专利名称：利用结晶法分离精制萘普生的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及萘普生的分离精制技术领域，特指一种利用结晶法分 离精制萘普生的生产工艺。
技术背景萘普生， 一种传统的非处方镇痛药，别名甲氧萘丙酸，消痛灵，NAPROSYN,英文名称Naproxen,商品名为Aleve, 1976年上市销售， 最初作为处方药，1994年被美国FDA批准作为非处方药使用，在美国， 萘普生一直是老人和妇女喜欢使用的镇痛药品。与阿司匹林、扑热息 痛、布洛芬并列为解热镇痛药"四大支柱"品种，该产品对类风湿性关 节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及 腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。萘普生在其生产过程中容易发生侧链氧化，产生6 -甲氧基-1 -萘甲 酸，由于6-甲氧基-l-萘甲酸的理化性质与萘普生类似，所以很难做 到有效分离。本发明通过大量实验发现萘普生和6-甲氧基-l-萘甲 酸在与相关碱性物质反应成盐后，冷却析晶过程中，在一定浓度下， 两者析出固体的过程有所差异。在不完全结晶情况下先析晶出来萘普 生的含量比投入物料萘普生的含量大大降低。通过成盐后对其结晶过 程及浓度的控制，可以有效地分离萘普生和6 -甲氧基-1 -萘甲酸。本发明的目的在于提供一种经济有效的分离精制萘普生的生产工艺。本发明的目的是这样实现的利用结晶法分离精制萘普生的生产工艺，其特征在于是按以下步 骤完成的(1) 在60 8(TC温度下，向萘普生水悬浮液中充入氨气或加入氨 水或碳酸铵或氢氧化钠或氢氧化钾，使之成盐；(2) 将步骤(1)制得的产物冷却至设定温度并重结晶后，过滤 得到晶体萘普生铵盐；(3) 将步骤(2)制得的晶体萘普生铵盐投入水中溶解、脱色、 酸化结晶，过滤得到精制的萘普生。步骤(1)中向萘普生水悬浮液中充入氨气或加入氨水或碳酸铵或 氢氧化钠或氢氧化钾水溶液后，使混合溶液至溶清、且pH=7.2 8.5 为止。步骤(2)中所述的设定温度为室温。步骤(3)中所述的晶体萘普生铵盐与水的重量比为1: 2 4。 本发明相比现有技术突出的优点是1、本发明所用原料的来源广泛、易得，价格便宜，适宜工业化生2、 本发明对含有杂质较多的低含量萘普生进行有效的分离精制， 可得到更高纯度的萘普生，生产工艺成熟，生产成本低，营运效益高；3、 本发明的生产工艺简单，生产安全可靠，提纯效果显著，便于 推广应用。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步描述实施例l:将20g的萘普生(含萘普生81.3%， 6-甲氧基-l-萘 甲酸8%)、 50ml水投入150ml的反应瓶中，搅拌加热到8(TC，通入氨 气，至Pt^7.2 7,5时，结束通氨，保温0.5小时后，冷却至室温析晶、 过滤，得萘普生铵盐和铵盐滤液，铵盐(过滤出的晶体，下同)加水50ml，于70 90。C溶解脱色，酸化结晶，冷却至室温抽滤、干燥(便 于按干品测算含量和重量，下同)，得萘普生含量为98.21%、 6-甲氧 基-1 -萘甲酸含量为0.57%的萘普生8.3g;铵盐滤液加水50ml，酸化 结晶、抽滤、干燥，得到萘普生含量为77.2%、 6-甲氧基-l-萘甲酸 含量为11.6%的萘普生10.5g。实施例2 :将20g的萘普生(含萘普生70.2% ， 6 -甲氧基-1 -萘 甲酸17.1% )， 50ml的水投入150ml反应瓶中，搅拌加热到80°C，通 入氨气，直至PH-7.2 7.5，保温0,5小时，冷却至室温析晶、过滤， 得萘普生铵盐和铵盐滤液，铵盐加水50ml，于70 9(TC溶解脱色、酸 化结晶，冷却至室温抽滤、干燥，得到含萘普生87.1%、 6-甲氧基-l-萘甲酸5.77。的萘普生7.8g;铵盐滤液加水50ml，酸化结晶、抽滤、 干燥，得到含萘普生66.5 % 、 6 -甲氧基-1 -萘甲酸19.7%的萘普生9.3g。实施例3 :将20g萘普生(含萘普生55.3% ， 6 -甲氧基-1 -萘甲 酸27.8%)， 50ml水投入150ml反应瓶中，搅拌加热到8(TC左右，滴 加30%氢氧化钠溶液，直至PH-7.2 7.5，保温0,5小时，冷却至室温 析晶、过滤，得萘普生钠盐和钠盐滤液，钠盐加水，于70 9(TC溶解 脱色、酸化结晶、冷却至室温抽滤、干燥，得到含萘普生43.2%、 6-甲氧基-1 -萘甲酸32.3%的萘普生9.7g，钠盐滤液加水50ml，酸化结 晶、抽滤、干燥，得到含萘普生69.8%， 6-甲氧基-l-萘甲酸18.1% 的萘普生8.5g。在上述实施例中，仅列举了对含有不同杂质含量的萘普生通入氨 气或加入氢氧化钠进行分离精制的情况，对于加入碳酸铵或氢氧化钾 等碱性物质使萘普生成盐，经过重结晶均可有效分离出萘普生及其所 含杂质6-甲氧基-l-萘甲酸，提高了萘普生的纯度，达到有效回收反应过程中产生的不合格品，减少物料损失，降低营运成本。
权利要求
1、利用结晶法分离精制萘普生的生产工艺，其特征在于是按以下步骤完成的(1)在60～80℃温度下，向萘普生水悬浮液中充入氨气或加入氨水或碳酸铵或氢氧化钠或氢氧化钾，使之成盐；(2)将步骤(1)制得的产物冷却至设定温度并重结晶后，过滤得到晶体萘普生铵盐；(3)将步骤(2)制得的晶体萘普生铵盐投入水中溶解、脱色、酸化结晶，过滤得到精制的萘普生。
2、 根据权利要求1所述的利用结晶法分离精制萘普生的生产工 艺，其特征在于步骤(1)中向萘普生水悬浮液中充入氨气或加入氨水 或碳酸铵或氢氧化钠或氢氧化钾水溶液后，使混合溶液至溶清、且pH =7.2 8.5为止。
3、 根据权利要求1所述的利用结晶法分离精制萘普生的生产工 艺，其特征在于步骤(2)中所述的设定温度为室温。
4、 根据权利要求1所述的利用结晶法分离精制萘普生的生产工艺， 其特征在于步骤(3)中所述的晶体萘普生铵盐与水的重量比为1: 2 4。
全文摘要
本发明涉及萘普生的分离精制技术领域，利用结晶法分离精制萘普生的生产工艺，是按以下步骤完成的在60～80℃温度下，向萘普生水悬浮液中通入氨气或加入氨水或碳酸铵或氢氧化钠或氢氧化钾，使之成盐，经冷却结晶后，过滤得到晶体萘普生盐，再将晶体萘普生盐投入水中溶解、脱色、酸化结晶，过滤得到精制的萘普生。本发明的生产工艺简单，原料来源广泛易得便宜，提纯效果显著，生产成本低，便于推广应用。
文档编号C07C59/64GK101402560SQ20081013623
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者丁祖江, 徐勇智, 章根宝, 范卫东 申请人:浙江天新药业有限公司