专利名称：三环抗生素的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖二氢呋喃并喹啉与二氢呋喃并萘啶抗生素衍生物，含有它们的医 药抗细菌组合物，及这些化合物于制造药剂以治疗感染(例如细菌感染)上的用途。这些 化合物为有效抵抗多种人类与兽医病原的有用抗微生物剂，该病原包括其中特别是革兰阳 性与革兰阴性需氧与厌氧菌及分枝杆菌属。
背景技术：
抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基因上为基础的抗药 性机制。现代医药与社会经济行为加重了抗药性发展的问题，其方式是产生供病原微生物 用的缓慢生长状况，例如在人造关节中，及通过支持长期宿主储器，例如在受到免疫伤害的 病患中。在医院环境中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属及铜绿假单胞菌的渐增菌 种数目，感染的主要来源，渐变成多重抗药性，因此若非不可能亦难以治疗-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类、喹啉酮类及现在甚至对万古霉素具抗药性；-肺炎链球菌对青霉素或喹啉酮抗生素及甚至对新颖大环内酯类变成抗药性；-肠球菌属为喹啉酮与万古霉素抗药性，且β_内酰胺抗生素无效抵抗这些菌种；-肠杆菌科为头孢菌素与喹啉酮抗药性；-铜绿假单胞菌为β-内酰胺与喹啉酮抗药性。其它新出现的生物体，例如不动杆菌属、伯克氏菌属、嗜麦芽窄食单胞菌或艰难梭 菌，其已在以目前使用的抗生素治疗期间经选择，在医院环境中渐变成一项实际问题。此外，会造成持久感染的微生物逐渐地被认为是严重慢性疾病的病原体或辅因 子，该疾病例如消化性溃疡或心脏疾病。含有2_(胺基甲基)_吗啉-4-基乙基_衍生部份基团的某些杂环族化合物被称 为抗细菌剂，得自 WO 2004/035569,WO 2006/014580,WO 2006/021448 及 WO 2008/006648。含有3_(胺基甲基)_四氢吡咯-1-基乙基_衍生的部份基团的某些杂环族化合 物被称为抗细菌剂，得自W02006/002047与WO 2008/006648。含有3-(胺基甲基)_六氢吡啶-1-基乙基_衍生的部份基团的某些杂环族化合 物被称为抗细菌剂，得自 W02004/035569、W0 2006/014580 及 WO 2006/021448。含有4-胺基_六氢吡啶-1-基乙基_衍生的部份基团的某些杂环族化合物被称 为抗细菌剂，得自 WO 01/07432、WO 01/07433、WO 02/08224、WO 02/24684、WO 02/056882、 WO 2003/064421, WO 2004/002490,WO 2004/058144,W02006/046552,WO 2006/134378、WO 2007/042325、W02007/118130 及 WO 2008/006648。含有8-乙基-8-氮-双环并[3. 2. 1]辛_3_基胺基-衍生的部份基团的某些杂 环族化合物被称为抗细菌剂，得自W02004/035569与WO 2006/021448。再者，含有3-乙基-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基-衍生的部份基团的某 些杂环族化合物被称为抗细菌剂，得自WO 2006/010040与WO 2006/032466。
7CN 102007128 A
说明书
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发明内容
本发明的不同实施方式于后文提出。1)本发明的第一项实施方式涉及式(I)化合物
权利要求
1.-种式(I)化合物
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中U与W之一表示CH或N，而另一个表示N 或此种化合物的盐。
3.如权利要求1的式⑴化合物，其亦为式(Ip)化合物
4.如权利要求1至3其中一项的式(I)化合物，其中R1表示烷氧基； 或此种化合物的盐。
5.如权利要求1至4其中一项的式(I)化合物，其中 环A表示四氢吡咯-1，3-二基，且B表示CH2 ；或环A表示六氢吡啶-1，4-二基，且B为不存在； 或此种化合物的盐。
6.如权利要求1的式⑴化合物，其中环A选自下列组成的组合基团A1、A2及A3; 或此种化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基
8.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基 团2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基、2，3_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3_b]吡啶-6-基、 2，3-二氢-[1，4] 二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基及 6，7-二氢-[1，4] 二噁英并[2,3-c]哒 嗪-3-基；或此种化合物的盐。
9.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中G表示选自下列组成的组合的基 团3_酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基、3-酮基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪_6_基及3-酮基-3，4-二 氢-2H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-6-基；或此种化合物的盐。
10.如权利要求1的式⑴化合物，其选自下列组成的组合-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[1-(2_甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3_h] 喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；-(2，3_二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[l-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋 喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；-(6，7_二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[l-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋 喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；-6-{[l-(2-甲氧基_8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基 胺基]_甲基}-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；-6-{[l-(2-甲氧基_8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基 胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6-{[l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_六氢 吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；-6-{[l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_六氢 吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；_(6，7_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基甲基)-[l-(8-甲氧基-1，2-二 氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶-4-基]-胺；-(2，3_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-[l-(8-甲氧基 _1，2_ 二 氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶-4-基]-胺；_(2，3_ 二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-[1-(8_甲氧基-1，2-二氢_3_氧-5， 9_ 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶-4-基]-胺；-(2，3- 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-b]吡啶-6-基甲基)-[1- (2-甲氧基_8，9- 二氢-呋 喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基]-胺；-(2，3_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二 氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_四氢吡咯-3-基甲基]-胺)；-[伍)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-[(3幻-1-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5， 9_ 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_四氢吡咯-3-基甲基]-胺；-6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_四氢吡咯-3-基甲基]-胺基} _甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；-6-{[l-(2-甲氧基_8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-六氢吡啶-4-基 胺基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{[l-((lR)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_六 氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-{[l-((lS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_六 氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；-6- {[ (3S*，4R*) -3-氟基-1- (8-甲氧基-1，2- 二氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a] 萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基} -4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮； -6- {[ (3S*，4R*) -3-氟基-1-(8-甲氧基-1，2- 二氢-3-氧 _5，9- 二氮 _ 环戊并[a] 萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；-(2,3- 二 氢 _[1，4] 二 噁英并[2，3-c]卩比啶-7-基甲基)-[(3S*，4R*)-3-氟 基-l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_六氢吡 啶-4-基]-胺；-(2，3_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3_外向)-8-((8_甲氧 基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_8_氮-双环并[3. 2. 1] 辛-3-基]-胺；-[(E)-3-(2, 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-[(3_ 外向)-8-(8_ 甲氧基 _1，2_ 二 氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)-8-氮-双环并[3. 2. 1]辛_3_基]-胺； -6_{[(3-外向)-8-(8_甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲 基)-8-氮-双环并[3. 2. 1]辛-3-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪_3_酮； -6_{[(3-外向)-8-(8_甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[A]萘-1-基甲 基)-8-氮-双环并[3. 2. 1]辛-3-基胺基]-甲基} -4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮； -6-({[(2S)-4-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲 基)-吗啉-2-基甲基]-胺基} _甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；-6-({[(2S)-4-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲 基)-吗啉-2-基甲基]-胺基} _甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；-(2，3_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(2S)-4-((8-甲氧基-1， 2- 二氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_吗啉_2_基甲基)_胺；-6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲 基)_六氢吡啶-3-基甲基]-胺基} _甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；-6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲 基)_六氢吡啶-3-基甲基]-胺基} _甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；-(2，3-二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二 氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶-3-基甲基]-胺；-[(E)-3-(2, 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2- 二氢-3-氧-5， 9_ 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶-3-基甲基]-胺；-6-({[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘-1-基甲 基)_六氢吡啶-3-基甲基]-胺基} _甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{[(1α ,5α，6 α ) _3_ (8_ 甲氧基 _1，2_ 二氢 _3_ 氧 _5，9_ 二氮-环戊并[a]萘 基 甲基)-3_氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁 嗪-3-酮；-(2，3_ 二氢-[1，4] 二噁英并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)_[(1α，5α，6α)-3-(8-甲 氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_3_氮-双环并[3.1.0] 己-6-基]-胺；-6-{[(1α ,5α，6 α ) _3_ (8_ 甲氧基 _1，2_ 二氢 _3_ 氧 _5，9_ 二氮-环戊并[a]萘 基 甲基)-3_氮-双环并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻 嗪-3-酮；-6-{[1-(8-氟基-1，2-二氢-呋喃并[2，3-c]喹啉-1-基甲基)_六氢吡啶-4-基胺 基]-甲基}-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- {(3R*，4S*) - [3-羟甲基-1-(8-甲氧基-1，2- 二氢-3-氧 _5，9- 二氮-环戊并[a] 萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基} -4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；-6- {(3R*，4S*) - [3-羟甲基-1-(8-甲氧基-1，2- 二氢-3-氧 _5，9- 二氮-环戊并[a] 萘-1-基甲基)-六氢吡啶-4-基胺基]-甲基} -4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；-(3R*，4S*)-[4-[(6，7- 二 氢 _[1，4] 二 噁英并[2，3_c]哒嗪-3-基甲基)-胺 基]-l-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧-5，9-二氮-环戊并[a]萘基甲基)_六氢吡 啶-3-基]-甲醇；-(6，7-二氢-[1，4] 二噁英并[2,3-c]哒嗪-3-基甲基)-[(3S)-l-(8-甲氧基-1，2-二 氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶-3-基甲基]-胺；及-[4-[ (2，3- 二氢-[1，4] 二噁英并[2，3-c]吡啶_7_基甲基)-胺基]-1-(⑶-8-甲氧 基-1，2- 二氢-3-氧-5，9- 二氮-环戊并[a]萘-1-基甲基)_六氢吡啶_3_基]-甲醇；或此种化合物的盐。
11.如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂。
12.—种药物组合物，其含有如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上 可接受的盐，作为活性成份，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
13.—种如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用 于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。
14.如权利要求1至10其中一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防 或治疗细菌感染。
全文摘要
本发明涉及式(I)抗细菌化合物，其中U表示CH或N；W表示CH或N；R1表示烷氧基、卤素或CN；环A表示四氢吡咯-1，3-二基-、六氢吡啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基，且B表示CH2；或环A选自下文所画出的基团，其中R2表示H、F或羟甲基，且B为不存在；G表示选自下列组成的组合的基团-CH＝CH-E、及其中Y1、Y2、Y3及Z独立表示CH或N；Q表示O或S；且E表示苯基，其经单-或二-取代，其中取代基各自独立为卤素；及此种化合物的药学上可接受盐。
文档编号C07D519/00GK102007128SQ200980113742
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月15日
发明者克里斯蒂安·赫许威伦, 格奥尔格·鲁埃迪, 珍-菲利普·苏瑞维, 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司