸馏釜初始温度以下可馏出的成分。
5、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于歩骤b或步骤c中减压蒸馏得到80-12(TC的馏分。 —
6、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于歩骤d中的精馏塔以3X3mm不锈钢网巻为 填料。
7、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤d中的回流比控制在3: l至8: 1。
8、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤d中精馏得到97-118'C的馏分。
9、 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于制备得到的"-榄香烯含量为 95.0%-99.9%。
全文摘要
本发明提供一种从香茅油副产物中制备高纯度β-榄香烯的方法，以提高从起始原料得到高纯度β-榄香烯的生产效率，降低生产成本。本发明的特征在于以β-榄香烯含量不大于5％的香茅油副产物为原料，采用减压蒸馏的方法对其进行蒸馏，得到含量较高的β-榄香烯；并再次经过高真空精馏的方法制备得到含量在95.0％-99.9％的β-榄香烯。本方法原料来源广泛；仪器设备简单，价格低廉；减少了精馏次数，缩短了操作时间，提高了生产效率，适合工业化生产。
文档编号C07C13/19GK101229989SQ200810000919
公开日2008年7月30日 申请日期2008年1月8日 优先权日2008年1月8日
发明者莉 周, 孙敏鸽, 红 宁, 李淑斌, 项银娟, 海 黄 申请人:沈阳万爱普利德医药科技有限公司;北京中海康医药科技发展有限公司