专利名称：2-硝基咪唑的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种2-硝基咪唑的合成方法。
背景技术：
2-硝基咪唑是肿瘤放疗增敏剂米索硝唑(Misonidazole)的中间体。目前2-硝基 咪唑的合成方法主要有以下几种 1. J. Am. Chem. Soc. ， 1965， 87 (2) ， 387-9.其使用硫酸铜做催化剂，放置16小时，硝 酸进行酸化，纯化方法是先升华再结晶，其产率有40%。 2.中国医药工业杂志，1994,25(4) ， 181和中国医药工业杂志，2001，32(12)， 557-8所述的方法是用氟硼酸进行重氮化，反应完后用盐酸酸化后萃取，结晶，产率55 66%。 3.专利CN1461749所述方法是重氮化后，在铜盐中使用了催化剂4-二甲基吡啶， 反应完毕后用盐酸调酸后再使用高效萃取釜萃取20小时，旋蒸后结晶。 上述方法存在以下缺点方法一，所用反应时间长，收率过低；方法二，萃取时反 应液较多，导致萃取效率不高，使用的萃取液过多；方法三，萃取时反应液较多导致萃取时 间也较长，催化剂4- 二甲基吡啶用量较大，成本高等。
发明内容
本发明所要解决的问题是提出一种2-硝基咪唑的制备方法，该方法可降低成本，
提高产率，提高产品纯度。
本发明提供的技术方案是 —种2_硝基咪唑的制备方法，包括如下步骤i)重氮盐的制备在2-氨基咪唑硫酸盐中加入氟硼酸和水，-3(TC 3t:搅拌下滴
加亚硝酸钠的水溶液，获得重氮盐； 2)2-硝基咪唑的制备搅拌下将上述制得的重氮盐倒入-5 l(TC的铜盐的混合 催化剂组成的水溶液中，再加入亚硝酸钠，室温搅拌2-9小时后调pH为2，然后用萃取装置 萃取，萃取液浓縮，静置析出粗产品，粗产品可用乙醇重结晶得到2-硝基咪唑；所用铜盐的 混合催化剂由铜盐和联吡啶、季铵盐或吡啶鎗盐组成。 在上述步骤2)用萃取装置萃取前，对调pH后的反应液减压蒸出反应液总体积的 1/4 3/4的水。
上述铜盐与联吡啶、季铵盐或吡啶鎗盐的质量比为ioo : i io : i。
在上述步骤i)中，2-氨基咪唑硫酸盐氟硼酸亚硝酸钠的摩尔比为i : i
ioo : i ioo ;优选i : 4 8 : 4 8。 在上述步骤1)中所用亚硝酸钠的水溶液浓度为0. 001 0. 8g/mL。 所述铜盐为硝酸铜或硫酸铜。 上述步骤1)制备重氮盐的温度为-10 _3°C。
3
上述步骤1)调节pH所用的酸为盐酸或硝酸。 本发明上述重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。 本发明使用铜盐与吡啶鎗盐，联吡啶或季铵盐组成的混合催化剂大大提高了反应 产率，同时使用较为廉价的催化剂，用量较少，有效的控制了成本，有利于工业化生产。
本发明采用先萃取，萃取完后，萃取液非直接蒸干，而是浓縮直接析出晶体以可提 高产品纯度，如果直接蒸干再结晶得到产品色泽不够好。同时母液循环使用做下一步萃取 液可进一步提高产率。 另外，本发明可在制备2-硝基咪唑萃取前蒸出反应液中的部分水，以减小反应液 体积，节约萃取溶剂，提高萃取效率，縮短萃取时间。同时减小了装置体积，节约了成本。
具体实施例方式
本发明通过下列非限制的实施实例进一步加以说明，但需要了解所述实施例仅用 以说明本发明，而非用以限制本发明的范围。 实施例1.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40wt^氟硼酸 100mL，冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在 (TC下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加 入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，在液液萃取装置中用乙酸 乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体10. 3g收率 80 % ，母液留作下一次萃取用。 实施例2.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在(TC下搅 拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g亚 硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取 12小时，部分萃取液用上个实施例中回收的母液，萃取完后萃取液再浓縮至总体积的1/4， 静置冷却析出淡黄色晶体11.0g，收率86%。
比较例1 在锥形瓶中加入2-氨基咪唑硫酸盐1. 57g，40X的氟硼酸9mL和水10mL以冰盐浴 冷却，在不断搅拌下滴加由亚硝酸钠4. lg溶于lOmL水制成的溶液，加完后再继续搅拌30 分钟，得棕绿色液体，然后倒入五水硫酸铜29. 7g溶于200mL水制成的溶液中，边加边搅拌， 再加入亚硝酸钠4. lg于室温搅拌2小时，用浓盐酸调反应液pH为2，再用液液萃取装置提 取20小时，提取液用硫酸钠干燥后旋干，残留物用无水乙醇结晶，得0. 74g，收率55%。
比较例2 在烧瓶中加入8. 2g 2-氨基咪唑硫酸盐，40X氟硼酸60mL和水80mL，于-10至 0°C ，不断搅拌下滴加21. 4g亚硝酸钠溶于52mL水的溶液，滴毕继续在低温下搅拌2小时， 然后倒入120克五水硫酸铜溶于800mL水和10g 4- 二氨基吡啶组成的催化剂中，边加边搅 拌，再加入亚硝酸钠25g，在于室温下搅拌5小时，使其反应完全，再用浓盐酸调反应液pH为 2，用液液萃取装置提取20小时，提取液用硫酸钠干燥后旋干，获得黄色固体，再用乙醇结 晶得黄色产品4. 9g，产率70%。 实施例3.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL，冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的lOOmL水溶液，约45分钟滴完，加完后在5"C下 搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g 亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取 装置中用乙酸乙酯萃取12小时，部分萃取液用上个实施例中回收的，萃取完后萃取液再浓 縮至总体积的1/4，静置冷却析出淡黄色晶体10. 9g，收率85X。 实施例4.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在低温下 搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g季铵盐的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g 亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取 装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却析出淡黄色晶体 10. 4g，收率81X。 实施例5.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0"C下 搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和4g对甲苯磺酸吡啶嗡盐的1. 5L水中，搅拌的 同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的 水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4后冷却析 出淡黄色晶体10. 3g，收率80%。 实施例6.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0"C下 搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠， 加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用 乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体9. lg，收 率71%。 实施例7.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在低温下 搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g 亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出3/4的水，再在液液萃取 装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶 体10. lg收率79%。 实施例8.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0"C下 搅拌1小时，然后倒入含200g三水硝酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g 亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取 装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶 体10. 5g，收率82%。 实施例9.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40%氟硼酸100mL， 冷却到-3t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在低温下 搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g 亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓硝酸(68%)调pH为2，减压蒸出一半的水，再在
5液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却后析出 淡黄色晶体9. 8g收率76%。 实施例10.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40X氟硼酸100mL， 冷却到_31:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在(TC下搅 拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入40g亚 硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装 置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液浓縮干后加入无水乙醇结晶得灰白色粉状产品10. lg 收率79%。 实施例11.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40X氟硼酸100mL， 冷却到-25t:左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在_5°C 下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1. 5L水中，搅拌的同时再加入 40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸(37% )调pH为2，减压蒸出一半的水， 再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓縮至总体积的1/4，静置冷却后 析出淡黄色晶体10. 8g收率84%。
权利要求
一种2-硝基咪唑的制备方法，包括如下步骤1)重氮盐的制备在2-氨基咪唑硫酸盐中加入氟硼酸和水，-30℃～3℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，获得重氮盐；2)2-硝基咪唑的制备搅拌下将上述制得的重氮盐倒入-5～10℃的铜盐的混合催化剂组成的水溶液中，再加入亚硝酸钠，室温搅拌2-9小时后调pH为2，然后用萃取装置萃取，萃取液浓缩，静置析出粗产品，粗产品用乙醇重结晶得到2-硝基咪唑；所用铜盐的混合催化剂由铜盐和联吡啶、季铵盐或吡啶鎓盐组成。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在上述步骤2)用萃取装置萃取前，对调pH后的反应液减压蒸出反应液总体积的1/4 3/4的水。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于铜盐与联吡啶、季铵盐或吡啶鎗盐的质量比为ioo : i io : i。
4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于在上述步骤1)中，2-氨基咪唑硫酸盐氟硼酸亚硝酸钠的摩尔比为i : i ioo : i ioo。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在上述步骤1)中，2-氨基咪唑硫酸盐氟硼酸亚硝酸钠的摩尔比为i : 4 8 : 4 8。
6. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于在上述步骤1)中所用亚硝酸钠的水溶液浓度为0. 001 0. 8g/mL。
7. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述铜盐为硝酸铜或硫酸铜。
8. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于上述步骤1)制备重氮盐的温度 为-10 -3°C。
9. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于上述步骤1)调节pH所用的酸 为盐酸或硝酸。
10. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
全文摘要
本发明公开了一种2-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤在2-氨基咪唑硫酸盐中加入40％的氟硼酸和水，-30℃～3℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，获得重氮盐，然后在搅拌下将重氮盐倒入-5～10℃的铜盐或铜盐的混合催化剂的水溶液中，再加入亚硝酸钠，室温搅拌2-9小时后调pH为2，然后用萃取器连续萃取，萃取液浓缩，静置析出粗产品，母液可加入萃取釜中再回收利用，粗产品重结晶。本发明具有以下优点，减小了反应液体积，回收萃取液降低了萃取液使用量，提高了产率，有利于工业化生产。
文档编号C07D233/00GK101747281SQ20091027337
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者廖春花, 张淑娴, 李宏松, 李烈全, 杨欣欣, 袁振昌 申请人:武汉嘉特利佰联创科技有限公司