专利名称：三氟柳合成精制的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别涉及三氟柳的制备方法及其精制方法。
背景技术：
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通用名三氟柳，英文名triflusal，中文化学名2-乙酰氧—4—[三氟甲基]苯甲酸，其分子式，分子量248. 1553， CAS RN: 322-79-2,其化学结构式如下
药理作用该药通过对血小板环氧合酶的不可逆抑制减少血栓的生物形成，其主要代谢物HTB (3-羟基_4-三氟苯甲酸)是血小板环氧合酶的可逆抑制剂，而其半衰期很长(大约34小时)，这就有利于三氟柳的抗血小板活性；还与其代谢产物HTB能通过抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板内cAMP含量，从而产生抗血小板聚集作用。其抑止内皮细胞环氧化酶的作用极微，不影响前列腺素的合成，其代谢产物可增加血小板的抗凝聚效应，该药应用于人体不增加出血时间，临床试验证实即或在溶栓治疗同时使用，也不增加心血管出血的发生率，对不稳定心绞痛、冠状动脉成型术和短路手术、心肌梗死急性期、周围血管疾病和血栓栓塞的疾病的有效性和阿斯匹林相同，但出血合并症很少，用于脑血管病二级预防的临床研究，特别是在南美TAPIRSS的研究证实对TIA (短暂性脑缺血)和小中风的二级预防优于阿斯匹林。
适应症预防心肌梗死、稳定或不稳定心绞痛、暂时性缺血性发作或中风的血栓形成；减少冠状动脉旁路移植术后的血栓形成。
目前，现有技术主要利用浓硫酸作为催化剂合成三氟柳，但浓硫酸作催化剂有以下的缺点
(1)利用浓硫酸作为催化剂合成三氟柳，得到的三氟柳，粗品收率^85%,单个最大杂质^4%,进行两次精制都比较困难得到合格品(需要经三次精制才有可能得到合格品，此时总收率^60%)。
(2) 利用浓硫酸作为催化剂合成三氟柳时，反应结束后，加入水终止反应时，温度上升很剧烈，特别是工业生产时，使用浓硫酸量大，温度上升更为剧烈并更不容易控制。
(3) 浓硫酸工业使用量较大，对设备腐蚀较严重。
(4) 经实验得知利用浓硫酸作为催化剂合成三氟柳，随着反应时间的延长和反
应温度的提高，都会很明显的增加产品中杂质的产生。
我们经过不断的努力和无数次的试验，终于研究出一种新的三氟柳的制备方法和精制方法，不仅克服了上述用浓硫酸作为催化剂的全部缺点，还提高了其稳定性和产量。
参考文献us 3052603 us4096252 CA 58， 479c CA 56， 11722e碘催化合成乙酰水杨酸研发前沿2008年5月21日第十六巻第10期乙酰水杨酸合成条件的改进云南民族大学学报2003年7月第十二巻第3期一种4-三氟甲基乙酰水杨酸的催化合成方法，中国专利申请号200510042319.1一种精制三氟柳的方法中国专利申请号200710191190. X
发明内容
本发明的目的在于提供一种三氟柳的制备方法。本发明的另一目的在于提供三氟柳的精制方法。本发明的三氟柳合成路线如下
步骤如下
三氟甲基水杨酸与乙酸酐，或三氟甲基水杨酸与乙酰氯进行反应，反应中用碘作催化剂，其中三氟甲基水杨酸乙酸酐或乙酰氯碘的摩尔比为=1: 2-10: 0.002-0.1;
反应温度50°C-12(TC，反应时间10分钟-180分钟；反应在搅拌下进行，搅拌速度50 1000转/分钟，反应完毕，停止加热，降温，加入冰水，机械搅拌析晶0. 5-4小时，干燥得三氟柳。
反应中用氮气保护反应全过程，用TLC监控反应液，展开剂为乙醇乙腈=1: 3，反应完毕，用冰水浴降至内温为-l(TC-(TC，缓慢加入冰纯化水80ml，水温0°C-15°C，体系变成黄色粘稠状油状物，-1(TC-8'C充分搅拌析晶0.5h -4h小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用冰纯化水25mlX4次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置2(TC-7(TC常压或减压干燥2-8小时，即可。
本发明最优选的制备方法在实施例中。
本发明的催化剂是经过筛选得来的，分别使用了无水碳酸钠、苯甲酸钠、浓硫酸、碘作为催化剂合成三氟柳，制备方法和原料的摩尔比同实施例1。
使用浓硫酸作为催化剂，粗品收率80%，纯度95%，含量82%,单个最大杂质
4. 48%;
使用苯甲酸钠作为催化剂，粗品收率89.9%，纯度86%，含量88%，单个最大杂质12.8%;
使用无水碳酸钠作为催化剂，粗品收率81.4%，纯度96%,含量81%，单个最大杂质3.8%;
通过实验证明，无水碳酸钠或苯甲酸钠或浓硫酸作为催化剂反应得到三氟柳产品质量，纯度均不如用碘作为催化剂反应得到的三氟柳好。
本发明三氟柳的制备方法中，选用碘作为催化剂还具有以下一些有益效果
① 利用碘作为催化剂合成三氟柳，随着反应时间的延长和反应温度的提高，反应都很稳定，几乎没有新增杂质的产生。
② 利用碘作为催化剂合成三氟柳，反应条件温和，容易控制。
③ 对生产设备无腐蚀。
本发明的三氟柳的精制方法，步骤如下
将三氟柳粗品溶于有机溶剂中，溶解后，过滤，滤液经过机械搅拌，在滤液中加入另一种溶剂，溶解后，过滤抽干，缓慢搅拌析晶，干燥，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯，另一种溶剂选自水、环己烷、正己烷或石油醚，粗品与有机溶剂的重量体积比例为1:2-10;所述有机溶剂和另一种溶剂的体积比1: 2 10。
6其中机械搅拌时，是在5°C- 6(TC温度条件下按照体积比lml:2 10 ml加入水或环己烷或石油醚(解释是按照上述的有机溶剂每使用lml就向有机溶剂中加入2 10 ml的水或环己垸或正己垸或石油醚)。
所用溶剂配比包括，但不限于以下几种甲醇一水U: 2-10)、乙醇一水(l: 2_10)、丙酮_一水(1: 2-10)、丙醇一水(1: 2-10)、异丙醇一水(1: 2-10)、 二氯甲烷一石油醚(1: 2-10)、乙腈一水(1: 2-10)、 二氯甲垸一环己垸(1: 2-10)
本发明最优选的三氟柳的精制方法在实施例中。
本发明三氟柳的精制方法，具有诸多优点，产率高，精制效率高，纯度高、稳定性好、工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。
具体实施例方式
通过以下实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限制。实施例l:三氟柳的制备方法
将干燥好无水的250ml三口圆底烧瓶在氮气氛围下，安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计(0-200°C)、外加油浴，依次加入对三氟甲基水杨酸(10g0.0485mol)、乙酸酐(14. 9g0. 1456mol)、碘(0.048g )，机械搅拌(搅拌速度450转/分钟)，氮气保护反应全过程，油浴缓慢升温至内温12(TC反应，计时保温搅拌反应60min，用TLC监控反应液(TLC系统:硅胶GF254薄层板，展开剂，乙醇乙腈=1: 3)，反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，再用冰水浴降至内温为-1CTC-0'C，缓慢加入冰纯化水(水温0'C 1CTC) 80ml，体系变成黄色粘稠状油状物，_5°C-0。C充分搅拌析晶2小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用冰纯化水25mlX4次淋洗，抽干，得湿品14克，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置40'C常压干燥箱干燥8小时，得干燥品10.62克，粗品收率88.2%，纯度98%，含量95%，单个最大杂质0.9%实施例2、三氟柳的制备方法
将千燥好无水的250ml三口圆底烧瓶在氮气氛围下，安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计(0-200。C)、外加油浴，依次加入对三氟甲基水杨酸(10g0.0485mol)、乙酰氯G1.43g 0. 1456mol)、碘(0.048g0扁38mo1)，机械搅拌(搅拌速度:450转/分钟)，氮气保护反应全过程，油浴缓慢升温至内温12(TC反应，计时保温搅拌反应60niin，用TLC监控反应液(TLC系统:硅胶GF254薄层板，展开剂，乙醇乙腈=1: 3)，反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，再用冰水浴降至内温为-10
。C (TC，缓慢加入冰纯化水(水温Or lCTC) 80ml，体系变成黄色粘稠状油状物，-5'C-(TC充分搅拌析晶2小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用冰纯化水25mlX4次淋洗，抽干，得湿品13.9克，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置6(TC常压干燥箱干燥8小时，得干燥品10.61克，粗品收率88%，纯度97.8%，含量94.8%，
单个最大杂质0.9%
实施例3、三氟柳的制备方法
将干燥好无水的250ml三口圆底烧瓶在氮气氛围下，安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计(0-100'C)、外加油浴，依次加入对三氟甲基水杨酸(O. lmol)、乙酸酐(O. 2mo1)、碘(0.0002mol)，机械搅拌(搅拌速度50转/分钟)，氮气保护反应全过程，油浴缓慢升温至内温5CTC反应，计时保温搅拌反应10min，用TLC监控反应液(TLC系统硅胶GF254薄层板,展开剂，乙醇乙腈=1: 3)，反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，再用冰水浴降至内温为-l(TC-(TC，缓慢加入冰纯化水(水温(TC-10°C) 80ml，体系变成黄色粘稠状油状物，'4'C-8t:充分搅拌析晶0.5小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用冰纯化水25mlX4次淋洗，抽干，得湿品14克，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置4(TC常压千燥箱干燥8小时，得干燥品21.8克，粗品收率87.8%，纯度97.8%，含量93.8%,单个最大杂质0.92%实施例4、三氟柳的制备方法
将干燥好无水的250ml三口圆底烧瓶在氮气氛围下，安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计(0-200。C)、外加油浴，依次加入对三氟甲基水杨酸(O.Olmol)、乙酸酐(O. lmol)、碘(O.Olmol)，机械搅拌(搅拌速度1000转/分钟)，氮气保护反应全过程，油浴缓慢升温至内温120。C反应，计时保温搅拌反应180min，用TLC监控反应液(展开剂，乙醇乙腈=1: 3)，反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，再用冰水浴降至内温为-10°C-0°C，缓慢加入冰纯化水(水温0°C-10°C) 80ml，体系变成黄色粘稠状油状物，-l(TC-(TC充分搅拌析晶4小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用冰纯化水25mlX4次淋洗，抽干，得湿品14克，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置7(TC常压干燥箱干燥6小时，得干燥品2. 19克，粗品收率88%，纯度97.3%，含量93.8%，单个最大杂质0.95%实施例5、三氟柳的精制方法
8向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇15ml，充分搅拌，5(TC固体全溶清，过滤抽干，用95。/。乙醇3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用95%乙醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，然后再加入纯化水30ml (共加入纯化水80ml)，再缓慢搅拌5(TC析晶两小时，过滤，抽千，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置40'C常压干燥箱干燥8小时，得干燥品4.34克，精制收率86.8%，精制品含量103%(HPLC法)、纯度99. 5% (HPLC法)得合格品。实施例6、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇10ml，充分搅拌，45'C固体全溶清，过滤抽干，用95。/。乙醇3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用95。/。甲醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度50转/分钟)，缓慢加入纯化水10ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水10ml(共加入纯化水20ml)，缓慢搅拌45'C析晶0.5小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置20'C常压干燥箱干燥3小时，得干燥品4. 28克，精制收率85. 6%，精制品含量102% (HPLC法)、纯度99.4% (HPLC法)得合格品。实施例7、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇40ml，充分搅拌，4CTC固体全溶清，过滤抽干，用95y。乙醇5ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用95%乙醇5ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度800转/分钟)，缓慢加入纯化水500ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水300ml(共加入纯化水800ml)，缓慢搅拌40。C析晶4小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置7(TC常压干燥箱干燥24小时，得干燥品4. 31克，精制收率86. 2%，精制品含量102. 8% (HPLC法)、纯度99.3% (HPLC法)得合格品。实施例8、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、丙醇15tnl，充分搅拌，5(TC固体全溶清，过滤抽干，用丙醇3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用丙醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ml (共加入纯化水80ml)，缓慢搅拌5(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置4(TC常压干燥箱千燥8小时，得干燥品4. 29克，精制收率85.8%，精制品含量102.2% (HPLC法)、纯度99.6%
(HPLC法)得合格品。实施例9、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、丙酮15ml，充分搅拌，45'C固体全溶清，过滤抽干，用丙酮3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用丙酮2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ml (共加入纯化水80ml)，缓慢搅拌45'C析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置4(TC常压千燥箱干燥8小时，得干燥品4. 18克，精制收率83.6%，精制品含量102.3% (HPLC法)、纯度99.2%
(HPLC法)得合格品。实施例10、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入三氟柳粗品5克、异丙醇15ml,充分搅拌，5(TC固体全溶清，过滤抽干，用异丙醇3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用异丙醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ml (共加入纯化水80ml)，缓慢搅拌5(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置4(TC常压干燥箱干燥8小时，得干燥品3.9克，精制收率
78%，精制品含量96% (HPLC法)、纯度95% (HPLC法)得合格品。
实施例11、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、二氯甲垸15ml，充分
搅拌，3(TC固体全溶清，过滤抽干，用二氯甲烷3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒
入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用二氯甲烷2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入石油醚50ml缓慢搅拌一小时，再加入石油醚30ml(共加入石油醚80ml)，缓慢搅拌3(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用混合液[二氯甲垸石油醚=1: 4 ( V/V) ]25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自 然晾干，第二天将物料放置4(TC常压干燥箱干燥8小时，得干燥品4.26克，精制收 率85.2%,精制品含量102% (HPLC法)、纯度99.4。/。(HPLC法)得合格品。 实施例12、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、乙腈15ml，充分搅拌， 4(TC固体全溶清，过滤抽干，用乙腈3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水 的250ml三口圆底烧瓶，再用乙腈2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度500 转/分钟)，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ral (共加入纯化水 80ml)，缓慢搅拌4(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干， 得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置4(TC常压干燥箱干燥8小时， 得干燥品4.22克，精制收率84.4%，精制品含量102% (HPLC法)、纯度98%
(HPLC法)得合格品。 实施例13、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、二氯甲垸15ml，充分 搅拌，5(TC固体全溶清，过滤抽干，用二氯甲垸3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒 入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用二氯甲烷2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌 (搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入环己烷50ml缓慢搅拌一小时，再加入环己垸30ml (共加入环己垸80ml)，缓慢搅拌5(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用混合液[二氯 甲烷环己垸=1: 4 ( V/V) ]25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自 然晾干，第二天将物料放置4(TC常压干燥箱干燥8小时，得干燥品4.27克，精制收 率85.4%，精制品含量102.4% (HPLC法)、纯度99.5% (HPLC法)得合格品。 实施例14、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、丁醇15ml，充分搅拌， 5(TC固体全溶清，过滤抽干，用丁醇3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水 的250ml三口圆底烧瓶，再用丁醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌(搅拌速度500 转/分钟)，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ni1 (共加入纯化水 80ml)，缓慢搅拌5(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干， 得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置40°C常压干燥箱干燥8小时， 得干燥品4.28克，精制收率85.6%，精制品含量102.3% (HPLC法)、纯度99.4%(HPLC法)得合格品。 实施例15、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、四氢呋喃15ml，充分 搅拌，5(TC固体全溶清，过滤抽干，用四氢呋喃3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒 入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用四氢呋喃2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌 (搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ml (共加入纯化水80ml)，缓慢搅拌5(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25ml X3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置40'C常 压干燥箱干燥8小时，得干燥品4.27克，精制收率85.4%，精制品含量102.7% (HPLC 法)、纯度99.3% (HPLC法)得合格品。 实施例16、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入上述实施例1制得的三氟柳粗品5克、乙酸乙酯15ml，充分 搅拌，6(TC固体全溶清，过滤抽干，用乙酸乙酯3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒 入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶，再用乙酸乙酯2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌 (搅拌速度500转/分钟)，缓慢加入石油醚50nil缓慢搅拌一小时，再加入石油醚30ml (共加入石油醚80ml)，缓慢搅拌6(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用混合液[乙酸 石乙酯油醚=1: 4 (V/V) ]25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自 然晾干，第二天将物料放置7(TC常压干燥箱干燥12小时，得干燥品4.31克，精制 收率86.2%，精制品含量102.9% (HPLC法)、纯度99% (HPLC法)得合格品。 实施例17、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入三氟柳粗品5克、甲醇15ml，充分搅拌，4(TC固体全溶清，过
滤抽干，用甲醇3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧
瓶，再用甲醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一
小时，再加入纯化水30ml (共加入纯化水80ml)，缓慢搅拌40。C析晶两小时，过滤，
抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，
第二天将物料放置40'C常压干燥箱干燥8小时，得干燥品4.1克，精制收率82%，
精制品含量95% (HPLC法)、纯度99% (HPLC法)得合格品。 实施例18、三氟柳的精制方法
向干燥无水的烧瓶加入三氟柳粗品5克、二氯甲烷20ml，充分搅拌，3(TC固体全溶清，
12过滤抽干，用二氯甲垸3ml冲洗烧瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口 圆底烧瓶，再用二氯甲垸2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌，缓慢加入环己垸(或石 油醚)50ml缓慢搅拌一小时，再加入环己烷(或石油醚)30ml[共加入环己烷(或石油 醚)80ml]，缓慢搅拌3(TC析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用混合液二氯甲烷环 己烷=1: 4 (V/V)25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干， 第二天将物料放置5CTC常压干燥箱干燥8小时，得干燥品3.8克，精制收率76%， 精制品含量95% (HPLC法)、纯度96% (HPLC法)得合格品。
权利要求
1、一种三氟柳的制备方法，其特征在于，步骤如下三氟甲基水杨酸与乙酸酐，或三氟甲基水杨酸与乙酰氯进行反应，用碘作催化剂，其中三氟甲基水杨酸乙酸酐或乙酰氯碘的摩尔比为＝1∶2-10∶0.002-0.1；反应温度50℃-120℃，反应时间10分钟-180分钟；反应在搅拌下进行，搅拌速度50-1000转/分钟，反应完毕，停止加热，降温，加入冰水，机械搅拌析晶0.5-4小时，干燥得三氟柳。
2、 权利要求l的制备方法，其特征在于，用氮气保护反应全过程，用TLC监控反应液，展开剂为乙醇乙腈=1: 3，反应完毕，用冰水浴降至内温为-1(TC-0'C，缓慢加入冰纯化水80ml，水温0°C-15°C，体系变成黄色粘稠状油状物， -l(rC-8'C充分搅拌析晶0.5h-4h小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用冰纯化 水25mlX4次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物 料放置20°C-70'C常压或减压干燥2-8小时，即可。
3、 权利要求l的制备方法，其特征在于，反应原料用量为三氟甲基水杨酸用 量10g、乙酸酐用量14.9g、碘用量0.048g。
4、 一种三氟柳的精制方法，其特征在于，步骤如下将三氟柳粗品溶于有机溶 剂中，溶解后，过滤，滤液经过机器搅拌，在滤液中加入另一种溶剂，溶解后，过滤抽干，缓慢搅拌析晶，干燥，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯，另一种溶剂选自水、环己烷、正己烷或石油醚，其中粗品与有机溶剂的重量体积比 例为1: 2-10;所述有机溶剂和另 一种溶剂的体积比1: 2 10。
5、 权利要求4的精制方法，其特征在于，精制温度为5°C- 6CTC，缓慢搅拌析 晶0.5h-4h，析晶后过滤，物料放置20-7(TC常压干燥3-24小时，即可。
6、 权利要求4的精制方法，其特征在于，5"C-6(TC温度条件下，所述缓慢搅拌 析晶，机器搅拌转速50-800转/分钟。
7、 权利要求4的精制方法，其特征在于，步骤如下三氟柳粗品，用有机溶剂，过滤抽干，搅拌滤液，搅拌速度50-800转/分钟， 加入另一种溶剂搅拌一小时，搅拌析晶0. 5h-4h，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置 20-70'C常压干燥3-24小时，即可。
8、 权利要求4的精制方法，其特征在于，步骤如下三氟柳粗品5克、用95%乙醇15ml溶解，充分振摇，固体全溶清，过滤抽干， 用95%乙醇3ml冲洗瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml瓶，再用95% 乙醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌，搅拌速度500转/分钟，缓慢加入 纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ml，缓慢搅拌析晶两小时，过滤， 抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然 晾干，第二天将物料放置4(TC常压干燥箱干燥8小时，即可。
9、 权利要求4的精制方法，其特征在于，步骤如下三氟柳粗品5克、95呢甲醇15ml，充分振摇，固体全溶清，过滤抽干，用95%甲 醇3ml冲洗锥形瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ml三口圆底烧瓶， 再用95。/。甲醇2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌，缓慢加入纯化水50ml缓慢 搅拌一小时，再加入纯化水30ml，缓慢搅拌析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用 纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿品先放置室温过夜自然晾干，第二天 将物料放置40。C常压干燥箱干燥8小时，即可。
10、 权利要求4的精制方法，其特征在于，步骤如下三氟柳粗品5克、95%乙酸乙酯15ml，充分振摇，固体全溶清，过滤抽干，用95% 乙酸乙酯3ml冲洗锥形瓶和漏斗，抽干，将滤液倒入干燥无水的250ral三口圆底 烧瓶，再用95%乙酸乙酯2ml冲洗滤瓶，合并滤液，机械搅拌，搅拌速度500 转/分钟，缓慢加入纯化水50ml缓慢搅拌一小时，再加入纯化水30ml，缓慢搅 拌析晶两小时，过滤，抽干，滤饼用纯化水25mlX3次淋洗，抽干，得湿品，湿 品先放置室温过夜自然晾干，第二天将物料放置7(TC常压干燥箱干燥12小时， 即可。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种三氟柳的合成精制方法，其中在制备三氟柳的过程中选用碘作为催化剂。
文档编号C07C69/63GK101503355SQ200910000909
公开日2009年8月12日 申请日期2009年1月21日 优先权日2009年1月21日
发明者山 刘 申请人:北京欧克兰医药技术开发中心