专利名称：嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物或其药物可接受的盐，以及含有该化合物或盐的药物组合物， 其用作JAK通路的调节剂或用作JAK激酶，特别是JAK2激酶的抑制剂。本发明还涉及在治 疗与JAK活性有关的疾病或者疾病状态中使用该化合物或其药物可接受的盐以及其药物 组合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶组成了一大类结构相关的酶，该类酶负责控制细胞内的各种不同信号转 导过程(例如参见Hardie和Hanks，The Protein Kinase Facts Book(蛋白激酶概况)， I和II，Academic Press, San Diego，CA，1995)。蛋白激酶因对其结构和催化作用的保 护被认为是从一种普通的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶均包含相似的250-300个 氨基酸催化域。激酶可以通过其磷酸化的底物来进行分类(例如蛋白酪氨酸、蛋白丝氨 酸/苏氨酸、脂质等)。已经识别了通常对应于这些类中的每种激酶的序列模体。(例如 参见 Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9 576-596 ；Knighton et al. , (1991)，Science 253 407-414 ；Hiles et al.，(1992)，Cell 70 :419_429 ；Kunz et al.，(1993)，Cell 73 585-596 ；Garcia-Bustos et al.，(1994)，EMBO J. 13 :2352_2361)。JAK激酶(JAnus激酶)为一类细胞质蛋白酪氨酸激酶，其包括JAKl、JAK2、JAK3 和TYK2。尽管多个JAK激酶能够受到特定细胞因子或信号通路的影响，但每个JAK激酶对 于某些细胞因子的受体具有选择性。研究表明JAK3与各种细胞因子受体的常见的Y ( Y c)链有关。特别是JAK3选择 性地与受体结合，并为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子信号通路的一部 分。其中，JAKl与细胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2与 IL-9和TNF-α的受体相互作用。当某些细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和 IL-21)与它们的受体结合时，发生受体低聚反应，使相关JAK激酶的胞质尾区接近并便于 JAK激酶上的酪氨酸残基的转磷酸作用。该转磷酸作用引起JAK激酶的活化。磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录激活因子)蛋白。STAT蛋白不 仅作为信号分子和转录因子，而且最终与存在于细胞因子应答基因的启动子中的特定DNA 序列结合，该STAT蛋白为通过酪氨酸残基的磷酸化激活的DNA结合蛋白(Leonard et al., (2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877_888)。JAK/STAT信号已经与许多异常免疫反应 的间介作用有联系，该异常免疫反应例如过敏、哮喘、诸如移植(同种异体移植)排斥的自 身免疫疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化以及诸如白血病和淋巴瘤
21的恶性实体瘤和恶性血液疾病。对于JAK/STAT通路的药物介入的综述参见Frank，(1999)， Mol. Med. 5432 :456and Seidel et al.，(2000)，Oncogene 19 :2645_2656。如前文所述，JAK是不同信号转导通路的主要成分，管控着重要的细胞功能，包括 细胞生存、增殖、分化和凋亡。用JAK活性的干预可导致生命信号转导通路活性的丢失，进 而干扰细胞生存所需的正常细胞过程。因此，选择性地抑制特定的与各种疾病状态有关的 JAK是非常重要的。JAK2与细胞因子受体有关系，并且对于通过介导酪氨酸磷酸化的信号转导是必 不可少的。通过一系列相互作用来调节JAK2的活性，开始于与受体中的特定域结合，通过 假性激酶域抑制活性，并需要在活化环中进行磷酸化。最近的研究已经显示通过在骨髓增 殖性疾病谱中假性激酶域中的突变以及造血组织肿瘤中的染色体易位使JAK2活性失调 (IhIe，J N et al.，Current Opinion in Genetics and Development(2007) 17 :1，8_14.)0此外，已经表明JAK2涉及在肥大和缺血中增量调节血管紧张素原的启动子活 性(Mascareno E, et al. (2000)MoI. Cell. Biochem. , 212 171—175 ；禾口 Mascareno E, et al. (2001) Circulation, 104 :1)。一种特别的酪氨酸磷酸化抑制剂AG490能选择性抑制 JAK2并被建议用于治疗癌症(Meydan N, et al. (1996) Nature，379 :645)。已经表明酪氨 酸磷酸化抑制剂AG490的给药对患有心肌缺血/再灌注的心脏提供了保护(Mascareno E， et al. (2000)MoI. Cell. Biochem.，212 :171 禾口 Mascareno E, et al. (2001)Circulation, 104 1)。最近显示JAK2选择性化合物TG101209在骨髓增殖性疾病中有效地抑制了突变 (Pardanani A, et al. (2007)Leukemia,1-11)。特别是JAK3，已经与各种不同的生物过程有联系。例如，已经显示由IL-4和 IL-9诱导的大鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3和γ链信号(Suzuki et al.,
(2000)，Blood96 =2172-2180)。JAK3在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中也起 着至关重要的作用(Malaviya et al.，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 807-813)，并且已经显示抑制JAK3激酶预防了包括过敏反应(anaphylaxis)的I型超敏 t生反 M (hypersensitivity reaction)(Malaviya et al.， (1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。也已经显示JAK3抑制导致了同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken，
(2001)，Transpl.Proc. 33 3268-3270)。JAK3 激酶还与类风湿性关节炎(MulIer-Ladner et al.，(2000),J. Immunol. 164 =3894-3901)；家族性肌萎缩性侧索硬化症(Trieu et al.， (2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 22~25)；白血病(Sudbeck et al.，(1999)， Clin. Cancer Res. 5 :1569_1582)；蕈样肉芽肿，一种 T 细胞淋巴瘤(Nielsen et al.， (1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94 :6764_6769)以及异常细胞生长(Yu et al.，(1997)， J. Immunol. 159 :5206_5210 ；Catlett-Falcone et al.，(1999),Immunity 10 :105_115)的 早期和晚期机理有联系。包括JAK3的JAK激酶在患有急性淋巴细胞白血病(最常见的儿童癌症)的儿童 的初期白血病细胞中有着很丰富的表达，并且研究已经将在某些细胞中STAT活性与信号 调节凋亡联系起来(Demoulin et al.，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 :4710_6 Jurlander et al.，(1997)，Blood. 89 :4146_52 ；Kaneko et al.，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185_193 ； 以及 Nakamura et al.，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。已知它们对淋巴细胞分化、 功能、存活也是重要的，特别是JAK3在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着至关重要的作用。考虑到JAK激酶的重要性，调节JAK通路的化合物，包括那些对JAK3有选择性 的化合物能够用于治疗与淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞有关的疾病或疾病状态(Kudlacz et al.，(2004)Am. J. Transplant 4:51_57 ；Changelian(2003)Science 302 :875_878)。其 中靶向JAK通路或调制JAK激酶，特别是JAK3被预期对治疗有用的疾病状态包括白血病， 淋巴瘤，移植排斥(例如胰岛移植排斥)，骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)，自身免疫 性疾病(例如RA、I型糖尿病)以及炎症(例如哮喘、过敏反应)。下文更详细讨论能够得 益于抑制JAK2的疾病状态。鉴于通过涉及JAK通路调制的治疗预期对许多疾病状态有益，显而易见，调制JAK 通路的新化合物以及使用这些化合物的方法将对广大的患者提供可观的治疗益处。相关公开内容与调节JAK通路有关的专利及专利申请包括美国专利5728536 ；6080747 ； 6080748；6133305 ；6177433 ；6210654 ；6313130；6316635 ；6433018 ；6486185 ；6506763 ； 6528509 ；6593357 ；6608048；6610688 ；6635651 ；6677368 ；6683082 ；6696448 ；6699865 ； 6777417 ；6784195 ；6825190 ；6506763 ；6784195 ；6528509 ；6608048 ；7105529 ；6699865 ； 6825190 ；6815439 ；6949580 ；7056944 ；6998391 ；7074793 ；6969760 ；美国专利申请公开 2001/0007033 Al ；2002/0115173 Al ；2002/0137141 Al ；2003/0236244 Al ；2004/0102455 Al ；2004/0142404 Al ；2004/0147507 Al 和 2004/0214817 Al ；以及国际公布的专利申 请 WO 95/03701A1 ；WO 99/15500A1 ；WO 00/00202A1 ；WO 00/10981A1 ；WO 00/47583A1 ； WO 00/51587A2 ；WO 00/55159A2 ；WO 01/42246A2 ；WO 01/45641A2 ；WO 01/52892A2 ； WO 01/56993A2 ；WO 01/57022A2 ；WO 01/72758A1 ；WO 02/00661A1 ；WO 02/43735A1 ；WO 02/48336A2 ；WO 02/060492A1 ；WO 02/060927A1 ；WO 02/096909A1 ；WO 02/102800A1 ；WO 03/020698A2 ；WO 03/048162A1 ；WO 03/101989A1；WO 2004/016597A2；WO 2004/041789A1 ； WO 2004/041810A1 ；WO 2004/041814A1 ；WO 2004/046112A2 ；WO 2004/046120A2 ； WO 2004/047843A1 ；WO 2004/058749A1 ；WO 2004/058753A1 ；WO 2004/085388A2 ； WO 2004/092154A1 ；WO 2005/009957A1 ；WO 2005/016344A1 ；WO 2005/028475A2 禾口 WO 2005/033107A1。上述所有公开内容通过引用整体并入本文，所引用的程度如同每个单独的文献被 明确地和单独地指定通过引用被并入一样。发明概述本发明涉及2-嘧啶胺化合物或其药物可接受的盐，以及含有该化合物或其药物 可接受的盐的药物组合物，用于治疗其中通过调节JAK通路或抑制JAK激酶特别是JAK2能 够有疗效的疾病状态。因此，在一方面中，本发明涉及通式(I)化合物及其药物可接受的盐
权利要求
1.通式(Ia)化合物、其分离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐其中
2.如权利要求1所述的化合物，其中m为0或1;R2，当其存在时，在相对于连接R1的氮 原子的间位；以及R5在相对于连接R1的氮原子的对位。
3.如权利要求1所述的化合物，其中η为0或1；以及R3，当其存在时，位于嘧啶环的 5-位。
4.如权利要求1所述的化合物，其中m为0或1;η为0或1 ;R2，当其存在时，在相对于 连接R1的氮原子的间位；R3，当其存在时，位于嘧啶环的5-位；以及R5在相对于连接R1的 氮原子的对位。
5.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-I)
6.如权利要求5所述的化合物，其选自
7.如权利要求6所述的化合物，其中 每一 η为0或1 ；每一 R4独立地选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][l，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2， 3，4，5_四氢-IH-苯并[b]氮杂卓基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' -二 氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l， 4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、6，7，8， 9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[1， 2-a][l,4] 二氮杂卓-IO(IlH)-酮基、B引哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基团被一个或多个独立地选自 下列基团的取代基任选取代氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳 基、-R8-0R6a、-R8-S(O)pR6a(其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-C(O)R6a, -R8-C(O)0R6\ -R8-C(O)N(R6a) R7\ -R8-N (R6a) R7\ -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) S (0) 2R7a，其中所述 N-杂环 基、所述N-杂芳基和所述芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取 代-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
8.每一 R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；每一 R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及 每一 R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
10.如权利要求8所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
11.如权利要求8所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) 0R6a、-R8-C (O)N (R6a) R7a、-R8-S (O)pR6a (其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
12.如权利要求8所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5_四氢-IH-并[b]氮杂卓基、苯并[b] [1,4] 噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b][l，4]噻嗪基、3'，4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪基、6，7，8，9-四氢-5H-吡 啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂 卓-IO(IlH)-酮基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基团被一个或多个独 立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 为 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
13.如权利要求8所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的苯基烷基、卤代烷 基、-R8-OR6a, -R8-N(R6a) R7\ -R8-C (O)N (R6a) R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a) S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、N-杂芳基和N-杂环基，其中所述N-杂环基和所述 N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代-C(0)R6、-R8-N(Re) R7> -R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)。
14.如权利要求8所述的化合物，其中R4选自苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、喷哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧 啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基团独立地被一个或多个选自下列 基团的取代基取代烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a, -R8-N(R6a) R7\ -R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-N(R6a) C (0) R7\ -R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、芳基、N-杂芳基和 N-杂环基，其 中所述芳基、所述N-杂环基和所述N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取 代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)。
15.如权利要求7所述的化合物，其为通式(Ia-Ib)
16.如权利要求15所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；以及R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基。
17.如权利要求15所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代。
20.如权利要求15所述的化合物，其中R4选自苯并咪唑基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、喷哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基团独立地被一个或多 个选自下列基团的取代基取代烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a) R7\ -R8-N (R6a) C (0) R7\ -R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、芳基、N-杂芳基和 N-杂环基，其中所述芳基、所述N-杂环基和所述N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下 列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和任选取代的 方基。
21.如权利要求7所述的化合物，其为通式(Ia-Ic)
22.如权利要求21所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)；以及R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
24.如权利要求21所述的化合物，其中
25.R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 为 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
26.如权利要求25所述的化合物，其中
27.如权利要求25所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
28.如权利要求25所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
29.如权利要求25所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 为 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
30.
31.如权利要求30所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；以及R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基。
32.如权利要求30所述的化合物，其中R4为N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环 庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多 个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和任选取代的芳基。
33.如权利要求7所述的化合物，其为通式(Ia-If)
34.如权利要求33所述的化合物，其中R4为被-R8-OR6a取代的吡啶基；或者R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧 杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中每一 N-杂环基 被-C (O)R6任选取代。
35.如权利要求33所述的化合物，其中R4选自苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1， 4]噁嗪基和噻唑基，各基团独立地被一个或多个选自下列基团的取代基取代烷基、 氰基、氧代、-R8-0R6a、-R8-N(R6a)R7\ -R8-C(0)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(0)R7a、-R8-N(R6a) S(0)2R7\ -R8-N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7\芳基、N-杂芳基和N-杂环基，其中所述芳基、所 述N-杂环基和所述N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取 代-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)。
36.如权利要求7所述的化合物，其为通式(Ia-Ig)
37.如权利要求36所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基。
38.如权利要求36所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基。
39.如权利要求36所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代。
40.
41.如权利要求40所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基。
42.如权利要求40所述的化合物，其中
43.
44.如权利要求43所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
45.如权利要求43所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 为 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
46.如权利要求7所述的化合物，其为通式(Ia-Ij)
47.如权利要求46所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基。
48.如权利要求46所述的化合物，其中
49.如权利要求7所述的化合物，其为通式(Ia-Ik)
50.如权利要求49所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
51.如权利要求49所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5_四氢-IH-苯并[b]氮杂卓基、苯并[b] [1， 4]噁嗪基、3，4_二氢-2H-苯并[b][l，4]噻嗪基、3'，4' -二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噻嗪基、6，7，8，9-四氢-5H-吡 啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂 卓-IO(IlH)-酮基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基团被一个或多个独 立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
52.
53.如权利要求52所述的化合物，其中
54.如权利要求52所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、-R9-N(Re) R7和任选取代的杂环基。
55.如权利要求5所述的化合物，其中 η为 或1 ；m为 或1 ； R1选自氢或烷基；R2独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6 ； R3独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；R4为被桥型N-杂环基任选取代的杂芳基，其中所述桥型N-杂环基被一个或多个选自 下列基团的取代基任选取代烷基、卤素和任选取代的芳基；R5为非桥型N-杂环基，其中所述非桥型N-杂环基中的氮原子被选自下列基团的取 代基任选取代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烃基、任选取代 的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取 代的杂芳基烷基、-R8-C(O) R6、-R8-C(O) OR6、-R9-N(Re) R7、-R8-C(O) N(R6) R7、-R8-S(O)2N(Re)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；以及其中所述非桥型N-杂环基中的碳原子被选自 下列基团的取代基任选取代烷基、卤素、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、 任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(Re) R7、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-S (0) 2N(R6) R7 和-R8-S (0)PR6 (其中 ρ 为 0、1 或 2)；每一 R6和每一 R7独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃 基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、 任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子 一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；每一 R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及 每一 R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
56.如权利要求55所述的化合物，其中 η为0或1 ；m为1 ；R1选自氢或烷基； R2为烷基；R3独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；R4为被桥型N-杂环基取代的吡啶基，其中所述桥型N-杂环基被一个或多个选自下列 基团的取代基任选取代烷基、卤素和任选取代的芳基；以及 R5为选自哌嗪基、哌啶基和吗啉基的非桥型N-杂环基。
57.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-2)
58.如权利要求57所述的化合物，其选自
59.如权利要求58所述的化合物，其中 每一 η为0或1 ； 每一 m为0或1 ；每一 R4独立地选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][l，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，·3，4，5_四氢-IH-苯并[b]氮杂卓基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' -二 氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l， 4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、6，7，8， 9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3_e]吡咯并[1， 2-a][l,4] 二氮杂卓-IO(IlH)-酮基、B引哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基团被一个或多个独立地选自 下列基团的取代基任选取代氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳 基、-R8-0R6a、-R8-S(O)pR6a(其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-C(O)R6a, -R8-C(O)0R6\ -R8-C(O)N(R6a) R7\ -R8-N (R6a) R7\ -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) S (0) 2R7a，其中所述 N-杂环 基、所述N-杂芳基和所述芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取 代-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；每一 R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；每一 R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及 每一 R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
60.
61.如权利要求60所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基烷基、氰 基、-R8-OR6a、-R8-N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a 和-R8-N (R6a) -R9-OR7a ；R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)；以及R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基。
62.如权利要求60所述的化合物，其中R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂 环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或 多个选自下列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和 任选取代的芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
63.如权利要求60所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的吡啶基-R8-C (0) R6a、-R8-C (0) N(R6a) R7\ -R8-S (0)pR6a (其中 ρ 为 0、1 或 2)、-R8-N(R6a) -R9-N(R6a) S (0) 2R7a、-R8-N(R6a) C (0)R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7\ -R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a 和四唑基；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C (0) R6、-R8-C (0) N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7 和-R8-S (0) tR6 (其中 t 为 1 或 2)。
64.如权利要求60所述的化合物，其中R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][l，4]噁嗪基、3，4_ 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪基、3' ,4' - 二氢螺[环丁烷_1，2'-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪基、3，4_ 二 氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪基和3，4_ 二氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪基，各基 团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；以及R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷 基、-R8-C(O) R6、-R8-C (O)N(R6) R7、-R8-C (N = R6) N(R6) R7, -R8-S (0)tR6(其中 t 为 1 或 2) 和-R8-S (O)2N(Re) R7。
65.如权利要求60所述的化合物，其中R4为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的苯基烧基、-R8_0R6a、-R8-N(R6a) R7\ -R8-C (0) N (R6a) R7a、-R8-N (R6a) C (0) R7a、-R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、 N-杂芳基和N-杂环基，其中所述N-杂环基和N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下列 基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和任选取代的芳 基；以及R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)。
66.如权利要求60所述的化合物，其中R4选自苯并咪唑基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、喷哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，各基团独立地被一个或多 个选自下列基团的取代基取代烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a) R7、-R8-N (R6a) C (0) R7、 -R8-N (R6a) S (0) 2R7a、-R8-N (R6a) C (0) -R8-N (R6a) R7a、芳基、N-杂芳基和 N-杂环基，其中所述芳基、所述N-杂环基和所述N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下 列基团的取代基任选取代-C (0) R6、-R8-N (R6) R7、-R8-C (0) N (R6) R7、烷基、卤素和任选取代的 芳基；以及R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C (0) R6和-R8-S (0) tR6 (其中t为1或2)。
67.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和治疗有效量的通式(Ia)化合物、其分 离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐
68.治疗哺乳动物的与JAK2活性相关的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括对 所述哺乳动物给予治疗有效量的通式(Ia)化合物、其分离的立体异构体或其混合物或其 药物可接受的盐
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐；包含该通式(I)化合物的药物组合物；以及使用该化合物和药物组合物在治疗与JAK2活性有关的疾病和疾病状态中的方法。通式(I)中，n、m、Y、R1、R2、R3、R4和R5为本文所公开。
文档编号C07D451/00GK102007124SQ200980113512
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月15日
发明者丁平羽, 余家新, 哈布·达尔维什, 安库什·阿尔戈德, 安迪·阿图各布, 拉金德尔·辛格, 杰弗里·克拉夫, 洪辉, 瓦迪姆·马尔库托索乌, 索马瑟卡尔·巴米迪帕蒂, 萨姆比阿·托塔 申请人:里格尔制药公司