一类磷酸吡哆醛中间体及其制备方法和应用,以及由其制备磷酸吡哆醛的方法

专利名称：一类磷酸吡哆醛中间体及其制备方法和应用,以及由其制备磷酸吡哆醛的方法
技术领域：
本发明涉及一类中间体化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一类磷 酸吡眵醛中间体及其制备方法和应用，以及由其制备磷酸吡哆醛的方法。
磷酸吡眵醛是维生素B6的一种衍生物，是维生素B6参与蛋白质、脂肪和碳 水化合物的多种代谢反应的一种活性形式。磷酸吡哆醛是氨基酸代谢中的转氨
酶及脱羧酶的辅酶，能促进谷氨酸脱羧，增进Y-氨基丁酸的生成。Y-氨基丁酸是
一种抑制性神经递质。所有氨基酸转氨酶的辅酶均是磷酸吡哆醛。通过转氨作
用，将氨基酸、碳水化合物和脂肪代谢联系起来；通过脱羧作用，可生成多种 生物活性物质，如组胺、血清素、Y-氨基丁酸(GABA)、乙醇胺、羟基酪胺、牛 磺酸。磷酸吡哆醛还参与造血，它是5-氨基Y-酮戊酸(ALA)合成酶的辅酶。 而ALA合成酶是血红素合成的限速酶。磷酸吡哆醛还作为糖原磷酸化酶的重要 组成部分，参与糖原分解为1-磷酸葡萄糖的过程。此外，磷酸吡哆醛还参与脂 肪代谢，促进白细胞生长等。
自从发现磷酸吡哆醛是转氨酶和脱羧酶的辅酶之后，引起了许多学者的重 视。目前，关于磷酸吡哆醛的合成方法己有很多报道。
Peterson等[Peterson EA, Sober HA. Preparation of crystalline phosphorylated
背景技术：
磷酸吡眵醛derivatives of vitamin B6[J]. J. Am. Chem. Soc., 1954;76:169-175]以吡眵胺为原 料，用磷酸和五氧化二磷混合磷酸化制成磷酸吡哆胺之后，再行氧化成磷酸吡 哆醛。但磷酸化后的产物很难通过简单重结晶等方法纯化， 一般需要通过离子 交换树脂，所以先引入磷酸酯基团，随后的各步反应都会遇到纯化问题。另外， 5'-磷酸吡卩多醛相比于吡哆醛稳定性要差得多，氧化反应收率低，仅为60%左右，
且杂质多。因此，这种方法在工业化方面有很大的难度和缺陷。 2HCI
60°C
H3C^^N
内藤武雄等[内藤武雄，上野勝次郎，三木藤作等；吡哆醇的制备方法[P]. JP45-36301, 1970. p.5.]以2-烷氧基-2，5-二氢呋喃作为亲二烯体，试图通过 Dids-AWer反应一步制得到吡卩多醛，从而避免选择性醛基保护和还原反应。但 是该Diels-Alder反应的区域选择性差，且得到的产物4-醛基吡啶衍生物和5-醛 基吡啶衍生物的比例仅为3:4。因此该方法无工业化应用价值。
<formula>formula see original document page 6</formula>
Schorr等[Schorre G. Process for the production of pyridoxal-5-orthophosphoric acid ester. US 3124587， 1964. p.3.]研究用麻黄碱等N-单缚基取代的P-氨基乙醇 类化合物与吡哆醛形成噁唑垸环结构保护醛基。但该法所需的N-单垸基取代的 P-氨基乙醇类化合物不是易得的化学试剂，尤其麻黄碱是受管制的产品，使用 不便。<formula>formula see original document page 7</formula>

发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成磷酸吡哆醛的方法步骤 繁杂、原料来源困难和难以应用于工业化生产的缺陷，而提供一种可简便、高 效、条件温和的制备磷酸吡哆醛的中间体及其制备方法，以及其在合成磷酸吡 哆醛中的应用和由其合成磷酸吡哆醛的方法。本发明的方法具有较高的工业应 用价值。
本发明的磷酸吡哆醛中间体如式i所示-<formula>formula see original document page 7</formula>式i
其中，r,和R2为相同或不同的烷基，较佳的为c广C5的垸基，更佳的为-CH3、
-ch2ch3、 -012(:&0^或-(:11(013)2。
本发明还涉及如式i所示的磷酸吡哆醛中间体的合成方法，其包括如下步骤在非极性溶剂中，将如式n所示的吡眵醛和如式ni所示的N,N，-二取代乙二
胺进行縮合反应，即可；
R，——NHHN——R2
式n 式m
其中，Ri和R2为相同或不同的烷基。
其中，所述的如式II所示的吡哆醛和如式ni所示的N,N，-二取代乙二胺的摩
尔比较佳的为h 1.2 1: 1.5，更佳的为l: 1.3 1: 1.4。所述的縮合反应的温度
较佳的为60。O15(TC，更佳的为80。C 120'C，最佳的为溶剂的回流温度。所述 的缩合反应的时间可由薄层层析监控如式II所示的吡哆醛消耗完为止， 一般为 5 15小时。反应较佳的采用回流分水的方法进行。所述的非极性溶剂较佳的为 与水共沸的非极性溶剂，如苯、甲苯、二甲苯和环己烷等。有机溶剂的用量可 为可溶解量的10~20倍。
反应结束后，较佳的进一步将所得的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体再进 行重结晶纯化。重结晶纯化中使用的溶剂较佳的为一种非极性溶剂，如苯类(苯、 甲苯)和简单乙酸酯类(乙酸丁酯和乙酸乙酯)等。重结晶所用溶剂的用量可 为产物可溶解量的10~20倍。
本发明进一步涉及如式I所示的磷酸吡哆醛中间体在合成磷酸吡哆醛中的 应用。
由上述中间体合成磷酸吡眵醛的方法包括如下步骤
(1) 将如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与多聚磷酸，或者P205和磷酸的混合 物，或者P205和磷酸水溶液的混合物进行反应，制得如式IV所示的醛基保护的 吡卩多醛多聚磷酸酯；
(2) 再加入水反应以脱除保护基并进行水解，即制得如式V所示的磷酸吡哆 醛；
8HO
OHOH OH
z 、 > 、，
CH3,N H3C N
式IV 式v
其中，^和R2为相同或不同的烷基。
步骤(1)中，所述的如式I所示的磷酸吡口多醛中间体与多聚磷酸的摩尔比 较佳的为1:20 1:30。所述的磷酸水溶液较佳的为质量百分比85%的磷酸水溶 液。所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与所述的磷酸或磷酸水溶液中所含 的磷酸的摩尔比较佳的为1:10 1:15。所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与 P205的摩尔比较佳的为1:10 1"5。所述的反应的温度较佳的为45 60°C。所述 的反应的时间可由薄层层析监控如式I所示的磷酸吡哆醛中间体消耗完为止， 一般为16 24小时。
步骤(2)中，所述的水与如式I所示的磷酸吡眵醛中间体的摩尔比较佳的 为40: 1 60: 1，加入水进行反应的温度较佳的为60 80°C，时间较佳的为15~30 分钟。
反应结束后，可采用离子交换树脂进行分离纯化。
本发明中，吡哆醛市售可得或自制，制备方法可参考文献[Ahrens H, Korytnyk W. A Direct Method for Preparing Pyridoxal and 4-Pyridoxic Acid. J. Heterocycl. Chem., 1967;4:625 626.]:用活性Mn02在酸性条件下氧化盐酸吡哆 醇即可。本发明所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明中间体的合成方法以及由本发明的中 间体化合物合成磷酸吡哆醛的方法操作简单，条件温和，可在中性条件下顺利 地合成产物，反应产率较高，纯度高。由本发明的方法制得的磷酸吡哆醛为白 色或类白色固体，提纯后纯度约为99.0-99.5%，其中，卩比哆醛含量约为0.20-0.35% (注前苏联药典要求吡哆醛杂质的含量低于l。/0。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。
实施例1 N，N，-二甲基乙二胺与吡眵醛的反应
在苯(15ml)中，加入吡眵醛(6.0mmol)和N，N，-二甲基乙二胺(7.2mmol)， 升温至8(TC回流并分出产生的水，继续反应直至薄层层析显示吡哆醛原料消失， 减压除去溶剂，乙酸乙酯(10ml)重结晶得縮合产物1.23g，收率86.5%。
m.p. 104.5-105.0°C
'H丽R(400MHz, CDC13) S 7.83(s, 1H), 4.61(s， 2H)， 4.34(s， IH)， 3.37(m， 2H)， 2.76(m， 2H)， 2.43(s, 3H)， 2.31(s, 6H).
ES-MS(m/z) 497(2M+Na)， 475(2M+1)， 239(M+2), 238(M+1， 100). 元素分析C12H19N302:计算值(％) C, 60.74; H， 8.07; N, 17.71.
实施例2 N，N，-二乙基乙二胺与吡哆醛的反应
在甲苯(15ml)中，加入吡哆醛(6,0mmol)和N，N，-二乙基乙二胺(9mmo1)， 升温至ll(TC回流并分出产生的水，继续反应直至薄层层析显示吡哆醛原料消 失，减压除去溶剂，苯(10ml)重结晶得縮合产物1.35g，收率84.9%。
实测值(％) C， 60.80; H, 8.21; N， 17.82.
10m.p. 95.6-96.0°C
^NMR(400MHz, CDC13) 5 7.88(s， 1H), 4.60(s， 2H), 4.57(s, IH)， 3.37(m， 2H): 2.76(m， 2H), 3.63(m， 2H), 2.45(s， 3H), 2.4l(m， 2H), 1.08(t， J= 7.6Hz, 6H).
ES-MS(m/z) 569(2M+K)， 553(2M+Na), 304(M+K), 288(M+Na)， 267(M+2): 266(M+1, 100), 117.
元素分析C14H23N302:计算值(％) C， 63.37; H, 8.74; N, 15.84.
实施例3 N，N，-二丙基乙二胺与吡哆醛的反应
在二甲苯(20ml)中，加入吡眵醛(6.0mmol)和N,N，-二丙基乙二胺 (7.8mmol)，升温至14(TC回流并分出产生的水，继续反应直至薄层层析显示吡 眵醛原料消失，减压除去溶剂，甲苯(15ml)重结晶得縮合产物1.44g，收率81.9%。
m.p. 86.5-86.8 °C
iHNMR(400顧z， CDC13) S 7.82(s, 1H), 4.62(s, 2H)， 4'51(s, 1H), 3.36(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.43(s， 3H)， 2.31(m, 2H)， 1.46(m， 4H), 0.81(t， J= 7.6Hz, 6H).
ES-MS(m/z) 295(M+2)， 294(M+1, 100), 145， 86.
元素分析C16H27N302:计算值(％) C, 65.50; H， 9.28; N, 14.32.实测值(％) C， 65.26; H,9.36; N， 14.05.
实施例4 N，N，-二异丙基乙二胺与吡眵醛的反应
在环己烷(15ml)中，加入吡哆醛(6.0mmol)和N，N，-二异丙基乙二胺 (8.4rnrno1)，升温至8(TC回流并分出产生的水，继续反应直至薄层层析显示吡 哆醛原料消失，减压除去溶剂，乙酸丁酯(10ml)重结晶得縮合产物1.25g,收 率71.1%。
实测值(％) C, 63.54; H， 8.88; N， 15.64.实施例5 N，N，-二戊基乙二胺与吡哆醛的反应
在苯(15ml)中，加入吡口多醛(6.0mmol)和N,N，-二戊基乙二胺(7.2mmol)， 升温至8(TC回流并分出产生的水，继续反应直至薄层层析显示吡哆醛原料消失， 减压除去溶剂，乙酸乙酯(10ml)重结晶得縮合产物1.38g，收率65.9%。
实施例6磷酸吡哆醛制备
将按实施例1的方法制得的磷酸吡哆醛中间体(lOmmol)加入至多聚磷酸 (20mmo1)，升温至60°C反应至薄层层析显示吡哆醛原料消失。加入水 (40tnmo1)，升温至8(TC反应15min。反应结束后冷却至室温，反应液经国产 732型阳离子交换树脂(天津市波鸿建材化工树脂有限公司)分离得到磷酸吡哆 醛，收率78.0%，纯度为99.4%。 实施例7磷酸吡哆醛制备
将按实施例2的方法制得的磷酸吡哆醛中间体(lOmmol)加入至多聚磷酸 (25mmo1)，升温至50°C反应至薄层层析显示吡哆醛原料消失。加入水 (50mmol)，升温至7(TC反应20min。反应结束后冷却至室温，反应液经国产 732型阳离子交换树脂分离得到磷酸吡哆醛，收率81.2%，纯度为99.2%。 实施例8磷酸吡哆醛制备
将按实施例3的方法制得的磷酸吡哆醛中间体OOmmol)加入至多聚磷酸 (30mmo1)，升温至45°C反应至薄层层析显示吡哆醛原料消失。加入水
12(60mmol)，升温至6(TC反应30min。反应结束后冷却至室温，反应液经国产 732型阳离子交换树脂分离得到磷酸吡哆醛，收率85.3%，纯度为99.3%。 实施例9磷酸吡眵醛制备
将按实施例4的方法制得的磷酸吡哆醛中间体UOmmol)加入P205 (lOmmol)和质量百分比85%磷酸水溶液(其中磷酸为lOmmol)，升温至55°C 反应至薄层层析显示吡哆醛原料消失。加入水(45mmol)，升温至75。C反应 18min。反应结束后冷却至室温，反应液经国产732型阳离子交换树脂分离得到 磷酸吡哆醛，收率75.2%，纯度为99.5%。 实施例IO磷酸吡哆醛制备
将按实施例5的方法制得的磷酸吡哆醛中间体(lOmmol)加入P205 (12mmol)和质量百分比85%磷酸水溶液(其中磷酸为12mmol)，升温至58°C 反应至薄层层析显示吡哆醛原料消失。加入水(55mmol)，升温至65'C反应 25min。反应结束后冷却至室温，反应液经国产732型阳离子交换树脂分离得到 磷酸吡哆醛，收率86%，纯度为99.0%。 实施例ll磷酸吡哆醛制备
将按实施例1的方法制得的磷酸吡哆醛中间体(lOmmol)加入P205 (15mmol)和质量百分比85%磷酸水溶液(其中磷酸为15mmol)，升温至48。C 反应至薄层层析显示吡哆醛原料消失。加入水(58mmol)，升温至80。C反应 15min。反应结束后冷却至室温，反应液经国产732型阳离子交换树脂分离得到 磷酸吡哆醛，收率79.8%，纯度为99.1%。
权利要求
1、一类如式I所示的磷酸吡哆醛中间体；式I其中，R1和R2为相同或不同的烷基。
2、 如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的垸基为C, C5的垸基。
3、 如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的C广C5的烷基为-CH3、-CH2CH3 、 -CH2CH2CH3或-CH (CH3)2 。
4、 如权利要求1所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤在非极性溶剂中，将如式n所示的吡哆醛和如式m所示的N,N，-二取代乙二胺进行縮合反应，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>式n 式ni其中，R,和R2为相同或不同的垸基。
5、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的如式n所示的吡哆醛和如式III所示的N，N，-二取代乙二胺的摩尔比为1: 1.2~1: 1.5。
6、 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的如式n所示的吡哆醛和如式III所示的N,N，-二取代乙二胺的摩尔比为1: 1.3 1: 1.4。
7、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反应的温度为溶剂的回流温度。
8、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反应的时间以检测如式n所示的吡眵醛消耗完为止。
9、 如权利要求4所述的合成磷酸吡眵醛新型中间体的方法，其特征在于 反应采用回流分水的方法进行。
10、 如权利要求4所述的合成磷酸吡眵醛新型中间体的方法，其特征在于 所述的非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯或环己垸。
11、 如权利要求4所述的的方法，其特征在于将所得的如式I或II所示 的磷酸吡哆醛中间体再进行重结晶纯化。
12、 如权利要求ll所述的方法，其特征在于所述的重结晶纯化中使用的 溶剂为苯、甲苯、乙酸丁酯或乙酸乙酯。
13、 如权利要求1所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体在合成磷酸吡哆 醛中的应用。
14、 一种合成如式V所示的磷酸吡眵醛的方法，其特征在于包括如下步骤(1) 将如式I所示的磷酸吡眵醛中间体与多聚磷酸，或者P205和磷酸的混 合物，或者P20s和磷酸水溶液的混合物进行反应，制得如式IV所示的醛基保护 的吡眵醛多聚磷酸酯；(2) 再加入水反应以脱除保护基并进行水解，即制得如式V所示的磷酸吡咳醛；<formula>formula see original document page 3</formula>式IV 式v其中，^和R2为相同或不同的烷基。
15、如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的如式 I所示的磷酸吡哆醛中间体与多聚磷酸的摩尔比为1:20 1:30;所述的磷酸水溶 液为质量百分比85%的磷酸水溶液；所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与所述的磷酸或磷酸水溶液中所含的磷酸的摩尔比为1:10 1:15;所述的如式I所 示的磷酸吡哆醛中间体与P20s的摩尔比为1:10 1:15。
16、 如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应 的温度为45 6(TC。
17、 如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应 的时间以检测所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中间体消耗完为止。
18、 如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的水与 如式I所示的磷酸吡哆醛中间体的摩尔比为40: 1~60: 1。
19、 如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的加入 水进行反应的温度为60~80°C。
20、 如权利要求14所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的加入 水进行反应的时间为15 30分钟。
全文摘要
本发明公开了一类如式I所示的磷酸吡哆醛中间体，其中，R₁和R₂为相同或不同的烷基。本发明还公开了其制备方法在非极性溶剂中，将吡哆醛和N，N’-二取代乙二胺进行缩合反应即可。本发明还进一步公开了磷酸吡哆醛中间体在合成磷酸吡哆醛中的应用，以及由该中间体制备磷酸吡哆醛的方法将如式I所示的磷酸吡哆醛中间体与多聚磷酸，或者P₂O₅和磷酸的混合物，或者P₂O₅和磷酸水溶液的混合物进行反应，制得醛基保护的吡哆醛多聚磷酸酯，再加入水反应，即可。本发明制备磷酸吡哆醛中间体以及磷酸吡哆醛的方法均操作简便，条件温和，产率较高，纯度较高。
文档编号C07D401/04GK101525330SQ20081003436
公开日2009年9月9日 申请日期2008年3月7日 优先权日2008年3月7日
发明者卞红平, 周后元 申请人:上海医药工业研究院