专利名称：2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7 a -六氢噻吩并[3， 2-c]吡啶的制备方法。
背景技术：
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引 发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西 单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬 化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和 血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床 三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓 药物。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，结构式如下
中国专利92111584公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下:该方法是用2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式I化合物)和a-溴 代邻氟苄基环丙基酮(式III化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(a-环丙 基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV化合物)，然后 酰化得到2-乙酰氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
(即普拉格雷)。
从上述方法可以看出式(I)化合物是制备普拉格雷的重要原料，而现在存 在的问题是目前并没有廉价的工业品可买。而且，在美国专利US470510公开的 现有技术中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基 锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2,4，5,6,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最 后与甲酸反应得到的。其反应条件十分苛刻，需要-4(TC的低温，同时正丁基锂 易燃易爆，会给大规模生产带来危险。
鉴于普拉格雷良好的药用前景，以及式(I)化合物(即2-氧-2,4，5，6，7,701-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶)作为合成普拉格雷中的基础原料，因此，开发一种适于 大生产的式(I)化合物的制备方法势在必行。
发明内容
本发明的目的就是解决现有技术的上述问题，提供一种新的制备式(I)化 合物的方法，应用本发明的方法，反应条件温和，非常适于工业化大生产。
为达上述目的，本发明采取的具体技术方案如下
2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法，该方法是在酸性条件 下，水解式(II)化合物或其相应的盐，后处理得到目标产物。
其中R代表垸基，优选1 20个碳原子的垸基，特别优选1 3个碳原子的烷基。
上述的2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法，所使用的酸性 物质可以是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或对甲基苯磺酸，优选盐酸、甲酸或对甲基 苯磺酸。采用盐酸时，优选浓度为l-10mol/L的盐酸；反应温度优选在50-100°C。
在本发明中可以使用的溶剂包括水、甲醇水溶液或乙醇水溶液等，最优选的 溶剂为水。
本发明的有益效果本发明在酸性条件下，采用现有的普通化合物原料，经 过一步水解反应，后处理即得到2-氧-2,4,5,6，7,7(x-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，且收 率较高。该方法反应条件温和，非常适于工业化大生产，解决了现有制备方法中反应条件十分苛刻，需要-4(TC的低温，易燃易爆，会给大规模生产带来危险等 一系列缺陷。
具体实施方式
实施例1
2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成
将2g 2-甲氧基-2,4，5,6,7,7(x-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐、30ml 6M盐酸混 合于5(TC下搅拌3小时，反应液用活性炭脱色，浓縮，加入适量丙酮，析出针 状晶体，洗涤烘干，收率80%。
实施例2
将2g 2-甲氧基-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]P比啶盐酸盐、30ml8M盐 酸、甲醇(60ml)混合于85。C下搅拌2.6小时，反应液用活性炭脱色，浓縮，加入 适量丙酮，析出针状晶体，洗涤烘干，收率83.2%。
实施例3
将2g 2-甲氧基-2,4,5,6,7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐、30ml 6M甲酸混 合于8(TC下搅拌3.5小时，反应液用活性炭脱色，浓縮，加入适量丙酮，析出针 状晶体，洗涤烘干，收率82.7%。
权利要求
1.2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法是在酸性条件下，水解式(II)化合物或其相应的盐，后处理得到目标产物其中R代表烷基。
2. 如权利要求l所述的2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其 特征在于R代表l 20个碳原子的烷基。
3. 如权利要求2所述的2-氧-2,4,5,6,7，7(x-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其 特征在于R代表l 3个碳原子的烷基。
4. 如权利要求1 3所述的任一 2-氧-2，4，5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法，其特征在于所使用的酸性物质为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或对甲基 苯磺酸。
5. 如权利要求4所述的2-氧-2,4，5,6,7，7(x-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法，其 特征在于所使用的酸性物质为盐酸、甲酸或对甲基苯磺酸。
6. 如权利要求5所述的2-氧-2,4，5,6，7,7(x-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其 特征在于所使用的酸性物质为浓度在l-10mol/L的盐酸。
7. 如权利要求4所述的2-氧-2,4,5,6,7，7(x-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法，其 特征在于反应温度在50-100°C。
8. 如权利要求4所述的2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其 特征在于使用的溶剂包括水、甲醇水溶液或乙醇水溶液。
9. 如权利要求8所述的2-氧-2,4，5,6，7，7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法，其特征在于使用的溶剂为水'
全文摘要
本发明涉及2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法。本发明所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，是在酸性条件下水解下式化合物或其相应的盐，后处理得到目标产物，其中R代表烷基。本发明采用现有的普通化合物原料，经过一步水解反应即得到2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，且收率较高，反应条件温和，非常适于工业化大生产。
文档编号C07D495/00GK101289454SQ20081003874
公开日2008年10月22日 申请日期2008年6月10日 优先权日2008年6月10日
发明者岑均达, 珩 郭 申请人:上海医药工业研究院