新的苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：新的苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的化合物，涉及含有所述化合物的药物制剂，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及在其制备中中间体的用途。
背景技术：
：哺乳动物中的痛觉是由于一类特定的感觉神经元称为伤害性感受器的外周末端的激活引起的。辣椒辣素(尖辣椒中的活性成分)引起伤害性感受器的持久活化并还引起人中剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体1(VR1或TRPV1)表明VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina，M丄，Schumacher,M.A.,等人Nature(199乃v.389p816-824)。使用VR1的功能研究表明它还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga,M.,Caterina,M丄等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在导致神经性疼痛的类型的周围神经损害后一皮调节。VR1的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可充当通过伤害性感受器的镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的剌激性、神经毒性和低温的诱导作用而受到限制。但是，证明阻断VR1活性的药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免剌激性和神经毒性副作用。症性或创伤性起源(origin)的疼痛如关节炎、局部缺血(ischaemia)、癌症、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛的病症(Walker等人JPharmacolExpTher.(2003)Jan;304(1):56-62)。此外这种内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，过^:性肠综合征(IBS),胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发性硬化症等(Walker等人，文献同上，Rashid等人JPharmacolExpTher.(2003)Mar;304(3):940-8)是可用VR1抑制剂治疗的可能的疼痛状态。据信这些化合物也可用于炎性疾病如哮喘、咳嗽、炎性肠病(IBD)(HwangandOhCurrOpinPharmacol(2002)Jun;2(3):235-42)。具有VRl阻断活性的化合物也可用于搔痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管返流疾病(GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactivebladder)(Yiangou等人BJUInt(2001)Jun;87(9):774-9,SzallasiAmJClinPathol(2002)118:110-21)。VR1抑制剂还可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VRl活性剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热的作用(Szallasi文献同上)。另一可能的用途涉及对VR1活化剂耐量的治疗。VR1抑制剂也可用于治疗间质性膀胱炎和涉及间质性膀胱炎的疼痛。发明详述本发明的目的是提供了显示出对香草素受体l(VRl)具有抑制活性的化合物。特别地，在苯并咪唑环C-7原子上取代的衍生物显示出具有明显增加的效力。本发明提供了式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，(I)其中R'为H、N02、卣素、NR6R7、C,-6烷基、C2—6链烯基、C2—6炔基、d.6卣代烷基、d-6面代烷基0、R60Q)-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7;m为0、1、2或3;R2为NOz、卤素、NR6R7、d-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C-6卣代烷基、Q-6卤代烷基0、氰基、R6OC0—6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8S02、R8S02HN、芳基0).6烷基或杂芳基0>.6烷基；113和W每个独立地为H或d-4烷基；p为0、1或2;n为0、2、3或4;RS为CM。烷基、Q.u)芳基c。.6烷基、<:3.7环烷基0)-6烷基或(:5.6杂芳基Co—6烷基，其中任何芳基、杂芳基或环烷基可与芳基、杂芳基、Cw环烷基或Cw杂环烷基稠合，并且该RS可被一个或多个A所取代；A为H、OH、N02、氰基、R6CO、R60(CO)、卣素、Cw烷基、NR6R7、C,-6卣代烷基、C,-6卣代烷基0、R60Q)-6烷基、羟基d-6烷基、R8S02、R8S02HNC5—6芳基O或CONR6R7;116和117每个独立地为H或d—6烷基；和R8为NR6R7或CL4烷基。本发明的一个实施方案涉及式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，其中R1为H、囟素、NR6R7、d—6烷基、C卜6卣代烷基、C卜6卣代烷基O、R6OC0—6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7;m为0或1;R2为N02、卣素、NR6R7、d—6烷基、d-6卣代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8S02、尺8802丽或杂芳基0).6烷基；113和W每个独立地为H或d-4烷基；p为0;n为0;W为Cw。烷基、C6.H)芳基Q).6烷基或C5-6杂芳基CQ.6烷基，其中任何芳基可与C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合，并且该115可被一个或多个A所取代；A为H、氰基、卤素、N02、C^烷基、NR6R7、Ck卤代烷基、C"卤代烷基O、11600).6烷基、羟基CL6烷基、R8S02或C5—6芳基0;R6和R7每个独立地为H或d_6烷基；和R8为顺6117或CM烷基。在本发明的另一个实施方案中，该苯并咪唑-故0、1、2或3个W基团所取代，其中RJ取代基的数目由术语m表示。在本发明的另一个实施方案中，m为0或1。在本发明另一个实施方案中，W为氢或卣素。在还一个实施方案中，W为氢。在另一个实施方案中，R'为氟。R2可选自N02、卣素、NR6R7、CM烷基、d—4卣代烷基、Cw卣代烷基O、氰基、11600).4烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8S02、R8S02HN、芳基Co-6烷基和杂芳基，并且其中R"和R"每个独立地为H或CM烷基且R8为NR6R7或d.3烷基。在本发明的一个实施方案中，W为硝基。在另一个实施方案中，R"为卤素，该卤素可为氟、溴或氯。在本发明还一个实施方案中，W为CL3卣代烷基。在一个实施方案中，112为氟代烷基，其中该烷基可被1-6个氟原子所取代。在另一个实施方案中，W选自氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。在另一个实施方案中，W为C,-4烷基。在一个实施方案中，R"选自曱基、乙基、丙基和异丙基。在另一个实施方案中，W为甲基。在还一个实施方案中，f为羧酸烷基酯。在另一个实施方案中，112为羧酸曱酯。在还一个实施方案中，W为磺酰基。在一个实施方案中，W为烷基磺酰基、(烷基)氨基磺酰基、(二烷基)氨基磺酰基或烷基磺酰基氨基。在另一个实施方案中，W为曱基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基。在另一个实施方案中，R2为曱基-氨基磺酰基、(二曱基)-氨基磺酰基、(二乙基)-氨基磺酰基或(曱基，乙基)-氨基磺酰基。在还一个实施方案中，R"为曱基磺酰基氨基。在一个实施方案中，f为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一个实施方案中，W为曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。在另一个实施方案中，W为二曱基氨基或二乙基氨基。在还一个实施方案中，！^为羧酰胺(carboxamide)。在一个实施方案中，W为乙酰氨基。在另一个实施方案中，W为氰基。在一个实施方案中，R"为杂芳基。在另一个实施方案中，W为四唑基。本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中113和119为H并且p为0且n为0。在另一个实施方案中，RS为曱基或乙基。在另一个实施方案中，R为曱基。在本发明的一个实施方案中，RS为d-6烷基。在另一个实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，W为己基。在本发明还一个实施方案中，115为C^o芳基Co—4烷基，其可被一个或多个A所取代。在本发明的一个实施方案中，！15为苯基0)_4烷基，其可被一个或多个A所取代。在另一个实施方案中，RS为苯基曱基或苯基乙基并且A选自卤素、Cj—2卣代烷基、CM烷基和C,4烷氧基。本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中115为与Cw环烷基或Cw杂环烷基稠合的C6.1Q芳基，其可被一个或多个A所取代。在另一个实施方案中，W为与C5—6杂环烷基稠合的苯基，该杂环含有一个或多个选自N和O的杂原子。在还一个实施方案中，RS为与二哺烷稠合的苯基。在还一个实施方案中，W为与C5-6环烷基稠合的苯基。在另一个实施方案中，RS为茚满基。本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中RS为苯基，其可被一个或多个A所取代。在一个实施方案中，RS为苯基。在另一个实施方案中，W为被一个或多个A所取代的苯基。在另一个实施方案中，115为被一个或多个A所取代的苯基，该A选自卤素、烷氧基、卣代烷氧基、卣代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺酰基和(二)烷基氨基。在另一个实施方案中，RS被1、2、3或4个A所取代。在一个实施方案中，R^皮1或2个A所取代。在另一个实施方案中，A,皮3个A所取代。在一个实施方案中，A选自氟、碘、氯、溴、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、四氟乙氧基、曱基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、氰基、苯氧基曱基磺酰基和二曱基氨基。本发明另一个实施方案涉及选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，N-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，^(3-氯-4-碘苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(二氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二氟苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)笨基]乙酰胺，N-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(l-羟基乙基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)-^[-[4-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，^(3-氯苯基>2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-己基-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，^(4-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-6-基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，^(2-溴苄基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)->^-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N-(4-曱基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-曱氧基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3，4_二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-p,4,5-三曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)->1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(l丁基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(2_氟-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(曱基磺酰基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N—(l叔丁基千基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-^[4-(三氟曱氧基)千基]乙酰胺，N-(冬异丙基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,4-二曱基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺:N-P-溴-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3-氟-2_曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)丙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]丙酰胺，N-(3,5-二甲基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-C7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-0曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)~^[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-曱基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2，3-二氢-lH-茚-5-基)乙酰胺，2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)^-(4-曱基苯基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(2,3-二氢-lH-茚-5-基)-2-(7-曱基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，l-(2-[(3,4-二曱基苯基)氨基]-2-氧代乙基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-[2-(2,3-二氢-lH-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-(2-[(4-叔丁基千基)氨基]-2-氧代乙基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，1-(2-{[3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-111-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，1-(2-[(3,5-二曱氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-[(二曱基氨基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-{7-[(二曱基氨基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(3，5-二曱氧基苯基)-2-[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-l-基]-N-[:3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]_2-[7-(曱基石黄酰基)-lH-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3>二曱氧基笨基)-2-[7_(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3,4-二曱基苯基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(4-叔丁基千基)-2-[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，N-(2,3-二氢-lH-茚-5-基)-2-[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)^-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，N-(2,3-二氩-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-叔丁基千基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，1(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[^(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2_[7-(乙酰氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-[(曱基磺酰基)氨基]-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(二曱基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(异丙基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟甲基)笨基]乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-[7-(lH-四唑-5-基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺,和2-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺。本发明的一个实施方案涉及选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-0(三氟甲基)苯基]丙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-氟_4_曱基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，2_(4_甲基_iH-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(4,5-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-口-(二曱基氨基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)~^(4-叔丁基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)^-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-!^-(4-氯苄基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，3-(1H-笨并咪唑-1—基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，4-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2-甲基-l，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(4-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(6-氟-1H-笨并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，和2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-庚基乙酰胺。本发明的另一个实施方案涉及选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐2-(1h-吲哚-1-基)-n-[:h三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-lH-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1-曱基-1H-吲哚-^基)-N-[H三氟甲基)苯基]乙酰胺。下面所列的为说明书和权利要求书中所用的用于描述本发明的各个术语的定义。为了避免不确定，应当理解在说明书中由'上文被定义的，、'如上文所定义，或'如上定义，限定的基团，该所述基团包括第一次出现且最宽的定义以及对该基团的每个和所有的其他定义。为了避免不确定，应当理解在说明书中'Q-6，表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。在此说明书中，除非另外指出，术语"烷基"包括直链和支链烷基，并可为但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语具有l-3个碳原子的d.3烷基可为曱基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。术语'C。，代表化学键或不存在。例如当RS为C。烷基时，113为化学键，并且"芳基C。烷基"等价于"芳基"，"C2烷基OC。烷基"等价于"C2烷基O"。在此说明书中，除非另外指出，术语"链烯基"包括直链和支链的链烯基基团。术语"C2—6链烯基"具有2-6个碳原子和一个或两个双一睫，其可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可为例如丁-2-基、丁-3-基或丁-4-基。在此说明书中，除非另外指出，术语"炔基"包括直链和支链的炔基基团。术语"C2，6炔基"具有2-6个碳原子和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、戊炔基或己炔基，并且丁炔基可为例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。在此说明书中，除非另外指出，术语"环烷基"指的是任选取代的饱和的环烃环系。术语"Cw环烷基"可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语"杂环烷基"表示3-至7-员非芳香的部分或全部饱和的烃基，其含有一个环和至少一个杂原子。所述杂环的实例包括^旦不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌咬基、哌嗪基、吗啉基、喏、唑基、2,恶唑烷酮基或四氢呋喃基。在此说明书中，除非另外指出，术语"芳基"指的是任选取代的单环或二环烃不饱和的芳香环系。"芳基"的实例可为但不限于苯基和萘基。在此说明书中，除非另外指出，术语"杂芳基"指的是任选取代的单环或二环不饱和的芳香环系，其含有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子。"杂芳基"的实例可为但不限于吡咬基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、P恶唑基、异嗜、唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、巧l哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、哒溱基、嘧咬基、吡。秦基、四唑基、三唑基或S恶唑基。在此说明书中，除非另外指出，术语"芳基烷基"和"杂芳基烷基"指的是通过烷基与芳基或杂芳基基团相连的取代基。在此说明书中，除非另外指出，术语"卤素(halo)，，和"卤素(halogen)，，可以是氟、碘、氯或溴。在此说明书中，除非另外指出，术语"卣代烷基"指的是如上所定义的烷基，其被如上定义的卤素所取代。术语"C，-6卤代烷基"可包括但不限于氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。术语"Cw卣代烷基O，，可包括但不限于氟代曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。本发明涉及如上所定义的式I化合物及其盐、溶剂合物或溶剂化盐。用于药物制剂的盐可为药学上可接受的盐，但其它盐在制备式I化合物中也可能是有用的。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为例如酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的盐。此外，本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐、i咸土金属盐或与有才几碱形成的盐。其它药学上可接受的盐和这些盐的制备方法可在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)中找到。一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。制备方法本发明另一方面提供了制备式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐的方法。在下面的这些方法的描述中，应当理解，若适当，可加入合适的保护基团，并随后按照有机合成领域的一般技术人员容易理解的方法由各种反应物描述在例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience，NewYork,(1999)中。其它合适反应的文献和说明描述在有才几合成教-+书，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)或，"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill，(1994)中。对于杂环化学的代表性实例参见例如"HeterocyclicChemistry",J.A.Joule,K.Mills,G.F.Smith,3rded.Chapman和Hall(1995),p.189-224以及"HeterocyclicChemistry",T.L.Gilchrist,2nded.LongmanScientificandTechnical(1992)，p.248-282中。术语"室温"和"环境温度"除非另外指出，将表示16至25°C之间的温度。制备方法本发明的一个实施方案涉及根据方法A和B制备式I化合物的方法，其中I^-R9,除非另外指出如式I中所定义，所述方法包括:方法A其中该目标式I化合物可按下面制备得到由式II的酸或其脱质子化形式，通过将其转化为活化形式，即通过用草酰氯处理的酰基氯，或通过用0-(7-氮杂苯并三唑l-基)-N,N，N'，N'-四曱基脲六氟磷酸盐(phosphate)处理的混合酸酐，并进一步用合适的胺NH2RS处理。此反应可按照本领域一般技术人员已知的方法完成。该活化作用可使用任何其它相似的活化试剂如1,3-二环己基碳化二亚胺、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或l,l'-羰基二咪唑来完成。用于此反应的合适的溶剂可为卣代烃如氯仿、二氯曱烷和二氯乙烷，或芳族和杂芳族化合物如苯、曱苯、二曱苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氢呋喃和二哺烷，或疏质子的^l性溶剂如乙腈和二曱基曱酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化剂例如杂芳族碱如吡啶和二曱基吡咬，或叔胺如三乙胺、N-曱基吗啉和乙基二异丙基胺。温度可在-30至50。C之间，并且反应时间在1至30小时之间。起始物、式II的酸可由商购合适的1,2,3-三取代的苯开始，使用下面合成实施例中详细描述的多步过程制备得到。或，方法B其中式I的目标化合物由另外的式I化合物通过用文献中所述的标准方法使R2取代基进行化学修饰制备得到，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，式I的目标化合物是由酰胺烷基溴和合适的取代的苯并咪唑制备得到的。通常，此方法得到两个区域异构体的混合物，其可使用色谱法分离。用于此反应的合适溶剂可为叔酰胺如二曱基曱酰胺或二甲基乙酰胺，或芳香化合物如苯、曱苯和二曱苯，或醚如乙醚、四氢呋喃和二"恶烷，或醇如曱醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用石咸如7k丁醇钾、曱氧基钠和氬化钠，或叔胺如三乙胺、N-曱基吗啉和乙基二异丙胺。温度可在0至100。C之间，并且反应时间在1至30小时之间。所述的酰胺烷基溴可通过相应的羧基烷基溴或它们的酰基氯衍生物的胺化作用制备得到。中间体本发明另一个实施方案涉及选自下列的化合物(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，(7_硝基_1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-l(2H)-曱醛，2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7_氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，(2-曱基-6-;肖基苯基)曱酰胺，N-曱酰基-N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱酰基甘氨酸乙酯，(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸，2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酉旨，1-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，3-羧曱基-3H-苯并咪唑-4-羧酸曱酯，2-氯-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，2-[(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二曱基苯磺酰胺，1-(2-羟基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺，(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，[7-(丙基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸，[7-(曱基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸，2-(7-(曱基磺酰基)-lH-苯并咪唑-1-基)-乙醇，2-{[2-硝基_6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2—[7—(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈，1-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-腈，(7_氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2_氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，和(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，其可用作制备适于治疗VR1介导的疾病的化合物的中间体，特别是用作制备式I化合物的中间体。药物组合物根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体联合。该组合物可为适于口服给药的形式，例如作为片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶嚢，适于注射剂(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)给药的形式，作为灭菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式，例如作为软膏剂、贴片(patch)或乳剂，适于直肠给药的形式，例如作为栓剂，或适于吸入给药的形式。通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、药学上可接受的稀释剂和/或惰性载体，按照常规的方法制备得到。在治疗哺乳动物包括人的以经口给药式I化合物的合适的日剂量为大约0.01-250mg/kg体重，并且以肠胃外给药约0.001-250mg/kg体重。活性成分的典型日剂量在宽的范围内并根据不同的因素变化，该因素如相关的适应症、所治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别以及所用的具体的化合物，并且该日剂量可由医师确定。药物组合物的实例下面解释说明了含有式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐(下文中化合物X)的用于在哺乳动物中预防或治疗性用途的代表性的药物剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>上述组合物可通过药学领域中熟知的常规方法制备得到医药用途令人惊讶地，已发现才艮据本发明的化合物可用于治疗。式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐以及它们相应的活性代谢产物显示出对个别的香草素受体l(VRl)的高度的效能和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与香草素受体1(VR1)的剌激性激活有关的病症。该化合物可用于在哺乳动物包括人中产生VR1的抑制作用。VR1高度表达于末梢神经系统和其它组织中。因此，预期本发明化合物很好地适于治疗VR1介导的疾病。预期式I化合物适于治疗急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。这类病症的实例可选自关节炎、纤维肌痛、腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎包括间质性膀胱炎、肠综合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血(ischeamic)、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症、HIV神经病、哮喘、咳嗽和炎性肠病(IBD)。另外相关的疾病可选自胃食管返流疾病(GERD)、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁和膀胱活动过度症。其它相关的疾病涉及呼吸系统疾病并可选自哮喘、'f曼性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。该呼吸系统疾病可为急性和慢性疾病，并可能涉及感染和/或在环境污染和/或刺激物中的暴露。式I化合物也可用作抗毒素以治疗在VR1活性剂如辣椒辣素、催泪气、酸或热中的(过度-)暴露。对于热，VRl拮抗剂对(阳光-)烧伤引起的疼痛，或由烧伤导致的炎性疼痛具有可能的作用。该化合物还可进一步用于治疗对VR1活化剂的耐量。本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗中的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗VR1介导的疾病中的用途。本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗急性和慢性疼痛病症中的用途。然而本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗急性和慢性神经性疼痛中的用途。然而本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗急性和慢性炎性疼痛中的用途。本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗关节炎、纤维肌痛、腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、IBS、胰腺炎或局部缺血中的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症或HIV神经病中的用途。本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗哮喘、咳嗽、IBD、4艮屑病、GERD、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁或膀胱活动过度症中的用途。然而本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗间质性膀胱炎和与间质性膀胱炎有关的疼痛中的用途。然而本发明另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗呼吸系统疾病中的用途，所述疾病选自哞喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在制备用于治疗VR1介导的疾病和用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。本发明的另一个实施方案涉及治疗VR1介导的疾病和急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物包括人给药治疗有效量的如上所定义的式I化合物。本发明另一个实施方案涉及药物组合物，其包括如上所定义的用于治疗VR1介导的疾病以及用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的式I化合物。在本说明书的上下文中，除非另外指出与此相反，术语"疗法"和"治疗"包括防止(prevention)和预防(prophylaxis)。术语"治疗"、"治疗的"和"治疗地"也应相应地解释。在此说明书中，除非另外指出，该术语"抑制剂"和"拮抗剂"指的是通过任何方法部分或完全阻断转导途径的化合物，该转导途径导致由配体产生的响应。术语"病症"除非另外指出指的是与香草素受体活性相关的任何病症和疾病。非医药用途除了它们在治疗药物中的用途，式I化合物、或其盐、溶剂合物或溶剂化盐还可用作改善和标准化用于评价在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的VR1相关活性的抑制剂作用的体外和体内试验系统的药理学工具，其作为研究新的治疗药物的一部分。实施例本发明现将通过下面的非限制性实施例进行解释说明。一般方法所有起始物可市售购得或如文献中所述制备得到。]HNMR谱在Brucker的400MHz上记录。质谱使用电喷射(LC-MS;LC:水2790,柱XTerraMSC82.5(xm2.1X30mm,》爰冲液梯度H2O+0.1%TFA:CH3CN+0.04%TFA,MS:micromassZMD〃乙酸铵緩冲液)电离技术记录。关键中间体的合成7-取代的苯并咪唑-l-基-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>1)C7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(三乙铵盐)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈在0-5。C，将叔丁醇钾(16.1mL))的溶液(lM)慢慢地加入到4(7)-硝基-lH-苯并咪哇(2.50g,15.3mmol)的干燥的DMF(100mL)溶液中，并将生成的暗红色溶液于室温搅拌15分钟。以一批加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmo1)，并将反应混合物再搅拌1小时，然后用干冰终止，并倒入到400mL的凉水中。将生成的透明溶液反复用CHCl3(4x80mL)萃取。混合该有机萃取物，并用水(3x50mL)和盐水洗，经Na2S04干燥并浓缩，得到1:1的(4-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙腈的混合物。在制备性HPLC(XTerraC8柱19x300mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上分离该区域异构体，制备得到(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙腈，1.15g(37%)。MS(ESI)m/z:203.05CM+H]。JHNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm5.68(s,2H)7.50(t，J=7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8,18(dd，J=8.1，1.0Hz,1H)8.57(s,1H)。B.将(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙腈(l.lg,5.4mmol)溶于18。/。盐酸(30mL)中，将溶液转移到小瓶中，将其密封并于105。C加热6小时。冷却该瓶，减压除去挥发物，并将残余物用乙腈共蒸发两次。向该残余物中加入二氯曱烷(15mL)和三乙胺(lmL)，并将浆料在硅胶柱上纯化，使用二氯曱烷/曱醇/三乙胺84:15:l(v/v/v)混合物作为洗脱液，得到标题化合物，1.2g(69%)。MS(ESI)m/z:221.98[M-Et3N+H]。丽R(400MHz,DMSO匿D6)5ppm1.14(t,J=7.1Hz，9H)2.97(q,J=7.1Hz,6H)5.01(s，2H)7.36(t，J=8.1Hz,1H)7.93(dd，J=8.1,1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s,1H)。说明书第21/61页NQ2/^~~^O2)2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸(乙铵盐)A.2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-l-基)丙腈该化合物是由4(7)-硝基-lH-苯并咪唑(1.0g,6.1mmol)和2-溴丙腈(0.58mL,6.5mmo1)，根据合成(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸三乙铵盐，部分A中所述的步骤合成的，产率为0.14g(ll%)。MS(ESI)m/z:217.16[M+H]。*H薩R(400MHz,DMSO-D6)5ppm2.01(d，J=7.0Hz,3H)6.08(q,J=7.1Hz:1H)7.48(t，J=8.1Hz,1H)8.09(m，1H)8.16(dd,J=8.0,1.0Hz,1H)8.89(s,1H)。B.该标题化合物是由2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)丙腈，根据合成(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸三乙铵盐，部分B中所述的步骤合成的，产率为0.15g(69%)。MS(ESI)m/z:236.08[M-Et3N+H]。A.2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇将l-溴-2画氯-3-硝基苯(0.34g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL,3.5mmol)在干燥的乙醇(3.8mL)中的溶液在微波炉中于135°C辐射180分钟。在减压浓缩该反应混合物后，将残余物溶于乙酸乙酯中，将有机相用硫酸氬钾(0.1M)、3)(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸水和盐水洗，经Na2S04干燥并浓缩。该纯化是在二氧化硅柱上使用25%乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱液的快速色谱法完成的，得到红色油状的2-[(2-溴画6-硝基苯基)氨基]乙醇，0.24g(65%)。！HNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm3.13(q，J=5.2Hz,2H)3.51(q，J=5.1Hz，2H)4.87(t,J=5.1Hz，1H)6.18(t，J=5.1Hz,1H)6.80(t,J=8.1Hz,1H)7.84(dd，J=7.8,3.3Hz，2H)。B.2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇向2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇(1.95g,7.5mmol)在曱醇(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入醋酸钠三水合物(56g)。用20分钟的时间，向此混合物中滴加三氯化钛(65mL，作为在10%的HC1水溶液中的15%溶液)。将生成的深色溶液再搅拌2小时，并然后用饱和的碳酸氢钠水溶液小心地中和。滤过固体，并将其用乙酸乙酯洗。将合并的有机相用水和盐水洗，经Na2S04干燥并浓缩，得到淡黄色油状物的2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(1.61g,93%),将其不需进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z:231.01[M+H]。C.2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇将2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(0.14g,0.54mmol)溶于曱酸(3mL)中，并在微波炉中于135。C照射2小时。冷却混合物，并用37。/。盐酸(lmL)在50°C下处理0.5小时。减压除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氬钠水溶液之间分配。将有机相用水和盐水洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，0.14g(90%)。MS(ESI)m/z:241.09[M+H]+。'H画R(400MHz,DMSO-d6)53.76(q，J=5.5Hz,2H)4.55(t,J=5.4Hz,2H)4.97(t，J=5.4Hz，1H)7.12(m,1H)7.43(m,1H)7.66(dd，J=8.0,1.0Hz,1H)8,19(s，1H)。D.向2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇(l.lg，4.6mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入Jones试剂(0030.5g，5mmol;H2S040.5mL在最少量的水中形成透明溶液的混合物)。将反应混合物搅拌6小时，用2-丙醇(2mL)终止，并浓缩至最初体积的四分之一。将残余物在乙酸乙酯和碌u酸氬钾水溶液(0.1M)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取3-4次，并将合并的有机萃取液用盐水洗，经Na2S04干燥并浓缩。将该油状残余物溶于二氯曱烷(15mL)和三乙胺(2mL)的混合物中。并将生成的浆料装填到快速的二氧化硅柱上，并用二氯曱烷/曱醇/三乙胺84:15:1的混合物洗脱。混合含有产物的级分，用二嚅烷(20mL)稀释，蒸发至干，并于40。C真空干燥，得到标题产物，0.79g(48%)。MS(ESI)m/z:254.99[M-Et3N+H]。画R(400MHz,DMSO-D6)Sppm5.28(s,2H)7.14(t，J=7.8Hz,1H)7.42(d,J=7.6Hz，1H)7.67(d,J=8.1Hz，1H)8.24(s，1H)。A.8-氯-3-氧代-3，4-二氬奮喔啉-1(2H)-曱醛在60。C,向N-(2-氯-6-硝基苯基)甘氨酸(300mg，1.30mol)的曱酸(16mL)溶液中加入氯化锡(1.47g，6.50mmo1)，并将混合物在此温度下搅拌1.5小时。真空除去挥发物，并将残余物在1M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物通过使用庚烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到8-氯-3-氧代-3,4-二氢会喔啉-l(2H)-曱醛(89mg)。MS(ESI)m/z:209.2[M-H〗。'H画R(400MHz，丙酮画D6)5ppm4.42(s，2H),7.12(dd,J=1.5，7.6Hz,1H),7.22(dd,J=1.5,8.1Hz,IH)，7.27(t,J=8.1Hz,IH)，8.62(s，IH)，9.8(br.s,1H)B.将8-氯-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-l(2H)-曱醛(89mg)溶于曱酸(lmL)和37。/。盐酸(lmL)的混合物中，并将混合物于100-105。C加热6小时。真空除去挥发物，并将残余物与乙腈共蒸发几次，得到100mg(31。/o)白色固体的标题4)(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸化合物。MS(ESI)m/z:211.0[M+H]。画R(400MHz,DMSO画D6)Sppm5.38(s,2H)，7.32(t,J=7.8Hz,1H)，7.40(d,J=7.6Hz，1H),7.72(d，J=7.8Hz，1H),8.63(s,1H)。5)(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸或者，该标题化合物是由1,2-二氯-3-硝基苯开始，根据合成(7-溴-1&苯并咪唑-1-基)乙酸(部分A-D)中所述的步骤合成的。分离新的中间体为2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇。MS(ESI)m/z:187[M+H]。'HNMR(400MHz,DMSO匿D6)S6.69(t,J=8.0Hz,1H),6.59-6.54(m，2H)，5.02(宽的s，2H),4.75(t，J=5.2Hz,1H),3.84(t,J=7.2Hz,1H)，3.53-3.49(m,2H)，2.95-2.91(m,2H),2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇。MS(ESI)m/z:197[M+H]。NMR(400MHz,DMSO-d6)S3.75(q，J=5.6Hz,2H)4,53(t,J=5.6Hz,2H)4.96(t,J=5.1Hz，1H)7.18(t,J=8.1Hz,1H)7.27(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)7.62(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)8.18(s,1H)。A.(2-曱基-6-硝基苯基)曱酰胺将曱酸(0.97g，21.0mmol)加入到乙酸酐(1.74g,17.1mmol)中，并将混合物于50。C加热0.5小时。加入2-曱基-6-硝基苯胺(1.0g，6.57mmo1),并将混合物于50。C再加热1.5小时。真空除去挥发物，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗，经硫酸镁干燥。真空除去挥发物，得到1.10g固体的残余物。将粗产物由乙酸乙酯/庚烷(l:l)重结晶，得到0.57g(48。/。产率)白色固体的(2-曱基-6-硝基苯基)曱酰胺。MS(ESI)6)(7-曱基-lH-苯并咪唑-l-基)乙趣35m/z179[M-H]。'H画R(400MHz，CDC13)Sppm2.37(s，3H)，7.33(t，J=8.0Hz,1H)，7.56(d，J=7.3Hz，1H)，7.88(d,J=7.8Hz,1H),8.50-8.20m(2H)。B.N-曱酰基-N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯在室温下，向O曱基-6-硝基苯基)曱酰胺(180mg，l.Ommol)、碳酸钾(276mg,2.0mmo1)、碘化钾(5mg)和N,N-二曱基曱酰胺(lmL)的混合物中加入溴代乙酸乙酯(184mg,lmmol)的N,N-二曱基曱酰胺(lmL)溶液。将混合物于60。C加热3小时，然后冷却至室温。将混合物在水和乙酸乙酯之间分酉己。分离有机层，用盐水洗，并经硫酸镁干燥。真空除去挥发物。将粗产物通过使用庚烷/乙酸乙酯(70:30—50:50)作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到油状的N-曱酰基-N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，167mg(63。/。产率)。MS(ESI)m/z267[M+H]。C.N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱酰基甘氨酸乙酯将N-曱酰基-N-(2-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯(154mg,0.58mmol)的含5%Pd/C(35mg)的曱醇溶液在1大气压下氢化1小时。将混合物通过celite垫过滤，并真空除去溶剂，得到油状物的N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱酰基甘氨酸乙酯，127mg(93%)。MS(ESI)m/z237[M+H]。^画R(400MHz，CDC13)5ppm1.30(t，J=7.2Hz，3H),2.14(s，3H)，3.60(d,J=17Hz,1H)，4.32-4.18(m,2H),4.70(br.s，2H),4.77(d，J=17Hz，1H),6.60(appt，J=8.0Hz，2H)，7.05(t,J=7.8Hz,1H),8.11(s，1H)D.将N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱酰基甘氨酸乙酯(115mg，0.49mmol)的曱酸(5mL)溶液加热回流1小时，然后使其冷却至室温。真空除去挥发物。将残余物溶于盐酸(6M,4mL)中，并将溶液加热回流l小时。真空除去挥发物，并将残余物与乙腈共蒸发几次。将残余物悬浮于乙腈中，过滤，并真空干燥，得到固体的标题化合物，96mg(86%)。MS(ESI)m/z189[M-H]。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm2.63(s，3H)，5.55(s,2H)，7.34(d，J=7.3Hz,1H)，7.46(t，J=7.8Hz,1H)，7.71(d,J=8.3Hz,1H)，9.43(s，1H)。iooOHN7)3-羧曱基-3H-苯并咪唑-4-羧酸曱酉！A.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸将2-氯-3-硝基苯曱酸(5.0g，24.8mmol)悬浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL,74.8mmol)。将生成的透明溶液于100。C加热两天。减压除去挥发物。将残余物用水(40mL)处理，并将混合物用1M盐酸酸化至pH为2。过滤收集形成的黄色沉淀，并用水洗，得到2-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯曱酸，5.14g(92%)。MS(ESI)m/z225[M画H]。画R(400MHz,CD3OD)5ppm3.04(t,J=5.31Hz,2H),3.69(t，J=5.31Hz,2H),6.71(t,J=7.96Hz，1H),7.93(dd,J=8.21，1.64Hz,1H),8.13(dd,J=7.71，1.64Hz,1H)。B.2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯将2-(2-羟基乙基氨基)-3-硝基苯曱酸(5.14g,22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并浓缩，加入H2SO4(10mL)。将混合物加热回流2.5小时。减压除去溶剂。将残余物用水(100ml)处理，并用乙酸乙酯萃取(3xl50mL)。干燥合并的有机相并浓缩。在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用庚烷乙酸乙酯1:1作为洗脱液，得到2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯，3.92g(72%)。MS(ESI)m/z241[M+H]。画R(400MHz,CDC13)Sppm3.12(t,J=5.10Hz，2H)，3.84(t，J=5.15Hz,2H),3.91(s，3H)，6.69(t，J=7.96Hz，1H),7.95(dd，J=8.34，1.52Hz,1H)，8.08(dd，J=7.83,1.52Hz，1H)。C.l-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯将2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯(3.06g,12.7mmol)的曱醇(130mL)悬浮液在大气压下经10%活性炭上的钯氬化IO分钟。将混合物通过Celite垫过滤，并真空除去i^剂。将残余物溶于曱酸(60mL)中，并于100°C加热45分钟，并然后保持在环境温度下过夜。减压除去过量的曱酸。将残余物溶于曱醇(100mL)中，并用浓氨水的曱醇(20mL)溶液处理50分钟，随后蒸发挥发物。在二氧化硅上通过使用二氯曱烷的曱醇95:5溶液的柱色谱法纯化，得到l-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酉旨，2.31g(83%)。％)。MS(ESI)m/z221[M+H]。&丽R(400固z，CD3OD)Sppm3.78(t,J=5.05Hz,2H),3.96(s，3H),4.70(t，J=5.05Hz,2H)，7.33(t,J=7.83Hz,1H),7.84-7.91(m，2H),8.20(s，1H)。D.向l-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯(2.83g,12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入Cr03(1.77g，17.7mmol)和浓H2S04(1.77mL;^水(5mL)溶液。将生成的黄色溶液在环境温度下搅拌1小时，同时混合物的颜色变为蓝绿色，并然后通过加入异丙醇来终止。真空除去挥发物。将残余物用盐水处理，并将溶液的pH通过加入碳酸氢钠水溶液调节至3。将水相反复用含5%曱醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂，并将残余物在二氧化硅上通过使用10-25%曱醇的二氯曱烷梯度液的柱色谱法纯化，得到标题化合物，1.44g(48%)。MS(ESI)m/z235[M+H]。NMR(400MHz,D20)Sppm3.95(s，3H),5.17(s，2H),7.57(t,J=7.95Hz，1H),7.96-8.05(m,2H),8.790,1H)。o=s=o8)(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸A.2-氯-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺将2-氯-3-硝基苯磺酰氯(235mg，0.918mmol)用2M的二曱胺的曱醇(0.55mL，1.10mmol)和三乙胺(0.13mL,0.918mmol)的曱醇(lmL)溶液处理，并将悬浮液在室温下搅拌2.5小时。真空除去挥发物，并将残余物通过柱色镨法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯70:30—50:50作为洗脱液，得到白色固体的2-氯-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，202mg(83%)。MS(ESI)m/z265[M+H]。H画R(400MHz，CDC13)Sppm2.95(s，6H);7.56(t，J=8.0Hz，1H),7.88(dd，J=8.1,1.5Hz，1H)，8.31(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)。B.2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺将2-氯-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺(170mg,0.642mmol)和乙醇胺(196mg，3.21mmol)的乙醇(6mL)溶液加热回流4小时。真空除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱液，得到2-[(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，161mg(87%)。MS(ESI)m/z288[M-H]。！HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.92(t，J=5.6Hz,1H),2.83(s,6H),3.10-3.06(m,2H)，3.84-3.80(m，2H),6.83(t,J=8.0Hz,1H),6.87(宽s，1H),7,91-7.87(m，2H)C.3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二曱基苯磺酰胺向2-[(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺(107mg,0.37mmol)的曱醇(2mL)溶液中加入85。/。连二亚硫酸钠(0.30g,1.5mmol)的水(1.2mL)溶液。将获得的悬浮液于60。C加热IO分钟。真空除去挥发物，并将残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到油状物的3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二曱基苯磺酰胺，69mg(72%):MS(ESI)m/z260[M+H]。D.1-(2-羟基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺将3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N，N-二曱基苯磺酰胺(69mg，0.266mmo1)的曱酸(2mL)和2M盐酸(2mL)的溶液加热回流1小时。真空除去挥发物，并将残余物在氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到1-(2-羟基乙基)-N，N-二曱基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，66mg。MS(ES)m/z270[M+H]+。E.向l-(2-羟基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺(66mg)的丙酮(3mL)溶液中加入2.6MJones试剂溶液(0.28mL,0.74mmol;储备溶液是通过将0.52g的Cr03和0.52mL的浓H2S04溶解在水中至总体积为2.0mL制备得到的)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用2-丙醇终止。真空除去挥发物。将残余物用盐水处理，并用氢氧化钠水溶液碱化至pH为4。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，51mg(74%)。MS(ES)m/z282[M-H]。9)r7-(丙基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸A.2-氯-l-硝基-3-(丙基磺酰基)苯向2-氯-l-硝基-3-(丙基硫代)苯(0.71g，3.06mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(10mL)冰冷的溶液中分批加入间氯过苯曱酸(2.1g,9.19mmo1)。除去冰浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。真空除去挥发物。将残余物用1M氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，并浓缩，剩下油状物的粗产物，0.88g。在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯70:30作为洗脱液，得到白色固体的2-氯-l-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，657mg(81%)。画R(400MHz,CDC13)5ppm1.06(t,J=7.4Hz，3H),1.84-1.74(m,2H),3.45-3.41(m,2H)，7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.99(dd,J=8.11.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.1，1.5Hz,1H)。O一B.2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇该化合物是由2-氯-l-硝基-3-(丙基磺酰基)苯开始，根据合成(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分B中所述的步骤合成的，产率为99%。MSHz,3H)，1.80-1.70(m，3H)，3.13-3.09(m，2H)，3.27-3.23(m，2H),3.87-3.84(m,2H),6.88(t,J=8.0Hz，1H),6.95(宽s，1H),7.91(dd，J=8.1，1.5Hz，1H)7.99(dd，J=7.8,1.8Hz,1H)。C.2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇该化合物是由2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇开始，根据合成(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分C中所述的步骤合成的，产率为52%。MS(ESI)m/z259[M+H]。！H画R(400MHz,CDCl3/CD3OD)Sppm1.00(t，J=7.3Hz,3H),1.82-1.72(m,2H)，3.15-3.11(m,2H),3.29-3.27(m,2H)，3.80-3.77(m,2H)，6.92-6.90(m,1H)，6.96(t,J=7.8Hz,1H)，7.23(dd，J=7.7,1.6Hz,1H)D.标题化合物是由2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇开始，根据合成(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分D和E中所述的步骤合成的。MS(ESI)m/z281[M-H]。11)[7-(曱基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸A.2-(7-(曱基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基)-乙醇此化合物是由2-氯-l-硝基-3-(曱硫基)苯开始，根据合成[7-(丙基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸中所述的步骤合成的。MS(ESI)m/z241[M+H]。HNMR(400MHz,DMSO-D6)58.39(s，1H),8.05(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)，7.86(dd,J=7.8,1.0Hz，1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),5.01(t,J=5.1Hz,1H)，4.71(t,J=5.2Hz,2H)，3.79-3.76(m,2H)，3.46(s，3H)。B.标题化合物是由2-(7-(曱基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基)-乙醇，根据合成(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-l-基)-乙酸，部分E中所述的步骤合成的，并且不需进一步纯化使用来合成目标化合物(、oOH11)[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸A.2-{[2-硝基-6_(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇在55。C,用1.5小时的时间，向高硼酸钠四水合物(7.69g，50mmol)的乙酸(30mL)悬浮液中滴加3-氨基-2-硝基三氟曱苯(2.06g，10mmol)的乙酸(25mL)溶液。将混合物于55。C搅拌过夜。滤出沉淀的物质，并真空浓缩滤液。将残余物悬浮于2M盐酸中并过滤。将沉淀物用2M盐酸和水洗，并然后在室温下真空干燥，得到黄色固体，1.14g。将此物质悬浮于乙醇(10mL)中，并加入乙醇胺(1.10g,18.1mmol)的乙醇(10mL)溶液。将反应混合物加热回流20分钟，并然后使其冷却至室温。真空除去挥发物。将残余物在二氧化硅上通过柱色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯80:20作为洗脱液，得到橙色油状物的0.72§(29%产率)的2-{[2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇。MS(ESI)m/z249[M-H]。&画R(400MHz,CDC13)Sppm3.38-3.34(m,2H),3.85-3.82(m，2H),6.88-6.84(m,2H),7.77(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),8.11(dd,J=8.3,1.5Hz,1H)。OHB.2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇向2-([2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]氨基》乙醇(0.72g，2.88mmol)的曱醇(30mL)溶液中加入85。/。连二亚硫酸钠(2.0g，9.8mmol)的水(6mL)悬浮液。加43入另外量的水(4mL)，并将混合物于60°C加热15分钟。冷却反应混合物，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，并将有机相经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到0.57g的2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇MS(ES)m/z219[M-H]-.C.2-[7-(三氟曱基)-111-苯并咪唑-1-基]乙醇将2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇(0.57g)的曱酸(20mL)溶液加热回流20分钟。真空除去过量的曱酸；将残余物溶于2M盐酸中，并加热回流10分钟。真空浓缩该溶液，并将残余物与乙腈和乙醇共蒸发。将残余物用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗，经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物在二氧化硅上通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的柱色谱法纯化，得到白色固体的2-[7-(三氟曱基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙醇，0.36g(55。/。产率)。MS(ESI)m/z231[M+H]。HNMR(400MHz,DMS0-D6)Sppm3.74-3.70(m,2H),4.37(t,J=5.3Hz，2H),5.06(t,J=4.8Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H)，7.67(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H)，8.330，1H)。D.向2-[7-(三氟甲基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙醇(55mg，0.239mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入2.6MJones试剂溶液(0.28mL，0.72mmol;储备溶液是通过将0.52g的Cr03和0.52mL的浓H2S04溶解在水中至总体积为2.0mL制备得到的)。将混合物于室温搅拌30分钟。另外加入0.1mL的Jones试剂，并将混合物再搅拌15分钟。将反应混合物通过滴加2-丙醇(0.2mL)来终止，搅拌5分钟，并然后轻轻倒出。将剩余的铬盐用2-丙醇洗。真空浓缩合并的有机相。将残余物用盐水处理，并用1M氢氧化钠溶液碱化为pH为4。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相经硫酸^:干燥，并真空浓缩，得到固体的标题化合物(42mg)。MS(ESI)m/z243[M-H]。12)(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸A.2-「(2-羟基乙基)氨基l-3-硝基苄腈2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基千腈是由2-氯-3-硝基千腈[按照W097/38983中所描述的制备得到](0.89g)开始，根据合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步骤合成的。产率1.06g(99%)。'HNMR(400MHz，CD3CN)Sppm:3.00(t，J=4.8Hz,1H),3.68(q,J=4.7Hz,2H),3.81(m,2H),6.70(dd，J=8.6，7.6Hz,1H),7.75(dd，J=7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J=8.6，2.0Hz,1H)，8.41(bs,1H)。B.l-(2-羟基乙基VlH-笨并咪唑-7-腈1-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-腈是由2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈(0.99g)开始，根据合成2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇中所述的步骤，按照两步制备得到。产率0.49g(55。/。)。MS(ESI)m/z188.1[M+H]。'HNMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm:3.81(q，J=5.1Hz,2H)，4.53(t，J=5.3Hz，2H),5.03(t，J=5.1Hz，1H)7.36(t,J=7.8Hz，1H)，7.76(dd,J=7.6，1.0Hz,1H),8.04(dd，J=8.1，1.0Hz,1H),8.37(s，1H)。C.(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸是由l-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-腈(89mg)开始，根据合成(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸中所述的步骤制备得到。产率38mg(39%)。MS(ESI)m/z202.0「M+H1。画R(400MHz,DMSO-D6)5ppm:5.31(s,2H),7.37(dd,J=8.1，7.7Hz,1H),7.75(dd,J-7.6,0.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),8.38(s,1H)，13.43(bs,IH)。l3)(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸A.2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基l乙醇2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇是由1，2-二氟-3-硝基苯(0.66g)开始，根据合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步骤制备得到。产率0,78g(95%)。MS(ESI)m/z201,1[M+H]。雇R(400画z，DMSO-D6)5ppm:3.56(m，4H),4.91(m，1H),6.70(m,1H),7.46(m，1H),7.85(bs,1H)，7.89(m，1H)。B.2-C7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇向2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(0.78g)的曱醇(l5mL)溶液中加入10%4巴/碳(200mg)。将混合物在lbar的氢气压力下氢化直至停止氢气的消耗(60分钟)。将反应混合物通过Celite垫过滤，将其进一步用甲醇和乙腈洗。将滤液浓缩至干，并将残余物溶于曱酸(4mL)中。将溶液转移至微波瓶(microwavevial)中，将其密封并于135。C照射15分钟。真空除去溶剂，将残余物溶于曱醇(4mL)中，并加入7M氨水的曱醇(4mL)溶液。IO分钟后，将混合物浓缩至干，并将残余物在短的二氧化硅柱上纯化。产率0.65g(93。/。)。MS(ESI)m/z181.1[M+H]。'H画R(400MHz，DMSO-D6)Sppm:3.60(t，J=5.3Hz，2H),4.21(t,J=5.3Hz,2H)，6.92(dd，J=12.1，8.1Hz,1H)，7.02(m，1H)，7.34(d,J=8.1Hz,1H)，8.03(s,1H),8.26(s，IH)。C.(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸是根据合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸中所述的步骤制备得到。MS(ESI)m/z195.0「M+H1。&NMR(400MHz.DMSO-D6)5ppm:5.32(s,2H),7.30(dd,J=l1.6,8.1Hz,1H),7.40〖m,1H),7.62(d,风lHz,1H),8.97(s,1H)。19F画R(376MHz,DMSO隱D6)Sppm:-133.66(s,1F)。目标化合物的合成一般方法向如上所制备的7-取代的(lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(0.14mmo1)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合适的胺(0.2mmol)的乙腈(2mL)的水冷溶液中加入0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N',N'-四曱基脲六氟-磷酸盐(69mg,0.18mmol))。除去冰浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌0.5-2小时。将混合物用曱醇终止，并真空除去挥发物。将残余物在二氧化硅上通过使用0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液的柱色镨法纯化，得到标题化合物。或者，将残余物在XterraC8柱(19x300mm)上通过使用O.IM的NH4OAc水溶液/CH3CN作为洗脱液的制备性HPLC纯化。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>49<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>200810136051.1势s步被44/61M<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>实施例812-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向如上所述的2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(0.4g，1.1mmol)的曱醇(15mL)溶液中加入10%Pd/C(60mg)。将混合物在大气压下氢化直至氢气停止消耗(l小时)。通过Celite过滤除去催化剂，并将生成的透明溶液浓缩至干，得到标题化合物，0.36g(99%)。MS(ESI)m/z:335.07[M+H]。'H醒R(400MHz，DMSO-D6)5ppm4.91(s,2H)5.33(s,2H)6.50(m，1H)6.89(t,J=7.6Hz，1H)6.97(m，1H)7.41(d，J=7.6Hz,1H)7.56(t,J=7.8Hz,1H)7.77(m,1H)7.99(s，1H)8.07(s,1H)10.84(s，1H)。实施例822-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1—基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(实施例81)(15mg，45pmol)和三乙胺(13pL,90jumol)的干燥二氯曱烷(0.5mL)的冷冻(0。C)溶液中加入乙酰氯(3.7pL,50pmo1)，并将反应混合物温热至环境温度。30分钟后，加入曱醇(lmL),并减压除去挥发物。将标题化合物在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，llmg(65%)。MS(ESI)m/z:377.13[M+H]。!H丽R(400MHz,DMSO-D6)Sppm1.98(s，3H)5.20(s，2H)6.90(m，1H)7.15(m,1H)7.41(m,1H)7.56(m,2H)7.70(m,1H)8.07(s,1H)8.12(s，1H)9.83(s，1H)10.73(s,1H)。实施例832-(7-[(曱基磺酰基)氨基]-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(实施例81)(15mg,45limol)和三乙胺(13pL,90pmol)的干燥二氯曱烷(0.5mL)的冷冻(0。C)溶液中加入曱磺酰氯(8pL，100pmo1)，并将反应混合物温热至环境温度。30分钟后，加入曱醇(lmL)，并减压除去挥发物。将残余物溶于曱醇(2mL)中，并加入氢氧化三曱基千基铵水溶液(40%，200pL)，将混合物保持在室温1小时，然后将其在乙酸乙酯和磷酸盐緩冲液(pH7)之间分配。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，13mg(71%)。MS(ESI)m/z:413.03[M+H]。'HNMR(400MHz,CD3CN)Sppm3.02(s,3H)5.37(s，2H)7.20(dd,J=7.6,1.0Hz，1H)7.27(t，J=7.8Hz,1H)7.41(d,J=8.1Hz,1H)7.51(t,J=7.8Hz,1H)7.69(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)7.73(d，J=8.6Hz，1H)7.96(s，1H)7.98(s,1H)9.13(s，1H)。实施例842-[7-(二曱基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(实施例81)(22mg,66pmol)和37。/o曱醛水溶液(100^iL，1.2mmol)的乙醇(lmL)溶液中加入乙酸(60pL)和氰基硼氢钠(30mg，0.5mmo1)。30分钟后，减压除去挥发物，并将残余物在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物，8.5mg(36%)。MS(ESI)m/z:363.18[M+H]。NMR(400MHz，CD3CN)Sppm2.66(s,6H)5.25(s,2H)7.13(d，J=8.1Hz,1H)7.19(t,J=7.8Hz，1H)7.40(d,J=8.1Hz，1H)7.45(m,1H)7.50(t，J=8.1Hz,1H)7.75(d,J=8.1Hz,1H)7.92(s,1H)7.97(s,1H)8.930,1H)。实施例852-[7-(异丙基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺标题化合物是根据实施例84中所述的步骤，使用丙酮(100pL)代替曱醛制备得到的，产率为15mg(59%)。MS(ESI)m/z:377.20[M+H]。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.16(d,J=6.1Hz，6H)3.59(m，1H)5.34(s,2H)6.70(m,1H)7.13(m，2H)7.40(d,J=8.1Hz,1H)7.51(t,J=8.1Hz,1H)7.79(d，J=8.1Hz，1H)7.98(s,1H)7.99(s,1H)。实施例862-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺向2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-aS-二曱氧基苯基)乙酰胺(实施例52)(50mg，0.13mmol)的干燥DMF(0.64mL)溶液中加入氰化亚铜(I)(23mg，0.26mmo1)。将混合物在樣i波炉中于200。C照射60分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机萃取液，并将残余物通过制备性HPLC纯化，制备得到标题化合物，20mg(46%)。MS(ESI)m/z:337.2[M+H]。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm3.69(s，6H)5.39(s,2H)6.23(t,J=2.3Hz,1H)6.80(d,J=2.0Hz,2H)7.37(t,J=7.8Hz,1H)7.74(d,J=7.1Hz，1H)8.05(dd,J=8.1,1.0Hz，1H)8.40(s，1H)10.47(s,1H)。实施例872-o氰基-1&苯并咪唑-1-基)-:^-(3-曱氧基苯基)乙酰胺标题化合物是由2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-0曱氧基苯基)乙酰胺(实施例53),根据实施例86中所述的方法制备得到的，产率为4.2mg(23%)。MS(ESI)m/z:307.12[M+H]。&丽R(400MHz,CD3CN)Sppm3.75(s，3H)5.32(s,2H)6.69(dd，J=8.3，1.8Hz,1H)7.06(dd，J=7.8，1.3Hz,1H)7.24(m,2H)7.37(t,J=7.8Hz，1H)7.67(dd,J=7.6,1.0Hz，1H)8.02(dd，J=8.1，1.0Hz,1H)8.09(s,1H)8.70(s，1H)。实施例882-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-仆[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺标题化合物是由2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(实施例54),根据实施例86中所述的方法制备得到的，产率为3.5mg(18%)。MS(ESI)m/z:345.05[M+H]。'HNMR(400MHz,CD3CN)5ppm5.36(s,2H)7.38(dd,J=8.2，7.7Hz,1H)7.43(m,1H)7.53(t,J=7.8Hz，1H)7.68(dd,J=7.6,0.8Hz,1H)7.74(m,1H)7.96(s,1H)8.02(dd，J=8.3，1.0Hz,1H)8.11(s，1H)8.960,1H)。实施例89N-(3,5-二曱fL^苯基)-2-7-(lH-四唑-5-基)-lH-苯并咪唑-l-基l乙酰胺向2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,S-二曱氧基苯基)乙酰胺(实施例86)(12mg,36pmol)的水(0.2mL)悬浮液中加入叠氮化钠(6.6mg,100pmol)和溴化锌(22.5mg,lOOpmol)。将混合物在密封的瓶中在剧烈搅拌24小时下于105。C加热。冷却后，将混合物用2MHCl酸化至pH为4,并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、盐水洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，3.5mg(26%)。MS(ESI)m/z:380.1[M+H]。实施例卯2-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺向4,5-二氟-lH-苯并咪唑(20mg,0.13mmol)的甲苯(260pL)悬浮液中加入三乙胺(18pL，0.13mmol)和2-溴-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(37mg,0.13mmo1)。将反应混合物在密封瓶中于120。C微波-照射30分钟。冷却该瓶，打开并将其中的物质溶于20mL乙酸乙酯中。将溶液用水(5mL)、饱和的NaHC03(5mL)和盐水(5mL)洗，经无水Na2S04干燥，并减压浓缩。将粗产物中的异构体在快速二氧化硅柱上使用纯的乙酸乙酯进行分离，得到标题化合物(11.3mg,25%)。MS(ESI)m/z:355.8[M+H])HNMR(400MHz，MeOD)5ppm5.31(s,2H)，7.20(ddd，J=11.4，9,0，7.5Hz，1H),7.40(d，J=7.8Hz,1H)，7.47(ddd，J=8.9，3.7,1.3Hz,1H)，7.52(t，J=8.1Hz，1H),7.79(d,J=8.8Hz，1H)，7.960，1H)，8.200,1H)。实施例912-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-P-(三氟曱基)笨基]丙酰胺部分A:2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-丙酰胺的合成在搅拌下，将2-溴丙酰溴(430mg,2.1mmol)加入到3-三氟曱基-苯胺(320mg，2.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中。将该反应在环境温度下搅拌1小时并蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法(二氧化硅，20%庚烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(0.50g,85%)。质谱(ESI)m/z:296.9,297.9。&画R(400MHz,CDC13)5ppm2.0(d，J=7.1Hz，3H),4.5(q,J=7.1Hz,1H)，7.4(d，J=7.6Hz，1H)，7.5(t,J=7.8Hz,1H)，7.7(d，J=7.9Hz，1H)，7.8(s,1H),8.20,1H)。部分B:标题化合物的合成在氩气下在环境温度下，将叔丁醇钾溶液(0.25mL的1M的THF溶液，0.25mmol)加入到1H-苯并咪唑(30mg,0.25mmol)的无水二嚅烷(10mL)和无水DMF(lmL)溶液中。将混合物搅拌5分钟，随后加入溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(59mg，0.2mmol)的无水二嚅烷(3mL)溶液。将混合物搅拌4小时，过滤并真空浓缩。将粗产物在制备性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。混合含产物的级分，并低压冻干，得到40mg(60。/o)的标题化合物。'H画R(400MHz,CDC13)5ppm1.8(d，J=7.1Hz，3H),5.1(q,J=7.4Hz,1H)，7.2(m,4H),7.4(d,J=7.1Hz,1H),7.5(m，2H,)7.7(m,1H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H)。实施例922-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺部分A:lH-苯并咪唑-l-基乙酸叔丁酯的合成在搅拌下，将叔丁醇钾(0.6mmol)的THF(0.6mL)溶液加入到lH-苯并咪唑(71mg，0.6mmol)的二"恶烷(15mL)溶液中。将溴代乙酸叔丁酯(97mg，0.5mmol)加入到该白色悬浮液中，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将产物在硅胶柱上使用乙酸乙酯的庚烷的梯度液进行纯化)，得到苯并咪唑-1-基-乙酸叔丁酯(110mg，95%)。质谱(ESI)m/z:233.0。！HNMR(400固z,MeOD)Sppm1.5(s，9H)，5.0(s，2H)，7.3(m，2H),7.4(d,J=7.1Hz,1H)，7.7(d，J=6.6Hz,1H),8.1(s，1H)。部分B:3-羧曱基-3^苯并咪唑-1-错三氟乙酸盐(acetate)的合成将lH-苯并咪唑-l-基乙酸叔丁酯(110mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(lmL)。将反应于环境温度下搅拌24小时，并除去溶剂，得到3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-镛三氟乙酸盐(136mg,100%)。质谱(ESI)m/z:177.0。'H丽R(400MHz,CD3OD)Sppm5.3(s,2H),7.5(m，2H)，7.8(m,2H),9,4(s，1H)。部分C:标题化合物的合成将3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-错三氟乙酸盐(128mg，0.44mmol)溶于草酰氯(0.6mL)和二氯曱烷(3.4mL)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟并蒸发溶剂。将残余物溶于二氯曱烷(2.5mL)和无水THF(2.5mL)的混合物中，并加入到3-氯-4-氟-苯胺(17mg，0.12mmol)和N,N-(二异丙基)氨基曱基聚苯乙烯树脂(140mg,ArgonautTechnologies,Inc)的无水THF(3mL)混合物中。将混合物振动过夜。滤出树脂，蒸发溶剂，并将粗产物在制备性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm,0.1M的NH4Ac水溶^7CH3CN)上纯化。将混合的级分低压冻干，得到7.2mg(20。/。)的标题化合物。C15HC1FN30m/z的计算值303.7,实测值304.7[M+H]+。'H画R(400MHz,MeOD)Sppm5.2(s,2H),7.2(t，J=9.1Hz，1H),7.3(m,2H),7.5(m,1H)，7.5(d,J=7.1Hz,1H)，7.7(d，J=7.1Hz，1H)，7.8(dd，J=6.6,2.5Hz，1H)，8.2(s，1H)。实施例932-(1H-苯并咪唑-1.基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺标题化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-错三氟乙酸盐和3-氟-4-曱基-苯胺，根据实施例89中所述的步骤合成的。产率12mg(35。/。)。Cl6Hl4FN30m/z的计算值283.3,实测值284.3[M+H]+。'H画R(400MHz，CD3OD)3ppm2.2(s，3H)，5.1(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H),7.4(d,J=11.6Hz，1H)，7.5(d,J=8.6Hz，1H)，7.7(m,1H),8.1(s，1H)。实施例942-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺标题化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-错三氟乙酸盐和3，4-二氟苯胺，根据实施例92中所述的步骤合成的，产率9.1mg(26%)。(315&^2化0m/z的计算值287.2，实测值288.3[M+H]+。'HNMR(400MHz，MeOD)3ppm5.2(s,2H),7.3(m，4H)，7.5(d,J=7.1Hz,1H)，7.7(m，2H),8.2(s,1H)。实施例952-(4-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺部分A:4-曱基-lH-苯并咪唑的合成将3-曱基苯-l,2-二胺(500mg,4.1mmol)的曱酸(4.5mL，120mmol)溶液在微波炉中于135°C照射15分钟。将反应混合物冷却至环境温度，并减压除去曱酸。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用饱和的NaHC03水溶液(2xl0mL)、水(10mL)和盐水(10mL)萃取。将有机相经无水Na2S04干燥，并真空除去溶剂，得到4-曱基-lH-苯并咪唑(519mg,96%)。C8H8N2m/z的计算值132.07,实测值133.13[M+H]+。&画R(400MHz,DMSO-d6)Sppm2.50(s,3H)，6.96(m,1H),7.06(m,1H),7.38(d，J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),12.41(s，1H)。部分B:标题化合物的合成标题化合物是使用4-曱基-lH-苯并咪唑(66mg，0.5mmol)和2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(实施例92,部分A)(141mg，0.5mmo1),根据实施例92中所述的步骤合成的，产率为39%(65mg)。CnHwF3N30m/z的计算值333.11,实测值334.07[M+H]+。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.54(s,3H),5.18(s,2H),7.01(d，J=7.6Hz,1H),7.12(m,1H),7.33(d,J=8.1Hz，1H),7.42(d，J=7.6Hz,1H)，7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz，1H)，8.06(s,1H),8.18(s，1H),10.77(s，1H)。实施例962-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二曱基氨基)苯基]乙酰胺部分A:2-溴-N-(3-二曱基氨基-苯基)-乙酰胺将溴乙酰溴(21pL,0.24mmol)加入到N，N-二曱基-苯-l,3-二胺(27mg，0.2mmol)和PS-二异丙基乙胺(170mg的树脂，0.6mmol)的无水THF(1.5mL)悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜。滤去树脂，并将含2-溴-N-(3-二曱基氨基-苯基)-乙酰胺的溶液直接用于下一步骤(参见部分B)。部分B:标题化合物是由2-溴-N-(3-二曱基氨基-苯基)-乙酰胺和lH-苯并咪唑，根据实施例94中所述的步骤合成的。CnH,8N40m/z的计算值294.3，实测值295.3[M+H]+。实施例972-(1H-苯并咪唑-1—基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺标题化合物是由1H-苯并咪唑和2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺，根据实施例94中所述的步骤合成的。2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺是由溴乙酰溴和4-叔丁基-苯胺合成的。C19H21N30m/z的计算值:307.3,实测值308.4[M+H]+。实施例982-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺在搅拌下，将O-(7-氮杂苯并三唑l-基)-N，N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸盐(80mg,0.21mmol)加入到3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-错三氟乙酸盐(实施例92部分B)(32mg,0.2mmol)和N-甲基吗啉(66pL,0.6mmol)的乙腈(lmL)溶液中。5分钟后，加入3-三氟曱基-卡基胺(0.2mmo1,35mg)，并将混合物在环境温度下振动过夜。在制备性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)上进行纯化。混合含产物的级分并j氐压冻干，因此得到8.3mg的标题化合物(12%)。C17H14F3N30m/z的计算值333.32，实测值334.1[M+H]+。实施例992-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯千基)乙酰胺该标题化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-错三氟乙酸盐(实施例92，部分B)和4-氯-千基胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。CwH4ClN30m/z的计算值299.76,实测值301.1[M+H]+。实施例IOO2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3，5-二曱氧基苯基)乙酰胺标题化合物是由3-羧曱基-3H-苯并咪唑-l-铬三氟乙酸盐(实施例92部分B)和3,5-二曱氧基-苯胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。C17H17N303m/z的计算值311.34,实测值311.88[M+H]+。！H画R(400MHz,DMSO-d6)5ppm3.69(s，6H),5.14(s,2H),6.23(t,J=2.3Hz，1H)，6.82(d，J=2.0Hz,2H),7.22(m,2H),7.51(d，J=7.6Hz,1H)，7.66(dd，J=7.3，1.3Hz,165H)，8.21(s，1H)，10.41(s，1H)。实施例IOI3-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-0-叔丁基苯基)丙酰胺部分A:3-(lH-苯并咪唑-l-基)丙酸曱酯的合成在环境温度下，在搅拌下，向1H-苯并咪唑(1.21g，10mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中加入叔丁醇钾的THF(1M，10.5mL,10.5mmol)溶液。15分钟后，滴加3-溴丙酸曱酯(l.lmL,lOmmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将混合物通过加入曱醇(lmL)和甲酸(lmL)来终止，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水(分别为25和5mL)的混合物处理，分离有机相，并用饱和的NaHC03水溶液洗。减压除去溶剂，并将粗产物在预先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM，Isco，Inc.)上纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。产率0.56g(27%)。CH12N202m/z的计算值:204.09,实测值204.97[M+H]+。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm2.92(t，J=6.3Hz,2H)，3.67(s,3H),4.57(t,J=6.3Hz,2H),7.36(m，2H)，7.45(m，1H),7.87(m，1H),8.36(s,1H)。部分B:3-(lH-苯并咪唑-l-基)丙酸的合成在环境温度下，在搅拌下，向3-(lH-苯并咪唑-l-基)丙酸曱酯(0.56g，2.7mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M,0.5mL)。在起始物消耗完(15分钟)，由反应混合物中减压除去曱醇。加入HC1水溶液(1M,lmL),随后蒸发挥发物。向残余物中加入含三乙胺(lmL)的二氯曱烷(30mL),并将浆料过滤。浓缩滤液，并将粗产物在预先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM,Isco，Inc.)上纯化，使用3%曱醇和1%三乙胺的二氯曱烷溶液作为洗脱液。混合含产物的级分，减压浓缩，与乙酸乙酯(3xl0mL)共蒸发，并于40。C减压蒸发24小时。产率0.34g(65%)。d。Hu)N202m/z的计算值190.07,实测值190.91[M+H]+。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.81(t，J=6.8Hz，2H),4.45(t,J=6.8Hz，2H),7.22(m,2H)，7.61(dd,J=2.0，1.0Hz,1H)，7.63(m,1H),8.170，1H)。部分C.标题化合物是由3-苯并咪唑-1-基-丙酸和44又丁基-苯胺开始，根据实施例98中所述的步骤合成的。C16H23N30m/z的计算值321.18,实测值322.1[M+H]+。实施例1024-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺部分A:4-(1H-苯并咪唑-l-基)丁酸曱酯的合成4-(lH-苯并咪唑-l-基)丁酸曱酯是在碘化四正丁基铵(300mg,0.8mmol)存在下，由lH-苯并咪唑(1.21g，10mmol)和4-溴丁酸曱酯(1.3mL，lOmmol)，根据实施例IOI(部分A)中所述的步骤制备得到。使用2%曱醇的二氯曱烷溶液进行纯化。产率1.41g(65%)。C,2H,4N202m/z的计算值218.11,实测值219.98[M+H]+。'H固R(400MHz,CDC13)Sppm2.22(m，2H)，2.35(t，J=6.6Hz,2H)，3.67(s，3H),4,31(t,J=7.1Hz，2H)，7.33(m,2H),7.46(m,1H)，7.83(m,1H),8.14(s，1H)。部分B:4-(lH-苯并咪唑-l-基)丁酸的合成标题化合物是由4-(lH-苯并咪唑-l-基)丁酸曱酯(1.41g，6.5mmo1)，根据实施例101(部分B)中所述的步骤制备得到。产率l.lg(54。/。)。CnH^N202m/z的计算值204.09,实测值204.91[M+H]+。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.01(m,2H)，2.22(t，J=7.3Hz,2H),4.26(t,J=7.1Hz，2H)，7.22(m,2H)，7.62(dd,J=18.2，8.1Hz,2H)，8.20(s，1H)，12.11(s，1H)。部分C.标题化合物是由4-苯并咪唑-l-基-丁酸和4-叔丁基-苯胺开始，才艮据实施例98中所述的步骤合成的。C16H23N30m/z的计算值335.20，实测值336.1[M+H]+。实施例1032-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-0曱基-l》苯并噻唑-5-基)乙酰胺将2-曱基-苯并噻唑-5-基胺(32mg,0.2mmol)和溴乙酰溴加入到(N,N-二异丙基)氨基曱基聚苯乙烯树脂(170mg)的无水THF(2mL)悬浮液中，并在环境温度下将反应混合物振动4小时。然后滤过该树脂。加入1H-苯并咪唑(35mg，0.3mmol)和叔丁醇钾(0.36mL的1M的THF溶液，0.36mmo1)，并将混合物于55。C搅拌24小时。将粗产物在制备性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm,0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。将混合的级分低压冻干，得到4mg(6。/。)的标题化合物。C17H14N4OSm/z的计算值322.39，实测值323.0[M+H]+。实施例1042-(1H-苯并咪唑-1-基)-^[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺将叔丁醇钾溶液(1.7mL的1M的THF溶液，1.7mmo1，)加入到1H-苯并咪唑(165mg,1.4mmol)的无水THF(3mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。加入2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(实施例92部分A)(261mg，0.93mmo1),并随后将混合物于55°C搅拌24小时。将粗产物在制备性HPLC(XTerraC8柱19x300mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。将混合的级分低压冻干，得到81mg(27。/。)的标题化合物。C16H12F3N30m/z的计算值319.29，实测值320.0[M+H]+。1H画R(400MHz，MeOH)5ppm5.2(s,2H)，7.3(m，2H),7.4(d,J=7.6Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，J=7.1Hz，1H),7.8(d，J=8.6Hz，1H),8.0(s,1H),8.2(s，1H)。实施例1052-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺将叔丁醇钾(195mg，1.73mmol)加入到4(7)-硝基-lH-苯并咪唑(270mg，1.65mmol)的DMF(5.5mL)的搅拌溶液中。10分钟后，加入2-溴-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(466mg，1.65mmol),并将混合物在环境温度下搅拌3小时。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯和0.5M磷酸盐緩冲液(pH7)(每个25mL)处理。分离有机层，用盐水(5mL)洗，经无水Na2S04干燥，并浓缩，剩下4-和7-硝基的区域异构体的混合物。区域异构体混合物的分离是在制备性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)上进行的。混合含产物的级分并低压冻干，得到纯的个别区域异构体。获得主要产物2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，产率为73%(435mg)。'H丽R(400MHz,DMSO-d6)Sppm5.36(s,2H),7.45(m,2H),7.58(t，J=7.8Hz，1H)，7.77(d,J=8.6Hz,1H),8.06(bs,2H),8.08(s,1H)，8.55(s,1H)，10.83(s，1H)。实施例1062-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺将2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(60mg,0.17mmol)(参见实施例105)溶于乙醇(1.44mL)中，并加入氯化锡(II)(192mg，0.85mmo1)。将反应混合物于70°C搅拌16小时，并然后倒入到水和饱和的NaHC03水溶液(20mL)的混合物中。将该石威性溶液用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取，用盐水(10mL)洗，经无水Na2S04干燥，并浓缩。该粗产物的纯化是在制备性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)上进行的。混合含产物的级分并低压冻干，得到标题化合物(11.3mg，20%)。C16H13F3N40m/z的计算值334.10,实测值335.09[M+H]+。^雨R(400MHz,DMSO-d6)Sppm5.07(s，2H),5.24(s，2H)，6.37(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.64(dd,J=8.0,0.63Hz，1H)，6.卯(t，J=7.8Hz,1H),7.42(d，J=7.8Hz,1H)，7.57(t,J=8.0Hz，1H),7.77(m,1H)，7.99(s，1H)，8.06(s，1H),10.74(s,1H)。实施例1072-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺在搅拌下，将0-(7-氮杂苯并三唑l-基)-N，N，N',N'-四曱基脲六氟磷酸盐(80mg，0.21mmol)加入到1H-苯并咪唑-l-基乙酸三乙铵盐(55.5mg，0.2mmol)和N-曱基吗啉(66piL，0.6mmol)的乙腈(lmL)溶液中。5分钟后，加入1-庚基胺(3(VL，0.2mmo1)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(15mL)中，并用饱和的NaHC03水溶液(5mL)和盐水(5mL)萃取，然后经无水Na2S04干燥，并浓缩。该粗产物的纯化是通过制备性HPLC(XTerraC8柱19x300mm,0.1MNH40Ac/CH3CN)进行的。混合含产物的级分并低压冻干，得到标题化合物(43.7mg，80%)。C16H23N30m/z的计算值273.18，实测值274.03[M+H]+.]H画R(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.85(m,3H)，1.26(m,8H)，1.41(m，2H),3.07(m,2H),4.88(s,2H)，7.20(m,2H),7.42(m，1H),7.64(m，1H),8.14(s,1H),8.27(t,J=5.6Hz,1H)。实施例1082-(5-氟-1H-吲咮J-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺标题化合物是由(5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙酸和3-三氟曱基-苯胺开始，根据实施例107中所述的步骤合成的，产率为57%(38.5mg)。C16H23N30m/z的计算值336.09，实测值336.88[M+H]+。！H画R(400MHz，DMSO-d6)S3.73(s,2H),6.91(m,1H),7.34(m,4H),7.53(t,J=8.1Hz，1H),7.78(d,J=8.1Hz，1H),8.090,1H),10.42(s，1H),11.03(s,1H)。实施例1092-(1-曱基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺标题化合物是由(l-曱基-lH-吲味-3-基)-乙酸和3-三氟曱基-笨胺开始，根据实施例107中所述的步骤合成的，产率为62%(41.1mg)。C16H23N30m/z的计算值332.11,实测值332.89[M+H〗+。]H雨R(400MHz,DMSO-d6)Sppm3.74(s，2H)，3.75(s，3H),7.01(m,1H),7.14(m,1H),7.25(s,1H),7.38(t，J=8.1Hz，2H),7.53(t,J=7.8Hz，1H),7.60(d，J=8.1Hz,1H)，7.79(d，J=8.6Hz，1H)，8.10(s，1H),10.43(s，1H)。实施例1102-(1H-口引哚-1-基)-!^-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺部分A:2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺的合成在搅拌下，在0。C将溴乙酰溴(1.41g，7mmol)加入到3-三氟曱基-苯胺(0.77g，4.8mmol)和三乙胺(0.83mL，8.2mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应在0。C搅拌3小时，并蒸发溶剂。将粗产物通过快速色谱法(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯l:l)纯化，得到2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(1.35g，100%)。质镨(ESI)m/z:280.0,282.0。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.93(s,2H)，7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.44(t，J=7.8Hz，1H)，7.63(d,J=8.1Hz，1H),7.93(s,1H),10.57(s，1H)。部分B:标题化合物的合成在氩气下，在环境温度下，将叔丁醇钾(0.25mmol)的THF(0.25mL)溶液加入到1H-吲哚(30mg，0.25mmol)在二P恶烷(6mL)和DMF(1.5mL)的混合物中的溶液中。将该溶液搅拌5分钟，随后滴加2-溴-N-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺(0.2mmol)的DMF(lmL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并真空除去溶剂。将粗产物在制备性LC/MS(XTerraC8柱19x100mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上纯化。混合含产物的级分并低压冻干，得到24mg(38。/。)的标题化合物。C17H13F3N2Om/z的计算值318.3,实测值319.0[M+H]+。丽R(400MHz,CDC13)5ppm4.9(s,2H)，6.7(d,J=3.0Hz,1H),7.0(s,1H),7.1(d,J=3.0Hz,1H)，7.2-7.3(m，5H),7.4(m，1H)，7.6(s,1H),7.7(d,J=8.1Hz,1H)。药理学1.hVRlFLIPR(荧光成像板读数计)筛选实验在实验前24-30小时，在黑色的透明底384板(Greiner)中，将稳定地表达hVRl的转染的CHO细胞(15,000细胞/孔)接种在50jliL培养基中，并在潮湿的培养箱中生长(37。C，2%C02)。随后，通过倒置将培养基从细胞板中除去，并使用多点加样器(multidrop)(Labsystems)加入2|uMFluo-4。在黑暗中于37。C和2%C02下染色培养40分钟后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的细胞外染料，剩下在40nL试验緩冲液中的细胞(lXHBSS，10mMD-葡萄糖，1mMCaCl2,10mM70HEPES,10X7.5%NaHC03和2.5mM丙》黄舒)。FLIPR测定-ICso测定实马全设计对于ICso的测定，使用FLIPRfilter1(em520-545nM)读取荧光。记录细胞基线30秒，随后通过加入20的10滴定测试化合物的半对数稀释浓度，得到细胞浓度范围为3iliM至0.1nM。在通过FLIPR吸管操纵器加入VR1激动剂溶液50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-吗啉代]乙磺酸)緩沖液(pH5.2)前，每2秒钟收集数据再进行5分钟。FLIPR继续收集数据另外的4分钟。具有抗hVRl的拮抗特性的化合物将抑制响应于辣椒辣素加入的细胞内钓的增加。因而，与没有化合物的緩冲液对照相比，此导致荧光信号的减少并提供了减少的荧光读数。数据由FLIPR程序输出，作为由辣椒辣素的加入的曲线下所计算的荧光的总和。对于每个化合物的得到最大抑制作用、Hill斜率和ICs。数据。2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并在L15Leibovitz培养基中放置在冰上。该神经节用溶于DMEM+5。/。血清中的胶原酶80U/ml+分散酶34U/mL于37°C处理过夜。第二天，将细胞用火抛光的巴斯德吸管研磨，并接种在涂覆有聚-D赖氨酸(lmg/mL)的58mm直径Nunc细胞盘的中央。将DRGs在确定的培养基中培养，该培养基中没有胎牛血清，含有不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素的Dulbecco'sMEM/NUTMIXF-12(1:1)，6mg/mLD(+)-葡萄糖，100pg/mL脱辅基转铁蛋白，1mg/mLBSA，20pg/mL胰岛素，2mML-谷酰胺，50IU/mL青霉素，50吗/mL链霉素和0.01昭/mLNGF-7S。当细胞已成长2天直至4周时，进行该实验。基于细胞的大小和是否有轴突存在选择细胞。使用具有长的突起(longprocesses)的小细胞来记录(最可能是具有天然的VR1受体的C神经元)。将细胞使用下列溶液(不含4丐离子)用常规的全细胞电压钳膜片箝记录该细胞外溶液包括(以mM计)NaCl137，KC15，MgCl2*H201.2，HEPES10，葡萄糖10，EGTA5，蔗糖50,用NaOH调节pH至7.4。该细胞内溶液包括K-葡糖酸盐140,NaCl3,MgCl2*H201.2,HEPES10,EGTA1，用KOH调至pH为7.2。当通过抽吸使细胞穿过时，一股(puff)辣椒辣素(500nM)被用于测定是否细胞表达了VR1受体。如果没有，选择新的细胞。如果是，那么在辣椒辣素脉沖(pulse)(500nM)前，以增加的剂量加入该化合物来测定ICs。值。缩写目录VR1香草素受体iIBS过敏性肠综合征IBD炎性肠病GERD胃食管返流疾病DRG背根神经节BSA牛血清白蛋白HEPES4-(2-羟基乙基)哌"秦-l-乙磺酸EGTA乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N,N，N',N'-四乙酸DMEM达氏修正依氏培养基结果如上所述在此试验中所测的典型的ICso值为IOjiM或更低。在本发明的一个方面中，IC5o低于500nM。在本发明的另一方面中，ICso低于100nM。在本发明还一方面中，ICso低于10nM。hVRlFLIPR的结果实施例号IC5onM(激动剂)750(辣椒辣素)70(H+ZMES緩冲液)67160(辣椒辣素)140(HT/MES緩冲液)权利要求1.具有下式的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，其中R1为H、NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；m为0、1、2或3；R2为NO2、卤素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或杂芳基C0-6烷基；R3和R9每个独立地为H或C1-4烷基；p为0、1或2；n为0、2、3或4；R5为C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基，其中任何芳基、杂芳基或环烷基可与芳基、杂芳基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合，并且该R5可被一个或多个A所取代；A为H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、卤素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R6OC0-6烷基、羟基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；R6和R7每个独立地为H或C1-6烷基；和R8为NR6R7或C1-4烷基。2.根据权利要求1的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，其中R1为H、卤素、NR6R7、d—6烷基、d.6卤代烷基、C,—6卤代烷基O、R6OC。.6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7;m为0或1;R2为N02、卣素、NR6R7、C^烷基、Cw卣代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8S02、118802丽或杂芳基0).6烷基；R3和W每个独立地为H或C，-4烷基；p为0;n为0;RS为Cwo烷基、C6.,。芳基C。.6烷基或C5.6杂芳基C().6烷基，其中任何芳基可与Cw环烷基或C3.7杂环烷基稠合，并且该115可被一个或多个A所取代；A为H、氰基、卣素、N02、Cw烷基、NR6R7、d—6卤代烷基、Cw卤代烷基O、R60Q).6烷基、羟基d，6烷基、R8S02或C5，6芳基0;RS和R"每个独立地为H或d-6烷基；和R8为NR6R7或CM烷基。3.根据权利要求1的化合物，其中R"为N02、卤素、NR6R7、Cm坑基、CM卣代烷基、Q.2卣代烷基0、氰基、R60C(m烷基、R6CO、R60CO、R6CONR7、R6R7NCO、R8S02、R8S02HN、芳基Co.6烷基和杂芳基，并且其中R6和R7每个独立地为H或CM烷基并且RS为服6117或C,-3烷基。4.根据权利要求1的化合物，其中W为硝基。5.根据权利要求1的化合物，其中W为可被一个或多个A所取代的笨基。6.根据权利要求5的化合物，其中A选自卣素、烷氧基、卣代烷氧基、卣代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺酰基和(二)烷基氨基。7.根据权利要求1的化合物，其中A选自氟、碘、氯、溴、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、四氟乙氧基、曱基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、氰基、苯氧基曱基磺酰基和二曱基氨基。8.选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐N-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，N-[2-氟-4-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯4-碘苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(二氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-。-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[4-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺，]^-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(l-羟基乙基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(3-氯苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-己基-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3,4-二氟笨基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(l氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-0溴苄基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，2_(7_硝基_iH-苯并咪唑-1-基)_^-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N-(4-曱基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，]^-(3-氰基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-a^二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-旧-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,4,5-三曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-丁基苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-O氟-4-碘苯基)-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-P-(三氟曱氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7_硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-[3-(曱基磺酰基)苯基]-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[4-(曱基磺酰基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[4-(三氟曱基)千基]乙酰胺，N-(^叔丁基千基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2一(7_硝基_iH-苯并咪唑-1-基)-N-[4_(三氟曱氧基)千基]乙酰胺，N-(4-异丙基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,4-二曱基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-2-(7_硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-溴-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，N-(3-氟-2-曱氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)-2-(7-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)丙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]丙酰胺，N-(3，5-二曱基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2_(7-硝基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，^C7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-aS-二曱氧基苯基)乙酰胺，2_(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7_氯-1H-苯并咪唑-1-基)^-(4-曱基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2,3-二氬-1H-茚-5-基)乙酰胺，2-(7_曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-曱基苯基)乙酰胺，N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-曱基-1H-苯并咪唑-1—基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(2,3-二氬-lH-茚-5-基)-2-(7-曱基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺，H2-[(3,4-二曱基苯基)氨基]-2-氧代乙基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-[2-(2，3-二氢-lH-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，l-(2-[(4-叔丁基节基)氨基]-2-氧代乙基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，1-(2-{[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-旧-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，N-(3，5-二曱氧基苯基)-2-(7-[(二曱基氨基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-l-基〉乙酰胺，2-{7-[(二曱基氨基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-(3,5-二曱氧基苯基)_2-[7-(丙基磺酰基)-111-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[7-(丙基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，N-[3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]-l[7-(甲基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，N-(3>二曱氧基苯基)-l[:(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3,4_二甲基苯基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-0-叔丁基千基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(2，3-二氢-lH-茚-5-基)-2-[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-aS-二曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-P-曱氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺，N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二曱氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，>4-(4-叔丁基千基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]^-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(7-[(曱基磺酰基)氨基]-lH-苯并咪唑-l-基》-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(二曱基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-[7-(异丙基氨基)-lH-苯并咪唑-l-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-aS-二曱氧基苯基)-l[-(lH-四唑巧-基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酰胺，和厶(&:7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺。9,药物组合物，其包括治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1-8中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。10.根据权利要求9的药物组合物，其用于治疗VR1介导的疾病和用于治疗急性和慢性疼痛病症、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系统疾病。11.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗。12.根据权利要求1-8中任一项的式I化合物在制备用于治疗VR1介导的疾病的药物中的用途。13.根据权利要求12的用途，用于治疗急性和慢性疼痛病症。14.根据权利要求12的用途，用于治疗急性和慢性神经性疼痛。15.根据权利要求12的用途，用于治疗急性和慢性炎性疼痛。16.根据权利要求12的用途，用于治疗关节炎、纤维肌痛、腰(背)痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、过敏性肠综合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血、坐骨神经痛、糖尿病性神经病、多发性硬化症、间质性膀胱炎和与间质性膀胱炎相关的疼痛、HIV神经病、哮喘、咳嗽和炎性肠病(IBD)、胃食管返流疾病(GERD)、银屑病、癌症、呕吐、尿失禁和膀胱活动过度症。17.根据权利要求12的用途，用于治疗呼吸系统疾病。18.选自下列的化合物(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，2-(7-溴-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，8-氯-3-氧代-3,4-二氢查喔啉-l(2H)-曱醛，2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，(2-曱基-6-硝基苯基)曱酰胺，N-曱酰基-N-P-曱基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，N-(2-氨基-6-曱基苯基)-N-曱酰基甘氨酸乙酯，(7_曱基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸，2-[(2-轻基乙基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯，1-(2-羟基乙基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯，3-羧曱基-3H-苯并咪唑-4-羧酸曱酯，2-氯-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，2-[(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二曱基-3-硝基苯磺酰胺，3-氨基-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N,N-二曱基苯磺酰胺，1-(2-羟基乙基)-N,N-二曱基-lH-苯并咪唑-7-磺酰胺，(7-二曱基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，2-{[2_硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，[7-(丙基磺酰基)-lH-苯并咪唑-l-基]乙酸，[7-(曱基磺酰基)-111-苯并咪唑-l-基]乙酸，2-(7-(甲基磺酰基)-lH-苯并咪唑-1-基)-乙醇，2-{[2-硝基_6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(三氟曱基)苯基]氨基}乙醇，2_[7-(三氟曱基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，[7-(三氟曱基)-1H-笨并咪唑-1-基]乙酸，2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基苄腈，1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇，和(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸。19.根据权利要求18的化合物作为制备式I化合物的中间体的用途。20.选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]丙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)—N-(3-氟-4-曱基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-P,4-二氟苯基)乙酰胺，2-(4-曱基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，20.2-(4，5-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-1^-(4-叔丁基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟曱基)千基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-^(4-氯节基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-(3,5-二曱氧基苯基)乙酰胺，3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1^-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，4-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-曱基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，2-(lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(l氨基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-lH-苯并咪唑-l-基)->1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(6-氟-lH-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1H-苯并咪峻-1-基)-N-庚基乙酰胺。21.选自下列的化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐2-(lH-吲哚-l-基)-N-口-(三氟曱基)苯基]乙酰胺，2-0氟-lH-吲哚J-基)-N-[^(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1-曱基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。22.制备式Ia化合物的方法，其中Ri-R9,除非另外指出如权利要求1中所定义，所述方法包括a)用草酰氯、0-(7-氮杂苯并三唑l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲错六氟磷酸盐、1,3-二环己基碳化二亚胺、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或l,l'-羰基二咪唑处理式II化合物或其脱质子化形式，随后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>b)用胺NH2R5处理。23.制备式I化合物的方法，其中RLR9，除非另外指出如权利要求l中所定义，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>a)在合适的催化剂存在下，使任选保护的式Ib化合物与H2反应；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Ob)使任选保护的式Ic化合物与R6COCl或R6S02Cl反应；或在NaCNBH3存在下使任选保护的式Ic化合物与R6CHO或！^COI^反应；或、RaNH，IcOc)在DMF存在下，使任选保护的式If化合物与CuCN反应；或NHFTd)在ZnBr2存在下，使任选保护的式Ig化合物与NaN3反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>24.制备式I化合物的方法，其中RLR9，除非另外指出如权利要求l中所定义，所述方法包4舌<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>a)在合适的力咸存在下:、CH2)n~^laO使任选保护的式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>与式V的物质反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>若必要，随后将式I化合物进行色谱分离全文摘要本发明涉及新的式(I)化合物，其中R¹至R⁹如式I中所定义，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，它们的制备方法以及涉及用于制备它们的新的中间体，含有所述化合物的药物制剂以及涉及所述化合物在治疗中的用途。文档编号C07D401/12GK101328150SQ20081013605公开日2008年12月24日申请日期2004年5月13日优先权日2003年5月16日发明者安迪斯·斯莱塔斯,耶夫格尼·贝赛德斯基,英格·克斯,迪迪尔·罗蒂西,马丁·尼洛夫,马茨·斯文森申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司