专利名称：用作丙型肝炎病毒抑制剂的构象受限的联苯衍生物的制作方法
用作丙型肝炎病毒抑制剂的构象受限的联苯衍生物相关申请的交叉引用本申请要求了 2008年2月13日提交的序列号为61/028，266的美国临时申请的权益。本公开广泛涉及抗病毒化合物，更特别涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这种化合物的组合物和抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV为主要的人类病原体，世界上估计有1. 7亿人感染HCV，是感染1型人免疫缺 陷病毒的人数的约5倍。这些HCV感染的个体的大部分发展为严重的进行性肝病，包括肝 硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α -干扰素和利巴韦林的组合，对40%的患者持续有 效。最近的临床结果表明，当采用单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干 扰素。但是，即使采用聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验治疗方案，大部分患者 的病毒载量也不能持续降低。因此，发展治疗HCV感染的有效疗法是明确而长期的需要。HCV为正链RNA病毒。根据推断的氨基酸序列和在5’非翻译区的广泛相似性的比 较，HCV被划分为黄病毒科中独立的属。黄病毒科中的所有成员都具有包含通过单个、不间 断、开放读码框的翻译编码所有已知病毒特异性蛋白的正链RNA基因组的包膜病毒体。在HCV基因组的核苷酸和编码的氨基酸序列中发现了大量的异质性。至少已鉴定 出6种主要的基因型，已描述了超过50种亚型。HCV主要基因型在世界上的分布不同，尽管 对基因型在发病机理和治疗方面的可能影响作了大量研究，但HCV遗传异质性的临床意义 仍然令人难以捉摸。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有编码含约3000个氨基酸的单 个大型多蛋白的单个开放读码框(ORF)。在受感染的细胞中，此多蛋白在多个位点被细胞 和病毒蛋白酶裂解，产生结构和非结构(NS)蛋白。至于HCV，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶的影响。第一种被认为是金属蛋白酶， 在NS2-NS3接头(junction)裂解；第二种为包含在NS3 (本文也称为NS3蛋白酶)N-末端 区的丝氨酸蛋白酶，介导NS3下游所有随后的裂解，采用顺反两种方式，在NS3-NS4A裂解位 点为顺式方式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反式方式。NS4A蛋白看来 似乎具有多种功能，作为NS3蛋白酶的辅因子，或许帮助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定 位。NS3蛋白与NS4A的复合物的形成看来对所有位点的加工事件、增强蛋白水解效率是必 需的。NS3蛋白也展现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(在本文中也称为HCV聚 合酶)为与HCV复制有关的RNA-依赖型RNA聚合酶。需要选择性抑制HCV病毒复制的可有效治疗HCV感染患者的化合物。特别地，需要 可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。在如Tan, S. -L.，Katzel, M. G. Virology 2001，284， 1-12 ；和 Park，K.-J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中描述了 HCV NS5A 蛋 白。本公开的第一方面提供了式⑴化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中R4和R4’各自为
3.权利要求2的化合物或其药学可接受盐，其中每个m为1。
4.权利要求2的化合物或其药学可接受盐，其中每个X为CH2。
5.权利要求2的化合物或其药学可接受盐，其中s为0。
6.权利要求2的化合物或其药学可接受盐，其中每个R6为Rltl-C(0)-。
7.权利要求6的化合物，其中每个Rltl独立选自芳基烷基、(环烷基)烷基和(NRf)烷基。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中u和U’各自为0。
9.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中R3和R3’各自为氢。
10.权利要求1的化合物，其中R2和R2’，与连接它们的原子一起形成任选包含氧原子 或氮原子的5-元环，其中所述环任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤 素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基和氧代。
11.权利要求1的化合物，其中R2和R2’，与连接它们的原子一起形成包含选自氧和氮 的杂原子的7-元环，其中所述环任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤 素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基和氧代。
12.式(II)的化合物
13.选自下列的化合物((IS) -1- (((2S) -2- (5- (9- (2- ((2S) + ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁 酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂革 -3-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯 烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(9-羟基-7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨 基)-3_甲基丁酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)_1Η_咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (9- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，7-二氢二苯并[c，e]氧杂环庚三烯_3_基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(9-( 二甲基氨基)-7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰 基)氨基)-3_甲基丁酰基)-2_吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰 基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2-(5-(9-( 二甲基氨基)-7-(2-((2S)-1-((2S) _2_((甲氧基羰基) 氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-芴_2_基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲 基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS)-3-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-甲基-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺酰基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(1S，1' S)-2, 2' -((6-甲基-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂草-3，9-二基)双 (1!1-咪唑-4，2-二基(25)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)； ((IS) -2-((2S)-2-(4-(9-(2-((2S)-1- (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡 咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)-5，7_ 二氢二苯并[c，e]氧杂环庚三烯_3_基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((IS)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-高 丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺酰基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；rac-((lR,2S)-2-甲氧基-1-(((2R)-2-(5-(7-(2-((2R)-1-(N-(甲氧基羰 基)-0-甲基-D-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺酰基)-9H-咔 唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9-(苯基磺酰基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷 基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)吡咯烷基)甲基-2-氧 代乙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9，9- 二甲基-9H-芴-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((9，9-二甲基-9!1-芴-2，7-二基)双(1!1-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((IS)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(5-(7' -(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基 丁酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)螺[环丁烷_1，9'-芴]-2'-基)-1Η-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-2-((2S)-2-(5-(7' -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1，9'-芴]-2'-基)-1Η-咪唑-2-基)-1_吡咯烷 基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(5，7-二氢二苯并[c，e]氧杂环庚三烯_3，9-二基双(1H-咪唑-4，2-二基(2S)_2， ι-吡咯烷二基((is) -2"氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸 二甲酯；(5，7-二氢二苯并[c，e]氧杂环庚三烯_3，9-二基双(1H-咪唑-4，2-二基(2S)_2， 1-吡咯烷二基(2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(4-(9-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，7-二氢二苯并[c，e]氧杂环庚三 烯-3-基)-IH-咪唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-高 丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)吡咯 烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；(1S,1' S)-2, 2' - (5，7-二氢二苯并[c，e]氧杂环庚三烯-3，9-二基双(1H-咪唑-4， 2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基) 羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) + ((2S) _2_ ((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁 酰基)-2_吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-9-(2_甲氧基乙基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (5- (7- (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰)-2-吡咯烷 基)-IH-咪唑-5-基)-9- (2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯 烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS，2R)-2-甲氧基-l-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲 基-L-苏氨酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-5-基)-9-(2_甲氧基乙基)-9H-咔 唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (4- (7- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)二苯并[b，d]呋喃-3-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(二苯并[b，d]呋喃-3，7-二基双(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((IS)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3，3- 二 甲基丁酰基)-2_吡咯烷基)-1Η-咪唑-4-基)二苯并[b，d]呋喃-3-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2，2_ 二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；和((IS)-2-羟基-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-3-羟基-2-((甲氧基羰基)氨 基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)二苯并[b，d]呋喃-3-基)-IH-咪 唑-2-基)-1_吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯。
14.包含权利要求1的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体的组合物。
15.权利要求14的组合物，还包含一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
16.权利要求15的组合物，其中至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
17.权利要求16的化合物，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复 合干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
18.权利要求15的组合物，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介 素12、增强1型辅助T细胞响应的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、 肌苷5’ - 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
19.权利要求15的组合物，其中至少一种另外的化合物可有效抑制选自下列的靶的 功能用于治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
20.一种治疗患者的HCV感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1 的化合物或其药学可接受盐。
21.权利要求20的方法，还包括在权利要求1的化合物或其药学可接受盐之前、之后或 同时给予一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
22.权利要求21的方法，其中至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
23.权利要求22的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
24.权利要求21的方法，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素 12、增强1型辅助T细胞响应的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌 苷5’ - 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
25.权利要求21的方法，其中至少一种另外的化合物可有效抑制选自下列的靶的功能 用于治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B 蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本公开涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。还涉及包含这种化合物的药用组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D403/14GK101998954SQ200980113722
公开日2011年3月30日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月13日
发明者A·C·古德, A·马特尔, C·A·詹姆斯, C·巴查德, D·H·戴昂, D·R·兰利, D·R·圣罗伦, E·H·鲁迪格, J·L·洛明, J·古瑞奇, L·B·辛德, L·G·哈曼, M·贝雷码, N·A·米恩威尔, O·D·洛裴兹, R·拉威, V·N·恩古颜, 杨福康, 王敢 申请人:百时美施贵宝公司