专利名称：一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及一种4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的制备方法。本发明从3，5 — 二甲基吡啶氧化、硝化直接得到4一硝基一3,5—二甲基吡啶一N—氧化物，不需要在氧化之后用有机溶剂进行萃取得到氮氧化物固体，而直接进行下步硝化反应，使得两步反应能实现连续化。
背景技术：
3，5"二甲基吡啶是重要的有机合成原料，吡啶环上引入N—氧化物基团可提高其硝化的反应能力，同时改变硝基进攻的方向。由于N—氧化物吡啶分子中氧的负电荷通过共轭效应有相当大部分返回吡啶环中，形成p-7i共轭，因此被活化，硝基主要上在N—氧吡啶环的2—位和4一位。
目前制备4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N-氧化物的方法有选用各种催化剂氧化烷基吡啶得到吡啶氧化物，再用氮氧化物固体进行硝化反应生成4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物。对于中间产物还需进行萃取，不仅耗费大量的有机溶剂，而且萃取不完全，造成中间产物的大量浪费。
发明内容
本发明的目的是提供一种连续化制备4一硝基一3,5 —二甲基吡啶一N —氧化物的方法，本发明方法使得氧化、硝化形成连续化，使得工业生产得以实现。本发明的目的是通过以下方案实施的
一种连续化制备4—硝基一3,5 — 二甲基吡啶—N—氧化物的方法，其特征在于将3，5一二甲基吡啶加热升温至4(TC 90'C，分两批次加入氧化剂，第一次加入氧化剂后，继续加热至溶液温度达到8(TC 10(TC时，保温反应1 6小时，然后降温至4(TC 卯r，再加入氧化剂氧化，继续加热至溶液温度达到801C 10(rC时，反应12 16小时；然后减压蒸馏出大部分水，冷却至室温后，再进行加热，当加热到4(TC 11(TC时，滴加硝化剂进
3行硝化，反应过夜。
本发明选用硝化剂一般为硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与有机溶剂的混合物或硝酸与醋酸酐的混合物，有机溶剂优选硝基苯和甲苯。硝酸在混合酸或混合物中所占的重量百分含
量为50%-60%。本发明所选择的硝化剂的硝化能力不仅足以硝化吡啶，并且使原料尽可能的硝化完全。所用的硝化剂与3，5—二甲基吡啶一N—氧化物的摩尔比为1.5~3.5:1。上述硝化反应温度优先在于50'C 10(TC之间。
硝化反应后选择合适的有机溶剂萃取4 —硝基一3，5 —二甲基吡啶—N—氧化物的同时，回收硝化剂。有机溶剂对以为硝基苯、氯苯、甲苯、酚类(优选杂酚油、粗二苯酚)、卤化烃类(优选三氯乙垸、二氯乙垸)或异丙醚。
本发明与现有技术比较的有益效果本发明采用的氧化反应技术是一种不需要溶剂冰醋酸(作为催化剂)的加入，而直接采用氧化剂氧化3，5 — 二甲基吡啶得到3,5—二甲基吡啶一N—氧化物。并且氧化后的产物为清洁物质H20，不影响3，5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的生成、提纯；接着进行的硝化反应，步骤简便易行，并且硝化剂还可以回收利用，从而解决了硝化剂循环利用问题，大大的节约工艺生产成本。另外，采用本发明方法制备得到的产品纯度高，分离提纯方法简单，减少有机溶剂使用量，降低成本及减少脱除溶剂时所产生的环境污染，实现了绿色环保化工工艺，宜于工业上连续化生产。
具体实施方案
通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。实施例l:
对3,5 — 二甲基吡啶进行氧化、硝化，经有机溶剂萃取之后减压蒸馏得到4—硝基一3,5一二甲基吡咬一N—氧化物淡黄色固体，步骤如下
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5 — 二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热升温至50'C，按照滴加方式加入重量百分比浓度为30%H2O2，分两次加入，首先加入55.5g的30%H202，控制加料速度0.1 0.2ml/秒，在3小时内加完，然后加热溶液，温度达到80'C时，保温反应3小时；然后降温至50°C，再加入33.3g30XH2O2在1个小时内加完，加热溶液，温度达到10(TC时，保温反应12个小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为95.21%，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，脱除75ml水后，加热至溶液温度达到70'C时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V=1.2:l)220ml，滴加完硝化剂后，使得溶液温度达到90。C并保温反应过夜。产物溶液经甲苯进行萃取，对有机相进行减压蒸馏至干，回收甲苯，得到淡黄色固体4—硝基一3，5 — 二甲基吡啶一N—氧化物87,21g，硝化反应收率为91.84%， HPLC纯度为97.49%。该氧化、硝化总收率为87.44%。实施例2
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5 — 二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热升温至7(TC，加入过氧化苯甲酸，按照滴加方式分两次加入，首先加入150g的过氧化苯甲酸，控制好加料速度0,l 0.2ml/秒，在6小时内加完，然后加热溶液，温度达到80'C时，保温反应6小时；然后降温至4(TC,再加入80g的过氧化苯甲酸，在l个小时内加完，加热溶液，温度达到8(TC时，保温反应5小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为96.32%，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，脱除75ml水后，力tL热当溶液温度达到5(TC时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与醋酸酐的混合物，V/V=1.2:1)21 lml，滴加完硝化剂后，使得溶液温度达到9(TC并保温反应过夜。经硝基苯对混酸及产物的溶液进行萃取对有机相进行减压蒸馏至干，回收硝基苯，得到淡黄色固体4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物85.32g，硝化反应收率为89.33%， HPLC纯度为96.01%。该氧化、硝化总收率为86.7%。
实施例3
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5 —二甲基吡啶(浓度为96.9%),进行加热升温至8(TC，加入高硼酸钠，分两次加入，首先加入60g的高硼酸钠在6小时内加完，然后加热溶液，温度达到100'C时，保温反应6小时；然后降温至6(TC，再加入35g的高硼酸钠在一个小时内加完，加热溶液，温度达到90'C时，保温反应5小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为97.06%,故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，脱除75ml水后，加热当溶液温度达到7CTC时，进行硝化反应，滴加(硝酸与甲苯的混合物，V/V =1.5:l)115ml，滴加完硝酸后，使得溶液温度达到9CTC并保温反应过夜。经杂酚油对混酸及产物的溶液进行萃取对有机相进行减压蒸馏至干，回收杂酚油，得到淡黄色固体4一硝基一3，5 —二甲基吡啶—N—氧化物85.63g，硝化反应收率为89.66%， HPLC纯度为97.21 %。该氧化、硝化总收率为87.02%。
实施例4
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5 —二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热升温至卯t:，加入次氯酸钠，按连续少量进料方式分两次加入，控制加料速度0.1 0.21111/秒，首先加入60g的次氯酸钠在6小时内加完，然后加热溶液，温度达到IO(TC时，保温反应6小时；然后降温至90'C，再加入30g的次氯酸钠在1个小时内加完，加热溶液，温度达
5到IOO'C时，保温反应14小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为95.51%，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，脱除75ml水后，加热当溶液温度达到70'C时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硝基苯的混合物，V/V-1.5:l)192ml，滴加完硝化剂后，使得溶液温度达到90'C并保温反应过夜。经二氯乙烷对产物的溶液进行萃取对有机相进行减压蒸馏至干/回收二氯乙烷，得到淡黄色固体4—硝基一3,5—二甲基吡啶一N—氧化物87.54g，硝化反应收率为93.14%， HPLC纯度为96.14% 。该氧化、硝化总收率为88.96%。
实施例5
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5—二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热升温至70'C，加入过氧化苯二甲酸，按照滴加方式分两次加入，首先加入150g的过氧化苯二甲酸，控制好加料速度0.1 0.21111/秒，在6小时内加完，然后加热溶液，温度达到80'C时，保温反应6小时；然后降温至4(TC，再加入90g的过氧化苯二甲酸在1个小时内加完，加热溶液，温度达到80'C时，保温反应16小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为95.43%，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，脱除75ml水后，加热当溶液温度达到70'C时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V=1.2:l)220ml，滴加完硝化剂后，使得溶液温度达到90'C并保温反应过夜。经异丙醚对混酸及产物的溶液进行萃取对有机相进行减压蒸馏至干，回收异丙醚，得到淡黄色固体4一硝基一3,5—二甲基吡啶一N—氧化物86.84g，硝化反应收率为92.47%， HPLC纯度为97.09%。该氧化、硝化总收率为88.25%。
实施例6
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3,5—二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热升温至60'C，加入重量百分比浓度为40%过氧乙酸，按连续少量进料方式分两次加入，首先加入1650g的重量百分比浓度为40%过氧乙酸，在4 5小时内加完，然后加热溶液，温度达到90'C时，保温反应3小时；然后降温至70'C,再加入800g的重量百分比浓度为40X过氧乙酸，在2个小时内加完，加热溶液，温度达到100'C时，保温反应12小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为98.56%，故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，在真空度为l.OMPa，温度在60'C 10(TC时进行减压蒸馏，脱除75ml水后，加热，当溶液温度达到70'C时，进行硝化反应，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V = 1.2:l)220ml，滴加完硝化剂后，加热溶液温度达到IOO'C并保温反应过夜。经甲苯对产物的溶液进行萃取，对有机相进行减压蒸馏至干，得到淡黄色固体4一硝基一3,5 —二甲基吡啶一N—氧化物86.75g，回收甲苯。硝化反应收率为89.45%，经HPLC检测纯度为96.34%。该氧化、硝化总收率为88.16%。实现了氧化、硝化工艺生产上的连续化。实施例7
在500ml四口烧瓶中加入70ml的3，5—二甲基吡啶(浓度为96.9%)，进行加热升温至60°C，加入重量百分比浓度为40%过氧乙酸，按连续少量进料方式分两次加入，首先加入1650g的重量百分比浓度为40%过氧乙酸，在4 5小时内加完，然后加热溶液，温度达到90'C时，保温反应3小时；然后降温至70'C,再加入800g的重量百分比浓度为40%过氧乙酸，在2个小时内加完，加热溶液，温度达到100'C时，保温反应16小时，经HPLC检测反应结束，并计算此时氧化反应收率为98.56%,故对反应溶液进行减压蒸馏脱水，在真空度为1.0MPa，温度在60'C 100'C时进行减压蒸馏，脱除水后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁对有机相进行脱水，对有机相进行常压或减压蒸馏，回收二氯甲烷，得固体69.3g3,5 —二甲基吡啶一N—氧化物白色固体；而后再进行硝化反应，加入50ml的浓硫酸溶解固体氧化物，对体系进行升温，当溶液温度达到90'C时，滴加硝化剂(硝酸与硫酸的混酸，V/V=1.2:l)220ml，滴加完硝化剂后，加热溶液温度达到100'C并保温反应过夜。用NaOH中和大量的酸，过滤出硫酸盐，再对水相进行甲苯萃取，对有机相进行减压蒸馏至干，得到淡黄色固体4一硝基一3，5 —二甲基吡啶一N—氧化物84.358,回收甲苯。硝化反应收率为89.16%，粗产品经石油醚洗涤，HPLC检测纯度为95.34%。该氧化、硝化总收率为87.88%。由此可见，该工艺是分两步，过程繁琐，将3,5 — 二甲基吡啶一N一氧化物拿出来，增加了有机溶剂二氯甲垸的使用量，还使得产物的丢失；硝化后用碱液中和，得到大量的酸，生成大量的废盐，不利于环保；中和掉作为溶剂的浓硫酸，增加成本，不经济。
权利要求
1、一种4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的连续化制备方法，其特征在于该方法将3，5-二甲基吡啶加热升温至40℃～90℃，分两批次加入氧化剂，第一次加入氧化剂后，继续加热至溶液温度达到80℃～100℃时，保温反应1～6小时，然后降温至40℃～90℃，再加入氧化剂，继续加热至溶液温度达到80℃～100℃时，保温反应12～16小时；然后减压蒸馏出大部分水，冷却至室温后，再进行加热，当加热到40℃～110℃时，滴加硝化剂进行硝化，反应过夜。
2、 根据权利要求1所述制备4一硝基一3,5—二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于所用硝化剂为硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与有机溶剂的混合物或硝酸与醋酸酐的混合 物。
3、 根据权利要求1所述制备4—硝基—3,5—二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于所用的有机溶剂为硝基苯或甲苯。
4、 根据权利要求1所述制备4一硝基—3，5—二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于所用的硝化剂与3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的摩尔比为1.5~3.5:1。
5、 根据权利要求1所述制备4一硝基一3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于所述的硝化反应温度为50'C 100'C。
6、 根据权利要求1所述制备4—硝基—3,5—二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于，硝化反应后采用有机溶剂萃取4—硝基一3，5—二甲基吡啶一N—氧化物，同时回收 硝化剂。
7、 根据权利要求6所述制备4—硝基—3,5 — 二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于所述的有机溶剂为硝基苯、氯苯、甲苯、酚类、卤化烃类或异丙醚。
8、 根据权利要求7所述制备4—硝基一3,5—二甲基吡啶一N—氧化物的方法，其特征 在于所述的酚类为杂酚油或粗二苯酚，卤化烃类为三氯乙烷或二氯乙烷。
全文摘要
本发明公开了一种4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物的连续化制备方法，该方法对原料3，5-二甲基吡啶进行氧化、硝化后得到4-硝基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物，本发明所得产品纯度高，分离提纯方法简单，有机溶剂用量少，环境污染少，成本降低，宜于工业上连续化生产。
文档编号C07D213/00GK101648912SQ20091003501
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月14日 优先权日2009年9月14日
发明者刘善和, 王红明, 秦必政, 葛九敢, 谷顺明 申请人:南京第一农药集团有限公司