专利名称：一种直链烯醇及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种直链烯醇及其制备方法。本发明还涉及此直链烯醇制备所用的两 种原料的新的制备方法。
背景技术：
直链脂肪醇大都具有一定的生理活性，常用于制药行业。现在已有几种直链脂肪醇的合成方法，如环十二酮酰化扩环(CN1861551A，2006)， 有机铜、锌试剂低温偶联(W02005/047223A1，20(^)和Wittig偶联等方法(W003/106397A1， 2003)。这些方法有的原料来源有限，有的收率低，经济价值不高。而Wittig偶联方法是采用长链Wittig试剂(末端为烃)与短链脂肪醛(末端为 酸)合成得到直链脂肪烯酸，再经过两步还原得到直链脂肪醇，虽然收率较高，但存在步骤 长，反应温度高，所用试剂贵，杂质较多等缺点，不利于工业化生产。因直链脂肪醇通常由直链烯醇经过氢化还原得到。因此制备相应的直链烯醇可以 为直链脂肪醇的合成打好基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的直链脂肪烯醇及其制备方法。本发明提供的直链脂肪烯醇具有如下式I的结构CH3 (CH2) mCH = CH (CH2) nCH20H式 I式中，m为12 20，η为0 4。一、式I化合物的制备以式II (Wittig盐)与式III为原料，在强碱的作用下发生Wittig反应。如下式HO (CH2) kCH2PPh3X+CH3 (CH2) mCH0 — CH3 (CH2) mCH = CH (CH2) nCH20H式 II式 III式 I式中，m为12 20，n为0 4，k为1_5，X为卤素，优选是氯或溴。所述碱选自氨基钠、氢化钠、苯基锂、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；反应温度为_80°C 20°C，优选的反应温度为0 20°C。对于制备式I化合物的所述两种原料(式II和式III化合物)，本发明还分别提 供了新的合成方法二、式II化合物制备由碳原子数为2 6的环烷基内醚在三苯基磷卤化氢作用下开环加成，所述环烷
基内醚优选是氧杂环丁烷或四氢呋喃
3O
2
十
"(CH2) k
加成开环
HO'
(CH2)k^PPh3
Il
ΧΘ式中，1是内醚，碳原子数为2 6 ;2是三苯基磷卤化氢，其中的卤素可以是氯或 溴；溶酶选自甲苯、二甲苯、均三甲苯等中的一种。三、式III化合物制备式III化合物是碳原子数为14 22的直链脂肪醛，由碳原子数为14 22的直
链脂肪醇在氧化剂作用下氧化得到。
6
CH3(CH2)mCH2OH
5
氧化
CH3(CH2)mCHO III式中，5是直链脂肪醇，6是氧化剂，氧化剂优选为氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡 啶(PDC)、活性MnO2、碳酸银、二甲亚砜(DMSO)亲电试剂。以下是制备式I化合物的一个实例，其完整的反应式如下
O
2
十
-(CH2)k加成开环
HO'
-(CH2)k^PPh3
3
Il
X Θ
脱卤化氢
HO'
十
-(CH2)k^PPh3
θ
4
氧化
CH3(CH2)mCHO III
Wittig
CH3(CH2)mCHCH(CH2)nCH2OH
1
CH3(CH2)mCH2OH 5上式中，1是内醚，2是三苯基磷卤化氢，3是强碱，4是ylide盐，5是直链脂肪醇， 6是氧化剂。具体反应步骤如下1、制备式 II在反应器中加入内醚⑴、三苯基磷卤化氢(2)和溶媒，搅拌升温至60V 100°C 保温反应2 6小时，再升温至100°C 140°C保温反应8 16小时，冷却至室温后过滤， 乙醚洗涤得Wittig盐(式II)。在通队反应器中加入所得到的上述式II和溶媒，搅拌降温至0°C。然后控温 (_80°C 20°C )加入强碱(3)，滴毕保温0. 5 2小时后得到ylide盐(4)。溶酶选自乙 醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯等中的一种，溶酶与直链脂肪醇的体积/质量比为10 25 1，强碱为氨基钠、氢化钠、苯基锂、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等中的一种。2、制备式 III在反应器中加入直链脂肪醇(5)、氧化剂(6)和溶媒，搅拌升温至20 60°C，在该 温度下反应0. 5 3小时后过滤，滤液用吸附剂吸附脱色后再次过滤，滤液浓缩得直链脂肪 醛(式III)。
氧化剂与直链脂肪醇的摩尔比为1 3 1，溶酶选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲 烷、甲苯等中的一种，溶酶与直链脂肪醇的体积/质量比为10 25 1。3、制备式I控温(-80°C 20°C )下，将直链脂肪醛(式III)滴加到ylide盐(4)的混悬溶 液中，滴毕保温0. 5 2小时直至反应完全。将反应液倒入分液漏斗，加入水和萃取溶液， 萃取分液。有机层再用水洗涤1 5次，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得粗品，用溶剂精制 得到烯醇(式I)。萃取溶液选自乙醚、石油醚、甲基四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷等中的一种， 精制溶液选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷、甲苯等中的一种或几种。本发明的优点和有益效果将Wittig反应原料改为短链Wittig试剂(末端为醇)与直链脂肪醛(末端为 烃)进行Wittig偶联，相比现有技术路线简捷、原料易得、产品收率高、产品纯度高、反应条 件温和，更易于规模化生产。
附图均为实施例1所得，其中图 1 氢谱图 ^-WRGOOmHz，CDCl3)；图 2、3 碳谱图 13C-WR(500mHz，CDCl3)；图4 气相-质谱(GC-MS)中的气相图谱；图5 气相-质谱(GC-MS)中的质谱图
具体实施例方式实施例1 式 I 化合物[CH3 (CH2) 16CH = CH (CH2) 2CH20H]的制备将四氢呋喃(109g，1.52mol)、PPti3 · HBr (130g，0. 3& ο1)、二甲苯(500ml)加入 IL 反应瓶中，搅拌下油浴升温至70°C反应4小时，再升温至110°C反应10小时后停止加热。冷 却至室温后过滤，乙醚(125ml)洗涤滤饼，得浅红色或浅黄色粉末状固体(式II) (118. 7g， 75. 5% )。将PCC(160g，0. 744mol)、二氯甲烷(2L)、正十八烷醇(100g，0. 37mol)加入 3L 氮 气保护的三口瓶中，搅拌下油浴升温至40°C反应2小时直至反应完全后停止加热。过滤，滤 液加入H硅胶(IOOg)振荡10分钟后再次过滤，滤液减压蒸去溶剂，得灰白色固体(式III) (94. Og,94. 7% )。将Wittig盐(式II) (116g，0. 28mol)、无水四氢呋喃(1. 3L)加入至氮气保护下的 3L反应瓶中，搅拌降温至0°C。然后控温(_5°C 5°C)加入氨基钠(0. 56mol)，保温0.5小 时。然后控温(_5°C 5°C)加入正十八醛(式III) (75g，0. ^mol)，滴毕保温0.5小时。 反应完全后倒入分液漏斗，加入水(5L)和乙醚(3L)，萃取分液。有机层再用3X3L水洗涤， 无水硫酸镁(IOOg)干燥。过滤后减压蒸去溶剂，粗产品经正己烷结晶，得到题述化合物浅 黄色固体(式I)(73.8g，81.4%)。以正十八烷醇为起始原料计算，总收率为77. 1%。熔 点42 44°C JH-WRGOOmHzADCl》δ :0. 880 (3H)，1. 255 (30H)，1. 522 (IH)，1. 636 (2H)， 2. 038 (2H)，2. 133 (2H)，3. 668 (2H)，5. 387 (2H)(图 1)。
13C-NMR (500mHz, CDCl3) δ 14. 297，22. 876，23. 782，27. 407，29. 522，29. 548， 29. 755,29. 884，32. 112,32. 814，62. 896，128. 956，131. 049(图 2、3)。MS (m/z) :324(图 4、 5)。实施例2 式 I 化合物[CH3 (CH2) 16CH = CHCH2CH2OH]的制备将氧杂环丁烧(35.5g, 0. 608mol)、PPh3 · HBr (52g, 0. 152mol)、甲苯(100ml)加入 250ml反应瓶中，搅拌下油浴升温至50°C反应6小时，再升温至100°C反应12小时后停止 加热。冷却至室温后过滤，乙醚(50ml)洗涤滤饼，得浅红色或浅黄色粉末状固体(式II) (44. 3g，72. 6% )。将PCC(160g，0. 744mol)、二氯甲烷(2L)、正十八烷醇(100g，0. 37mol)加入 3L 氮 气保护的三口瓶中，搅拌下油浴升温至40°C反应2小时直至反应完全后停止加热。过滤，滤 液加入H硅胶(IOOg)振荡10分钟后再次过滤，滤液减压蒸去溶剂，得灰白色固体(式III) (95. Ig,95. 8% )。将Wittig盐(式II) (40. 2g，0. Imo 1)、无水四氢呋喃(440ml)加入至氮气保护下 的IL反应瓶中，搅拌降温至0°C。然后控温(_5°C 5°C)加入正丁基锂(0. 15mol)，保温 0. 5小时。然后控温(_5°C 50C )加入正十八醛(式III) (26. 8g，0. lmol)，滴毕保温0. 5 小时。反应完全后倒入分液漏斗，加入水(600ml)和乙醚(150ml)，萃取分液。有机层再用 3X300ml水洗涤，无水硫酸镁(30g)干燥。过滤后减压蒸去溶剂，粗产品经正己烷结晶，得 到题述化合物浅黄色固体(式I) (23. 7g，76. 5%)0以正十八烷醇为起始原料计算，总收率 为 73. 3%。实施例3 式 I 化合物[CH3 (CH2) 14CH = CHCH2CH2OH]的制备将氧杂环丁烧(71g,1. 215mol)、PPh3 · HBr(105g,0. 305mol)、甲苯(200ml)加入 500ml反应瓶中，搅拌下油浴升温至50°C反应6小时，再升温至100°C反应12小时后停止 加热。冷却至室温后过滤，乙醚(IOOml)洗涤滤饼，得浅红色或浅黄色粉末状固体(式II) (89. 8g，73. 6% )。将PCC(80g，0. 372mol)、二氯甲烷(IL)、正十六烷醇(45g，0. 186mol)加入 2L 氮气 保护的三口瓶中，搅拌下油浴升温至40°C反应1.5小时直至反应完全后停止加热。过滤，滤 液加入H硅胶(50g)振荡10分钟后再次过滤，滤液减压蒸去溶剂，得灰白色固体(式III) (43. 2g，96. 5% )。将Wittig盐(式 II) (13. 4g，33. 4mmol)、乙醚(150ml)加入至氮气保护下的 250ml 反应瓶中，搅拌降温至0°c。然后控温(_5°C 5°C)加入正丁基锂(66.6mmol)，滴毕保温 0.5小时。然后控温(_5°C 5°C)加入正十六醛(式III) (8g，33.3mmol)，滴毕保温0.5 小时。反应完全后倒入分液漏斗，加入水(200ml)和乙醚(50ml)，萃取分液。有机层再用 3X IOOml水洗涤，无水硫酸镁(IOg)干燥。过滤后减压蒸去溶剂，粗产品经甲醇结晶，得到 题述化合物浅黄色固体(式I) (7. 26g, 77. 0% )。以正十六烷醇为起始原料计算，总收率为 74. 3%。
权利要求
1.式I化合物，其中，m为12 20，n为0 4。 CH3 (CH2) mCH = CH (CH2) nCH20H式I
2.权利要求1所述的式I化合物是CH3(CH2)16CH= CH(CH2) 2CH20H。
3.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，式II与式III在强碱的作用下反应 HO (CH2) kCH2PPh3X+CH3 (CH2) mCH0 — CH3 (CH2)mCH = CH(CH2)nCH2OH式II式III式I式中，k为1 5，X为卤素，m为12 20，n为0 4。
4.权利要求3所述的方法，X是氯或溴；所述碱选自氨基钠、氢化钠、苯基锂、正丁基锂、 甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
5.权利要求3所述的方法，所述式II制备方法是，由碳原子数为2 6的环烷基内醚 在三苯基磷卤化氢作用下开环加成。
6.权利要求5所述的方法，所述环烷基内醚是氧杂环丁烷或四氢呋喃；所述三苯基磷 卤化氢中的卤是氯或溴。
7.权利要求3所述的方法，所述式III化合物制备方法是，由碳原子数为14 22的直 链脂肪醇在氧化剂作用下氧化。
8.权利要求7所述的方法，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶、氯重铬酸吡啶、二氧化锰、碳 酸银或二甲亚砜。
全文摘要
式I化合物，其制备方法是式II与式III在强碱的作用下反应。所述式II制备方法是，由碳原子数为2～6的环烷基内醚在三苯基磷卤化氢作用下开环加成。所述式III化合物制备方法是，由碳原子数为14～22的直链脂肪醇在氧化剂作用下氧化。本发明的方法路线简捷、原料易得、收率高、产品纯度高、反应条件温和，更易于规模化生产。HO(CH2)kCH2PPh3X+CH3(CH2)mCHO→CH3(CH2)mCH＝CH(CH2)nCH2OH；式II、式III、式I。
文档编号C07F9/54GK102115425SQ200910244180
公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者蒋世盛, 谭孝福, 郝光富 申请人:重庆华邦胜凯制药有限公司