专利名称：一种新的化合物烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐及制备方法
一种新的化合物垸基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐及制备方法
一、新化合物通式
<formula>formula see original document page 5</formula>
式l
式中R=CnH2 (n—D +3 n=l 30
M=H， Na， K， Ca， Zn， Fe， Mg， Al， Cu， Ag，服郝3 Rl， R2， R3=H， CH3， -CH2CH3， -C6H5， -C6H4NH3
X=0H， Cl， S04， P04， N03， C03， S， C104， CH3C00， HCOO， C02-C02， CH3CH2C00， 00CCH2C00， C6H5C00， 00CC6H5C00
通式中的一个特例是当R中『16， M=H， 乂=0那寸即得十六烷基胆碱基磷酸二酯即米替福新 的水合物，其水合物脱水后即得米替福新。
米替福新是一种治疗乳腺癌及利什慢疾病的药物，其化合物专利、制备方法专利以及应 用专利已有多篇公开及授权，这不是本专利关心的内容，因此在此不多做赘述。
米替福新盐有很多种，各种盐都具有不同的多种物理化学性质和多种生物活性，希望将 来能在医药领域有更广阔的应用，使中国能够获得一个具有化合物专利的、掌握知识产权核 心技术的一类新药成为可能。
R中的n等于其它数值时，所表现的其他特殊性质，在其他应用领域也可能找到新的用途 。如它有较强的表面活性等。它可以将很多无机固体盐溶入有机溶剂中。也可以将三氯甲烷 等非极性溶剂按任意比例溶入水中。
二、制备方法烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐酸盐的制备方法
用氯化胆碱和三氯氧磷，直接反应，反应温度-20 +5(TC，最佳反应温度10 2(TC;反应时间1 24小时，最佳反应时间是4 8小时，得到中间体式2
<formula>formula see original document page 6</formula>
式2和醇类在氯代烃溶剂或非极性溶剂中反应，最好的氯代烃是三氯甲烷和二氯甲烷； 最好的非极性溶剂是石油醚、正己烷或环己烷；溶剂的用量在5 20mo1，最佳用量在10 15mol之间；温度控制在0 6(TC之间，最佳温度在5 25'C之间；反应时间1 24小时，最佳 反应时间8 10小时。反应得到式3。
式3
式3加水水解，加水量在l 4mol之间，最佳水量在2 3mol之间水解；水解温度0 4(TC 之间，最佳水解温度10 2(TC;水解时间1 4小时，最佳时间是1 2小时。水解反应后得到 式4粗品。<formula>formula see original document page 6</formula>式4的粗品用丙酮重结晶，丙酮的用量在10mol 80mol之间，最佳用量在30 50之间； 重结晶后得式4的精品。式4就是式1中的一组特例，即M二H，同时X《1。
式4精品在水或醇类溶剂中，用不同的碱处理得到式l中相应的碱金属盐。用碱或碱式盐 处理时PH值控制在8 11之间，最理想的PH控制在9 10之间。
醇类溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，最理想的醇类溶剂是甲醇 或乙醇；
醇类溶剂的用量10 80mo1，最佳用量在30 60mol之间；
这些碱包括氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钙 ，轻质碳酸钙，碳酸氢钙，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸氢镁，氧化镁，氢氧化铁，碳酸铁，碳 酸氢铁，氢氧化锌，碳酸锌，碳酸氢锌，氢氧化铜，碳酸铜，碳酸氢铜，氢氧化银，碳酸银 ，碳酸氢银，氢氧化钡，碳酸钡，碳酸氢钡，氢氧化铝，碳酸铝，碳酸氢铝，氨水，甲胺， 二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，苯胺，苯二胺。
碱的用量在l 30mol之间，最佳用量，2 10mol之间。
用式l中的任何一种碱金属盐，用不同的酸处理得到式l中不同的酸式盐。在用酸处理时 ，PH值控制在2 5之间，最理想在3 4之间。
这些酸包括盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硫氢酸，甲酸、乙酸，丙酸，丙二酸，丁酸 ，草酸；最理想的酸是盐酸，乙酸、甲酸。
这些酸的用量在l 10mol之间，最佳用量在2 4mol之间。
下面的制备实例是为了说明本发明，不是限制本发明。
三、制备实例
1、米替福新盐酸盐的制备方法
1) 、将lmol的氯化胆碱加入1000ml反应瓶中，再加入lmol的三氯氧磷室温下搅拌溶解 ，溶解后得到式2。
2) 、在l)中的反应物中加入12mol的三氯甲烷，在搅拌下再加入lmol的十六醇搅拌过 夜。得式5
<formula>formula see original document page 7</formula>过夜后的反应液，再加入4mol的水进行水解lhr，水解后，过滤反应液，除去不溶物，过滤母液蒸去溶剂三氯甲烷，得到lmol米替福新盐酸盐式6的粗品固体。
式6
3)、将粗品固体用50mol无水甲醇溶解，过滤不溶物，母液旋蒸，除去甲醇溶剂，得到的固体用30mol丙酮进行重结晶，得纯品米替福新盐酸盐O. 5mo1，收率50%。其1%水溶液的PH在3 4之间。
2、米替福新钠盐的制备方法
用米替福新盐酸盐lmo 1溶于50mo 1甲醇中，用1 10%氢氧化钠的水溶液调PH在9 10之间，过滤不溶物，旋蒸母液蒸去甲醇，用30mol丙酮重结晶。得米替福新钠盐式7，收率98%以上，其1。/。水溶液的PH在9 10之间。
式7
3、 米替福新乙酸盐的制备方法
用米替福新钠盐lmol溶于50mol甲醇中，用冰乙酸调PH在3 4之间，过滤不溶物，旋蒸母液，蒸去甲醇，固体无用三氯甲烷溶解，过滤不溶物，蒸去三氯甲烷，残留物用丙酮重结晶。得米替福新乙酸盐式8，收率98%以上，其1。/。水溶液的PH在3 4之间。
/^/\^\^\^\^\^/^0+0/\^; OOCCH3
OH
式8
4、 米替福新碳酸钠复盐的制备方法
用米替福新盐酸盐lmol溶于60mol甲醇中，用粉末状纯碱调PH在9 10之间，过滤不溶物，旋蒸母液蒸去甲醇，用30mol丙酮重结晶。得米替福碳酸氢钠复盐式9或式10，收率98%以上，其1 %水溶液的PH在9 10之间。
<formula>formula see original document page 9</formula>
式io
5、米替福新铵盐的制备方法
用米替福新盐酸盐lmol溶于60mol甲醇中，用浓氨水调PH在9 10之间，过滤不溶物，旋蒸母液蒸去甲醇溶剂，用30mol丙酮重结晶。得米替福铵盐式ll，收率98%以上，其1%水溶液的PH在9 10之间。
式ll
权利要求
权利要求1一种新的化合物式1式中R＝CnH2n-1+3n＝1～30M二H，Na，K，Ca，Zn，Fe，Mg，Al，Cu，Ag，NR1R2R3R1，R2，R3＝H，CH3，-CH2CH3，-C6H5，-C6H4NH3X＝OH，Cl，SO4，PO4，NO3，CO3，S，ClO4，CH3COO，HCOO，CO2-CO2，CH3CH2COO，OOCCH2COO，C6H5COO，OOCC6H5COO包括式1中由上述R、M和X所代表的基团组合的所有单一的化合物，如实例中的式5、式6、式7、式8、式9、式10等。
2.在实现式1过程中所涉及的中间体<formula>formula see original document page 2</formula>式2<formula>formula see original document page 3</formula>式3
3. 在式l的制备过程中所涉及的溶剂和试剂1) 氯代烃类溶剂二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，最理想的是三氯甲烷。2) 醇类溶剂甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，最理想的醇类溶剂是甲醇或乙醇3) 酮类熔剂丙酮，甲基乙基酮，最理想的是丙酮；4) 碱试剂氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钙，轻质碳酸钙，碳酸氢钙，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸氢镁，氧化镁，氢氧化铁，碳酸铁，碳酸氢铁，氢氧化锌，碳酸锌，碳酸氢锌，氢氧化铜，碳酸铜，碳酸氢铜，氢氧化银，碳酸银，碳酸氢银，氢氧化钡，碳酸钡，碳酸氢钡，氢氧化铝，碳酸铝，碳酸氢铝，氨水，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，苯胺，苯二胺。最理想的碱试剂有氢氧化钠、碳酸钠，碳酸氢钠，氨水；5) 酸试剂盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硫氢酸，甲酸、乙酸，丙酸，丙二酸，丁酸，草酸。最理想的试剂有盐酸，乙酸，甲酸。
4. 在式l的制备过程中所涉及的反应时间1) 在式2的制备过程中，反应1 24小时，最佳反应时间是4 8小时；2) 在式3的制备过程中，反应时间1 24小时，最佳反应时间8 10小时；3) 在式3的制备过程中，反应时间O. 5 4小时，最佳时间是1 2小时。
5. 在式l的制备过程中所涉及的反应温度1)在式2的制备过程中，反应温度为-20 +5(TC，最佳反应温度10 2(TC;2) 在式3的制备过程中，反应温度为0 6(TC，最佳反应温度5 25'C;3) 在式4的制备过程中，水解温度为0 4(TC，最佳水解温度10 2(TC权利要求6在式l的制备过程中所涉及的PH值1) 、在米替福新的酸式盐制备过程中PH值控制在1 5之间，最理想在3 4之间。2) 、在米替福新的碱式盐制备过程中PH值控制在8 11之间，最理想在9 10之间。
全文摘要
本发明涉及新的化合物烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐及制备方法。在氯代烃或非极性溶剂中用氯化胆碱、(十六)醇和三氯氧磷反应后，水解直接得到烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐酸盐。烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐酸盐再用不同的碱处理可以得到不同的碱金属离子盐。如米替福新钠盐。其钠盐或其他碱金属离子盐，再用不同的酸处理，即可得到不同酸根的烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐。本发明的制备方法反应原料易得，条件温和，操作简便，成本低廉，总收率可以高达50％以上。
文档编号C07F9/09GK101475585SQ200910300100
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月7日 优先权日2009年1月7日
发明者卫永刚 申请人:卫永刚