专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2008年2月12日提交的美国临时申请序列号61/028,011的权益。总的来讲，本公开涉及抗病毒化合物，具体来讲，涉及可以抑制由丙型肝炎病 毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A 蛋白功能的方法。HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1.7亿人一大约为人免疫缺陷病毒1 型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括 肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α干扰素和利巴韦林的组合，在40%患者中产生 持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚乙二醇化α干扰素优于未修饰的α干 扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案， 大部分患者也无法持续降低病毒负荷。因此显而易见并且期盼已久的是，存在用于治疗 HCV感染的有效治疗药的需要。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似 性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所 有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放可读 框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已 经鉴定出至少6个主要的基因型，并且披露了 50多个亚型。HCV的主要基因型在全球 的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗的可能作用的研究，但仍不清楚 HCV遗传异质性的临床重要性。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放可读框(ORF)， 编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上 被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非 结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实 现的。认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本 文中亦称NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在 NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为 反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其 它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所 有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活 性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。需要的是用于治疗 HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的 复制。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCVNS5A蛋白参见例 如 Tan，S-L., Katzel, M.G.Virology 2001，284，1-12 ；及 Park，K-J. ； Choi, S-H, J.BiologicalChemistry 2003。
本公开的第一方面提供下式⑴化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式⑴化合物或其药学上可接受的盐其中a、b禾Π d各自选自CH禾PN ；条件是a、b和d中至少一个为N; η 为 1、2、3、4 或5 ； u 为 0、1、2 或 3 ；A选自苯基和含1、2或3个氮原子的六元杂芳环； B为含1、2或3个杂原子的五元芳环，所述杂原子独立选自氮、氧和硫； R1选自氢、烷基和卤代烷基；各R2独立选自氢、烷氧基、烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基和-NITRd; 各R3独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、 甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基； R4选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、 羧基、商代烷基、杂环基烷基、羟基烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷 基；
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH2。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为0。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自氢和R11-C(O)^
7.权利要求6的化合物，其中R11独立选自芳基烷基、(环烷基)烷基和(NReRd)烷
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为O。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 η为2 ；和一个R2为氢，其他选自杂环基和-NW。
12.式(II)化合物或其药学上可接受的盐
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11选自烷氧基、烷基、芳基烷基和(NITRd)烷基。
14. 一种化合物，所述化合物选自
15. —种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学 上可接受的载体。
16.权利要求15的组合物，所述组合物还包含一种或两种具有抗-HCV活性的其他化 合物。
17.权利要求16的组合物，其中至少一种其他化合物为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素 α、复合α干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞干扰素τ。
19.权利要求16的组合物，其中至少一种所述其他化合物选自白介素2、白介素6、 白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 德、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的组合物，其中至少一种所述其他化合物有效抑制选自以下靶标的功 能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋 酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释放、HCV NS5A蛋白禾口 IMPDH。
21.—种治疗患者所患HCV感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要 求1的化合物或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的方法，所述方法还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接 受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗活性的其他化合物。
23.权利要求22的方法，其中至少一种所述其他化合物为干扰素或利巴韦林。
24.权利要求23的方法，其中所述干扰素选自干扰素CI2B、聚乙二醇化干扰素α、 复合α干扰素、干扰素α 2Α和成淋巴细胞干扰素τ。
25.权利要求22的方法，其中至少一种所述其他化合物选自白介素2、白介素6、 白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 德、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
26.权利要求22的方法，其中至少一种所述其他化合物有效抑制选自以下靶标功能以 治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、 HCVNS4B 蛋白、HCV 进入、HCV 装配、HCV 释放、HCVNS5A 蛋白禾口 IMPDH。
全文摘要
本公开涉及式(I)化合物、其组合物和及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D403/14GK102015692SQ200980113710
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月10日 优先权日2008年2月12日
发明者A·C·古德, A·马特尔, B·马科宁, C·A·詹姆斯, C·巴查德, D·H·戴昂, D·R·兰利, D·R·圣罗伦, E·H·鲁迪格, J·L·洛明, J·古瑞奇, L·B·辛德, L·G·哈曼, N·A·米恩威尔, O·D·洛裴兹, R·拉威, V·N·恩古颜, 杨福康, 王敢 申请人:百时美施贵宝公司