专利名称：：使用5’-磷酸吡哆醛治疗迟发性运动障碍的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通过给予5，-磷酸吡哆醛治疗迟发性运动障碍。
背景技术：
：迟发性运动障碍(TD)的特征在于主要是面部肌肉的一系列重复的不可控运动。TD的发生频率直接与抗精神病药的使用相关。一些与TD易感性相关的因素为年纪大、女性、存在主要缺陷障碍、接触抗精神病药、使用抗胆碱能药/抗帕金森药以及锥体外综合征病史。精神分裂症患者通常接受精神安定药作为治疗，所述药物经常会导致TD。TD的发病率在接受精神安定药疗法的个体中高20%(BhoopathiandSoares-Weiser，2006)。据称TD的病因不清，但是一些研究者推测维生素在各种神经递质(包括血清素、多巴胺、Y-氨基丁酸(GABA)和去甲肾上腺素)合成中作用可能是对TD发展至关重要(Miodowniketal.，2000)。动物研究已经证明随着维生素B6水平的升高，脑5-HT(血清素)水平升高。还已知微生物B6缺乏病可能会导致脑中5-HT的浓度下降(Miodowniketal.，2000)。补充维生素B6可促进充分的神经递质合成并且可减少TD的发病率。在通过使用神经分裂症药物诱导的患TD患者中进行的双盲、安慰剂对照交叉实验表明每天给予100-400mg维生素B6导致在锥体外综合征等级量表的分量表上的评分升高，更具体地是帕金森病和运动障碍等级(Lemeretal,，2001)。该研究的结论是为治疗TD需要给予剂量为300mg/天或更多的维生素B6。维生素B6的作用机制尚不清楚，因为血浆P5P水平并未表现出具有具有完美正相关的线性关系。据信P5P在多巴脱羧基中的作用可能是与TD症状有关，所述多巴脱羧基导致产生多巴胺以及形成其他神经递质(Y-氨基丁酸、血清素和褪黑激素)(Lemeretal.，2001)。维生素B6是从消化道吸收的，此时其被运送至肝脏并且被氧化以形成吡,醛。然后其被吡喷醛激酶所磷酸化以形成5，-磷酸吡哆醛(Vermaaketal.，1988)。已经证明给予维生素B6来治疗上述障碍的病症的做法可以提高复原，但是该效果受到剂量的限制。已经知道维生素在高剂量时会产生毒性并且限制血浆P5P水平，因此美国国家科学院推荐100mg作为维生素B6的可耐受最高摄入水平(在健康人群中不太可能产生有害健康的危险)(NationalAcademyofScience,1998)。关于安全性，与维生素B6有关的主要毒性是神经毒性。维生素B6的给药会导致高的维生素B6血浆水平，所述水平会导致毒性作用如周围神经病变(Schaumburgetal，1983)。已经将给予大剂量水平的口服维生素B6后发生的感觉神经病归因于维生素B6本身的高循环浓度。高浓度的维生素B6导致对P5P与脱辅基酶的结合的抑制，并且因此通过直接给予维生素B6而实现较高的P5P水平，所述P5P与脱辅基酶的结合会导致血浆P5P水性下降(Bassler，1988)。TD的维生素B6治疗受限于维生素B6的毒性，给予高剂量的维生素B6会导致毒性和副作用。通常，在使用大多数药物时，需要增加药物剂量以使所述药物更加有效。这种剂量的增加被副作用和毒性所减轻，所述副作用和毒性通常随着剂量而增加。5，-磷酸吡喷醛(3-羟基-2-曱基-5[(膦酰氧基)曱基]-4-吡啶甲醛，或"P5P")是维生素B6的天然代谢产物，并且是通过磷酸化和氧化反应在哺乳动物细胞中形成的。最近的评估表明P5P抑制三磷酸腺苷(ATP)诱发的钙离子细胞内流。结果表明该作用是由于对被称为P2嘌呤受体的嘌呤能受体的抑制。可以很多方式通过化学方法合成P5P，例如通过三氯氧化磷在水溶液中对吡喷醛的作用，以及通过使用浓磷酸来磷酸化吡哆胺，然后氧化。需要这样的TD疗法，即其可以相对较高的浓度给予，并且具有最小的副作用或毒性。还需要这样的化合物，即其可以与精神安定药共同给药，这样会减轻所述精神安定药的TD作用。
发明内容根据本发明的一个实施方案，提供了一种用于治疗迟发性运动障碍的方法，包括进行5，-磷酸吡喷醛的给药。根据一方面，所述迟发性运动障碍是由于使用精神分裂症药物(例如神经安定药)导致的。根据另一方面，所述给药是口服给予100-4000mg/天，例如100-750mg/天或约250mg/天。根据另一方面，所述给药是与精神分裂症药物(例如神经安定药)共同提供的。根据本发明的另一个实施方案，提供了P5P在制备用于治疗迟发性运动障碍的药剂中的用途。根据另一方面，所述药剂包括100-4000mg的5，-磷酸吡哆醛，例如250-750mg的5，-磷酸吡喷醛或约250mg的5，-磷酸吡哆醛。根据另一方面，所述药剂还包括精神分裂症药物，例如神经安定药。根据本发明的另一个实施方案，提供了5，-磷酸吡哆醛用于治疗迟发性运动障碍的用途。根据一方面，所述迟发性运动障碍是由于使用精神分裂症药物(例如神经安定药)导致的。根据另一方面，所述治疗包括是给予100-4000mg/天的5，-磷酸吡喷醛，例如100-750mg/天或约250mg/天。根据另一方面，所述用途还包括使用神经安定药治疗精神分裂症。根据本发明的另一个实施方案，提供了一种试剂盒，包括(a)—种用于口服给药的药物制剂，包括5，-磷酸败哆醛；(b)用于给予所述制剂的说明书；其中所述说明书规定了将所述制剂每天给予患者以便治疗迟发性运动障碍。根据另一方面，所述说明书还规定了应将所述制剂以100-4000mg/天的剂量给药，例如250-750mg/天或约250mg/天。根据本发明的另一个实施方案，提供了一种药物化合物，包括5，-磷酸吡喷醛和精神分裂症药物。根据另一方面，所述所述精神分裂症药物为精神安定药。根据本发明的另一个实施方案，提供了5，-磷酸吡哆醛用于减轻精神分裂症药物(例如精神安定药)的迟发性运动障碍作用的用途。具体实施例方式本发明的发明人吃惊地发现5，-磷酸吡哆醛在相对较高浓度时是安全的并且副作用较低，所述浓度包括在先已知的不适合用于维生素B6的浓度。因此，本发明的发明人发现P5P比维生素B6的耐受度更高，并且导致毒性的剂量需求较高，所述毒性例如使用高剂量维生素B6时观察到的毒性。高剂量的P5P被认为是对疗法的改进。即使是使用低于或等于维生素B6剂量的剂量，仍然发现P5P在治疗迟发性运动障碍方面比维生素B6更加有效。实施例15，-磷酸吡喷醛肠溶片剂的安全性和耐受性在空腹健康受试者中进行了I期、单中心、单剂量、标签公开、连续增加剂量的研究，以评估肠溶片剂形式的5，-磷酸吡哆醛的安全性和耐受性，剂量为250mg、750mg和4000mg。总计32名健康成年受试者签署了研究专用的知情同意书，并且被限制在临床研究单位中；在这些受试者中，有24名被给药(每个剂量水平6名受试者；3名男性和3名女性)并且登记参加研究；所有这些登记的受试者均完成研究.受试者被限制在SFBCAnapharm临床研究设施中，从给药前至少12小时直至给药24小时抽血后。登记参加本研究的受试者一般均是社区成员。受试者筛选步骤包括征得同意、包括/排除检查、人口统计、医疗史、用药史、体检、身高、体重、体重指数、合并用药检查、生命征象测量(血压、脉率、呼吸速率和口腔温度)、12导心电图(ECG)、尿液药物筛选、尿液妊娠测试(女性受试者)、血液学、生物化学、尿液分析，以及HIV和肝炎测试。在用包括和排除标准进行评估时，所有参加的受试者均被判断为适合本研究。所有组均以不断增加的方式连续给药。仅在完成前一组的临床部分并且由申办者和有资格的研究员(theSponsorandtheQualifiedInvestigator)对安全性数据进行修正之后才对下一组进行给药。给予受试者单次口服剂量的研究药物，剂量为lx250mg(第l组)、3x250mg(第2组；总剂量750mg)、4x250mg(第3组；总剂量1000mg)或16x250mg(第4组；总剂量4000mg)的肠溶片剂。在有监督的整夜禁食至少10小时后，给予受试者单次口服剂量的1、3、4或16片含有250mgP5P的肠溶片剂(总剂量为250mg、750mg、1000mg或4000mg)与300mL水。按照实验方案中的规定对受试者进行给药，然后禁食至少4小时。第2-4组的受试者均是在以下请况下才接受其剂量的，即在前一剂量水平的临床部分完成后，经首席研究员和申办者检查过安全性数据并且作出是否进行下一剂量水平的决定后。在筛选时、研究步骤完成后和给药前对每名受试者进行临床实验室测试(血液学、生物化学和尿液分析)。决定本研究生物利用度的药代动力学参数为从0时至最后非0浓度时的浓度-时间曲线下的面积(AUCVt)、观察到的最高浓度(Cmax)、观察到C咖x的时间和清除半衰期(等于t1/2)。当给予250mgP5P时其产生最佳效果，原因是在给药剂量与受试者体内达到的血浆P5P浓度的变化之间存在直接的比例关系(表1)，更可能的原因是未知的酶活性。表1-肠溶片剂的经基线修正的药代动力学参数一览表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>所有患者均继续至最高剂量形式，没有患者产生任何明显的副作用或毒性迹象。因此发现PSP在高达4000mg的剂量时仍可被患者良好耐受。实施例2使用P5P治疗迟发性运动障碍在患有因使用神经安定药诱导的TD患者中进行双盲、安慰剂对照交叉研究。将患者分为5组对照组、维生素B6处理组(400mg)、低剂量P5P组(100mg)、中剂量P5P组(250mg)和高剂量P5P组(750mg)。所有剂量均是口服给予的。每天进行治疗。与对照组和维生素B6治疗组相比，所有用P5P治疗的组在雉体外综合征等级量表的分量表上的评分均升高，更具体是帕金森病和运动障碍等级。与低剂量组相比，用中或高剂量P5P治疗的组的评分显著升高。用中或高剂量P5P治疗的组的评分相互之间没有显著差异。权利要求1.一种用于治疗迟发性运动障碍的方法，包括进行5’-磷酸吡哆醛的给药。2.权利要求l所述的方法，其中迟发性运动障碍是由于使用精神分裂症药物导致的。3.权利要求2所述的方法，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述给药为口服给予100-4000mg/天。5.权利要求4所述的方法，其中所述给药为口服给予100-750mg/天6.权利要求4所述的方法，其中所述给药为口服给予约250mg/天7.权利要求4所述的方法，其中所述给药是与精神分裂症药物共同提供的。8.权利要求7所述的方法，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。9.5，-磷酸吡喷醛在制备用于治疗迟发性运动障碍的药剂中的用途。10.权利要求9所述的用途，其中迟发性运动障碍是由于使用精神分裂症药物导致的。11.权利要求10所述的用途，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。12.权利要求9所述的用途，其中所述药剂包括100-4000mg的5，-磷酸吡喷搭。13.权利要求9所述的用途，其中所述药剂包括250-750mg的5，-磷酸吡喷醛。14.权利要求12所述的用途，其中所述药剂包括约250mg的5，-磷酸吡哆醛。15.权利要求9所述的用途，其中所述药剂还包括精神分裂症药物，16.权利要求15所述的用途，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。17.5，-磷酸吡喷醛用于治疗迟发性运动障碍的用途。18.权利要求17所述的用途，其中迟发性运动障碍是由于使用精神分裂症药物治疗导致的。19.权利要求18所述的用途，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。20.权利要求17所述的用途，其中所述治疗包括每天给予100-4000mg的5，-磷酸吡喷醛。21.权利要求20所述的用途，其中所述治疗包括每天100-750mg的5，-磷酸吡喷醛。22.权利要求20所述的用途，其中所述治疗包括每天约250mg的5，-磷酸吡喷醛。23.权利要求17所述的用途，还包括使用精神安定药治疗精神分裂症。24.—种试剂盒，包括(a)—种用于口服给药的药物制剂，包括5，-磷酸吡喷醛；(b)用于给予所述制剂的说明书；其中所述说明书规定了将所述制剂每天给予患者以便治疗迟发性运动障碍。25.权利要求24所述试剂盒，其中所述说明书还规定了应将所述制剂以100-4000mg/天的剂量给药。26.权利要求24所述试剂盒，其中所述说明书还规定了应将所述制剂以250-750mg/天的剂量给药。27.权利要求24所述试剂盒，其中所述说明书还规定了应将所述制剂以约250mg/天的剂量给药。28.—种药物化合物，包括5，-磷酸吡喷醛和精神分裂症药物。29.权利要求28所述的药物化合物，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。30.5，-磷酸吡喷醛用于减轻精神分裂症药物的迟发性运动障碍作用的用途。31.权利要求30所述的用途，其中所述精神分裂症药物为精神安定药。全文摘要本发明涉及通过给予5’-磷酸吡哆醛治疗迟发性运动障碍。所述治疗是口服给予100-4000mg/天，例如100-750mg/天或约250mg/天。还提供了5’-磷酸吡哆醛用于制备治疗迟发型运动障碍的药剂的用途，包括5’-磷酸吡哆醛的用于治疗迟发型运动障碍的试剂盒，以及用于治疗迟发型运动障碍的联用药物。文档编号A61P25/14GK101686987SQ200880018228公开日2010年3月31日申请日期2008年5月28日优先权日2007年5月28日发明者A·D·弗里森,D·J·雷默申请人:麦迪库瑞国际公司