针对病毒包膜蛋白的氨基酸序列和用于治疗病毒疾病的包含其的多肽的制作方法

专利名称：针对病毒包膜蛋白的氨基酸序列和用于治疗病毒疾病的包含其的多肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及针对病毒包膜蛋白和/或可以特异性结合于病毒包膜蛋白的氨基酸 序列，以及包括一种或多种所述氨基酸序列或基本上由一种或多种所述氨基酸序列组成的 化合物或构建体，且特别是蛋白和多肽(在本文中也分别称为“本发明的氨基酸序列”、“本 发明的化合物”、和“本发明的多肽”)。本发明还涉及编码所述氨基酸序列和多肽的核酸(在本文也称为“本发明的核 酸”或“本发明的核苷酸序列”)；制备所述氨基酸序列和多肽的方法；表达或能够表达所 述氨基酸序列或多肽的宿主细胞；包含所述氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主细胞的组合 物，且特别是药物组合物；和所述氨基酸序列或多肽、核酸、宿主细胞和/或组合物，特别地 对预防、治疗或诊断目的，如本文所提及的预防、治疗或诊断目的的应用。通过本文进一步的描述，本发明的其他方面、实施方案、优势和应用将会变得清
林 疋。
背景技术：
有包膜病毒通过在宿主细胞的膜上出芽进行装配(Compans等.在综合病毒 学(Comprehensive Virology), Fraenkel 禾口 Wagner,编辑，Plenum 出版社，纽约 4 179-252(1975)中；Choppin 和 Compans,在综合病毒学(Comprehensive Virology), Fraenkel 和 Wagner，编辑，Plenum 出版社，纽约 4 :96-178(1975) ；Wagner，在综合病毒学 (Comprehensive Virology)，Fraenkel 禾口 Wagner,编辑Plenum 出版社，纽约 4 1-94 (1975)) 中。在该过程中，它们需要具有脂双层、糖蛋白和非糖基化的M-蛋白的包膜，所述脂双层的 组成反映宿主膜的组成，所述糖蛋白形成在病毒颗粒的表面上的突起或突出，和所述非糖 基化的M-蛋白与病毒颗粒的脂双层的内表面缔合。病毒体缔合的蛋白是病毒特异性的。在病毒感染中的一个关键步骤是在病毒膜和宿主细胞膜之间的融合，这是由病毒 糖蛋白所介导的，如病毒附着蛋白和病毒融合蛋白。该病毒膜融合可以在质膜或在病毒通过内吞作用摄取后的细胞内定位处发 生(Earp 等·现代微生物和免疫学观点(Curr· Topics Microbiol. Immunol.) 285, 25-66 (2005) ； Smith 等.科学(Science) 304，237-242 (2004))。属于反转录病毒科 (Retroviridae)，苜1J黍占液病毒禾斗(Paramyxoviridae)，抱疫病毒禾斗(Herpesviridae)，禾口冠 状病毒科(Coronaviridae)家族的病毒典型地以不依赖pH的方式起始融合，其中开始使病 毒体与细胞表面受体结合，随后使病毒膜与宿主细胞的质膜在中性PH融合。第二种更复杂的进入路径特征在于是受体介导的，如网格蛋白依赖性的，胞膜窖 (caveola)依赖性的摄取或非网格蛋白依赖性的，非胞膜窖依赖性的摄取(Smith等.科学 (Science) 304, 237-242 (2004) ；Sieczkarski 等·现代微生物和免疫学观点(Curr. Topics Microbiol. Immunol. ) 285,1-23 (2005))。使用这些途径的病毒通常具有融合反应，所述融 合反应需要暴露于内吞作用途径的细胞器官中的温和的酸性PH(Helenius等.细胞生物学杂志(J. Cell Biol). 84,404-420(1980))。属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，披膜病 毒科(Togaviridae)，杆状病毒科(Rhabdoviridae),布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，和砂 粒病毒科(Arenaviridae)家族的病毒通常需要低pH介导的事件以用于病毒和宿主细胞膜 的有效融合。确定许多病毒融合蛋白在它们融合前和/或融合后状态中的完整胞外结构域或 核心区的原子结构已经揭示了较大的构象多样性。然而，在迄今研究的所有情形中，从融 合前向融合后构象的结构转变导致形成稳定的发夹构象，这导致两种膜锚定物，即跨膜和 融合肽结构域在三聚延长的杆状结构的同一末端的定位。到目前为止，基于它们一般的 融合后结构基序已经鉴定了三种不同种类的病毒融合蛋白(表C-3) (Kielian等.自然 微生物学综述(Nat. Rev. Microbiol). 4 :67-76 (2006) ；Weissenhorn 等· FEBS Lett. 581, 2150-2155(2007))。在它们最终的融合后状态，I类病毒融合蛋白的特征在于膜-近侧C端区域与更 多的N-端三聚α -螺旋卷曲螺旋结构域形成发夹三聚体的相互作用，所述发夹三聚体使 融合肽和跨膜结构域在一起(Skehel等.细胞(Cell)95 :871-874(1998))。重要的是，对 于一些I类蛋白，包含这些C-端或N-端相互作用区域的序列的肽可以结合于病毒融合蛋 白并且通过防止重新折叠为最终的发夹构象而抑制融合和感染(综述，见Moore和Doms美 国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sc i. USA). 100 :10598-10602 (2003)) 最终的三聚体 发夹结构通常称为六螺旋束。关于两种I类蛋白的激活融合之前的状态，已经通过晶体学 对两种I类蛋白的结构状态进行确定。对于一种蛋白，流感病毒血凝素(HA)，它们的起始 状态未显示六螺旋束(Wilson等.自然(Nature) 289 :366-373(1981)),而对于另一种蛋 白，即猿猴副流感病毒5融合(F)蛋白，已经存在六螺旋束(Yin等.美国国家科学院学报 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 102 :9288_拟93 (2005))，但是该结构与最终的螺旋束不相同。 在这两种情形中，在从它们的起始状态向最终状态的转变中，所述蛋白经历二级结构的变 化，所述变化导致蛋白的部分，特别是融合肽移动较长的距离(Baker等.分子细胞学(Mol. Cell) 3 :309-319(1999). Chen 等·美国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 96 8967-8972(1999))。表达I类融合蛋白的病毒家族的实例是正粘病毒科、副黏液病毒科、丝 状病毒科(Filoviridae)、逆转录病毒科和冠状病毒科。已知表达II类蛋白的病毒属于甲病毒属(披膜病毒科家族)以及黄热病毒科 (Flaviviridae)家族(Kielian 等.病毒学(Virology) 344 :38-47 (2006)) 甲病毒属和 黄热病毒科是包含用衣壳蛋白包装的正链RNA基因组的小的球状病毒。核壳体由包含病毒 膜融合蛋白(甲病毒El或黄病毒E)的脂双层包膜。在成熟的病毒体中，甲病毒El与病毒 E2蛋白缔合作为异源二聚体，而发现黄病毒E蛋白作为E-E同型二聚体。低pH导致融合蛋 白向融合后构象的重要重排，使其二聚体相互作用解离并且产生靶标膜-插入的同源三聚 体，认为其驱动膜融合反应。尽管甲病毒和黄病毒融合蛋白不具有可检测的氨基酸序列类 似性，它们具有显著类似的二级和三级结构，指示它们的进化关系并导致它们作为II类病 毒融合蛋白的最早成员的分类(Lescar等.细胞(Cell) 105 :137-148 (2001))。已经关于 甲病毒属塞姆利基森林病毒(alphavirus Semliki Forest virus) (SFV ;Lescar等.细胞 (Cell) 105 :137-148(2001))和黄病毒 TBE，DV2，和 DV3 (Rey 375:291-298(1995) ；Modis 美 国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 100 :6986-6991(2003))确定了融合蛋白胞外结构域的中性pH( S卩，融合前)结构。所述蛋白是几乎完全由β-链组成的延长的分子 并且包含三个结构域结构域I，其位于中央；结构域II，其位于结构域I的一侧并且在其 末端包含靶-膜相互作用融合肽环；以及Ig-样结构域III，其与结构域I的另一侧连接。 尽管在胞外结构域结构中不存在，在全长蛋白中，在结构域III的C-端，在融合环的蛋白的 相对端发现干区和跨膜锚定物。融合蛋白以二十面体对称性排列并且与病毒膜正切(几乎 平行)排列。从晶体学确定的起始状态向最终状态的转变所必需的II类融合蛋白的构象 变化不包括二级结构中的实质变化。相反，II类蛋白结构域在“枢轴点”旋转从而大范围的 移动使融合环和跨膜结构域接近，形成由β-结构组成的发夹的三聚体。第三类融合蛋白通过组合两种结构元件以其融合后状态形成发夹三聚体。与I类 融合蛋白类似，III类融合蛋白显示中央α-螺旋三聚体核心；然而，每个融合结构域暴露 位于延长的β-折叠末端的两个融合环，揭示与II类融合蛋白的显著趋同性(Roche等.科 学(Science) 313 :187-191(2006) ；Heldwein 等.科学(Science) 313 :217-220 (2006)) 表 达III类融合蛋白的病毒家族的实例是杆状病毒科和疱疹病毒科。到目前为止，中和抗体对于针对与包膜病毒相关的疾病提供保护是关键的。原则 上，这些抗体可以针对游离病毒和感染的细胞两者作用。抗体的最显著的抗病毒活性以及 对于抗体介导的保护最重要的活性是中和游离病毒颗粒。针对游离病毒颗粒的抗病毒活 性可以通过将所述抗体与病毒体表面的特异性靶标如包膜蛋白结合而获得，其可以导致病 毒感染的抑制(中和)和/或导致可以引起病毒清除的效应子系统的引发。特异性针对 感染的细胞的抗体也可以介导一些抗病毒活性。Fc-介导的效应子系统可以导致由抗体依 赖的细胞毒性(ADCC)或补体依赖的细胞毒性(CDC)引起的细胞裂解或清除。已经特别关 于神经元的病毒感染描述了通过使抗体与在细胞膜上表达的病毒分子结合，推测是通过信 号传导机制来抑制细胞内的病毒复制(Fujinami等.自然(Nature) 279 =529-530(1979)； Levine等·科学(Science) 254 =856-860 (1991)) 抗体还可以抑制病毒从被感染的细胞 中释放(Gerhard等·现代微生物和免疫学观点(Curr· Top. Microbiol. Immunol. )260 171-190(2001))以及病毒的细胞-细胞传递(Pantaleo等.欧洲免疫学杂志(Eur. J. Immunol.) 25 :226-231 (1995) ；Burioni 等.美国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)91 :355-359(1994))。中和抗体倾向于对被感染的细胞和游离病毒颗粒有效，因为 它们结合于在被感染的细胞以及病毒体上存在的包膜分子。然而，非中和抗体通过结合于 在感染的细胞上，而非在病毒体上表达的分子，例如流感病毒的M2蛋白，针对被感染的细 胞也是有效的。(Fiers 等.病毒研究(Virus research 103(1-2) 173-176 (2004)). Okuno 等· (1993，病毒学杂志(J.Virol.) 67 :2552-2558)描述了这样的单克隆抗体(MAb C179)， 其结合于HA的干区并且抑制HA的融合活性，导致病毒中和细胞融合的抑制。在临床上，使用多克隆和单克隆抗体(mAbs)进行的抗体治疗有效作为针对水痘、 甲型肝炎、乙型肝炎、狂犬病(Montano-Hirose等.疫苗(Vaccine)Il :1259-1266(1993)和 Schumacher 等·疫苗(Vaccine) 10 :7M_760 (1992))，和呼吸道合胞病毒感染(Sawyer 抗 病毒研究(Antiviral Res) · 47 :57-77 Q000))的预防。在最近10年里，已经批准了两种 抗体用于病毒适应症，即RespiGam和Synagis ，这两种都用于预防呼吸道合胞病毒感染。 RespiGam是人血浆来源的抗体，Synagis 是人源化的单克隆抗体，是被批准用于感染性疾 病适应症的第一个这样的抗体。用于预防肾移植患者的巨细胞病毒感染的CytoGam最近被准予用于扩展的适应症，包括用于肺、肝、胰腺和心脏移植患者。到目前为止，对患有流感的 人患者进行的基于抗体的治疗研究极少。Nabi-HB是用于治疗HBV急性或围产期暴露的市 售人血浆来源的抗体。然而，已经显示特异性单克隆抗体可以赋予小鼠针对流感的预防和 治疗保护(Smirnov 等.病毒学进展(Arch Virol.) 145 :1733-1741(2000) ；Renegar 等.免 疫学杂志(J Immunol). 173 :1978-1986(2004) ；Palladino 等.病毒学杂志(J Virol.)69 2075-2081(1995))。已经在小鼠模型中将特异于流感病毒的血凝素H5蛋白的人源化的小 鼠mAbs和马F (ab' ) 2片段有效用于预防和治疗(Lu等.呼吸系统研究(Respir Res).7 43(2006) ；Hanson 等·呼吸系统研究(Respir Res). 7 126 (2006)) 还已经在体外和体内动物模型(主要是在小鼠中)中证实抗体片段，如F(ab’ )2 片段，Fab 片段(Lamarre 等·免疫学杂志(J. Immunol). 154 :3975-3984(1995) ；Thullier 等·生物技术杂志(J. Biotechnol.) 69 183-190 (1999) ；Schofield 等.基因病毒杂志 (J. Gen. Virol). 78 :2431-2439(1997) ；Barbas 等.PNAS 89 10164 (1992) ；Crowe 等.PNAS 91 :1386(1994) ；Prince 等.JVI 64 :3091 (1990))和单链 Fv 片段(Mason 等.病毒学 (Virology) 224 :548(1996))成功中和多种有包膜病毒。已经针对马尔堡病毒(Marburg virus)的核蛋白(Sherwood等.al.感染疾 病杂志(J. Infect. Dis. )196(2) :S213_219 Q007))，针对猪逆转录病毒的pl5基质蛋白 (Dekker 等.病毒学杂志(J. Virol). 77 (22) 12132-12139 (2003))，针对人乙型肝炎病 毒的HBsAgGerruys等.第12届病毒性肝炎和肝病国际讨论会(12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease) (2006) ；Serruys 等.与病原性微 Lifl白勺禾口(Novel compounds & strategies to combat pathogenic microorganisms (海报))(2006) ；Serruys等.乙型肝炎病毒的分子生物学(海报)(The Molecular Biology of Hepatitis B Viruses (poster)) (2007) ；Serruys HBV多样性、发病 机理、诊断和治疗的新视角(口头报告)(New insights in HBV diversity,pathogenesis, diagnosis and treatment (oral presentation)) (2007) ；Serruys NBC—12 :单结构域内 抗体在小鼠中抑制乙型肝炎病毒复制(口头报告)(NBC-12 :Single-domain intrabodies inhibit Hepatitis B virus replication in mice(oral presentation))(2008))， 针对痘苗病毒(Goldman 等.Anal. Chem. 78Q4) :8245-8255 (2006))，并且针对 HIV-I 的 gpl20 (Forsman等.摘要EU-WH0 Neut Workshop，意大利，2007年3月)产生衍生自骆驼 科(camelid)动物物种重链抗体的可变结构域，在一些情形中在体外和/或体内导致有效 阻断病毒复制或中和(在小鼠模型中)。上述讨论的现有技术清楚显示开发有效和有力的抗病毒药物仍旧是一个大的科 学挑战。目前仅对于少部分的病毒感染存在有效的预防和/或治疗化合物。然而，目前存在的抗病毒药物具有许多副作用，如恶心、呕吐、皮疹、偏头痛、虚弱、 震颤，和更少有地，癫痫发作。此外，病毒的可突变性以及随之而来的适应性给设计长期有效的抗病毒策略带来 了巨大困难。尽管药物设计已经得益于在病毒生长过程的分子了解上取得的进展，许多最 初有效的药物随时间失去它们的功效，因为出现了抗药性毒株。当出现减弱或抵消药物的 抑制作用的突变时，携带这样的突变的病毒株获得了生长优势，并且随后在病毒群体中被 选择。
因此，对于大多数目前已知的人类病毒性疾病，存在对于有效的抗病毒药物的迫 切需要，所述抗病毒药物可以用于有效治疗和预防这些疾病。此外，存在对于这样的备选和 提高的抗病毒药物的需要，其在功效和/或效能(长期)上超过现存的药物，克服了目前遭 遇的不利，如例如不需要的副作用和病毒逃避/病毒逃逸。发明简述 本发明的一个目的是提供这样的氨基酸序列，其针对病毒的包膜蛋白和/或可以 特异性结合于病毒的包膜蛋白。根据本发明所述的氨基酸序列，其针对病毒的包膜蛋白和 /或特异性结合于病毒的包膜蛋白，可以通常用于调节，和具体地抑制和/或防止病毒-介 导的生物学途径，在所述生物学途径中涉及病毒的包膜蛋白和/或病毒受体。具体地，本发 明的氨基酸序列可以用于中和病毒(如本文定义)和/或调节、减少和/或抑制病毒的感 染性(如本文定义)。更具体地，根据本发明所述的氨基酸序列可以在病毒感染的进入前阶段(即，在 病毒进入靶宿主细胞发生前和/或过程中)和/或在病毒感染进入后阶段(即，在病毒进 入靶宿主细胞发生后)可以中和病毒(如本文定义)和/或调节，减少和/或抑制病毒的 感染性(如本文定义)。因此，在本文认为在病毒感染进入前阶段中(即，在病毒进入靶宿 主细胞已经发生之前和/或过程中)中和病毒(如本文定义)和/或调节、减少和/或抑 制病毒的感染性(如本文定义)的本发明的氨基酸序列调节，并且具体地抑制和/或防止 在靶宿主细胞中的病毒进入(如本文进一步定义)。此外，在本文认为，在病毒感染的进入 后阶段(即，在病毒进入靶宿主细胞已经发生后)中和病毒(如本文定义)和/或调节、减 少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)的本发明的氨基酸序列调节并且具体地抑制和 /或防止在靶宿主细胞中的病毒复制(如本文进一步定义)。因此，本发明的氨基酸序列可以通过在所述生物学途径的任何适合的阶段通过特 异性结合于病毒的包膜蛋白调节并且具体地抑制和/或防止在靶宿主细胞中的病毒进入 和/或病毒复制；优选地，本发明的氨基酸序列可以通过结合于病毒的包膜蛋白从而使病 毒体聚集被诱导和/或病毒体结构被去稳定化和/或病毒体对靶宿主细胞的附着被调节、 抑制和/或防止(例如通过调节和/或抑制和/或防止在病毒包膜蛋白和病毒受体之间的 相互作用和/或病毒的包膜蛋白和靶宿主细胞之间的相互作用或通过与所述包膜蛋白竞 争与所述病毒受体和/或所述靶宿主细胞的结合)和/或病毒与所述靶宿主细胞的融合被 调节、抑制和/或防止(例如，在靶宿主细胞膜或在所述靶宿主细胞的内体和/或溶酶体区 室中)，例如通过防止所述病毒的包膜蛋白进行构象变化，来调节和具体地抑制和/或防止 病毒进入靶宿主细胞中。备选地，本发明的氨基酸序列可以通过在所述生物学途径的任何 适合阶段特异性结合于病毒的包膜蛋白来调节并且具体地在靶宿主细胞中抑制和/或防 止病毒复制(如本文定义)；优选地，本发明的氨基酸序列可以通过结合于病毒的包膜蛋白 从而使病毒基因组的转录和/或翻译受到影响、抑制和/或防止和/或病毒包装和/或功 能病毒体的形成受到影响、抑制和/或防止和/或新生病毒体在靶宿主细胞膜上的出芽受 到减少、抑制和/或防止，从而在靶宿主细胞中调节并且具体地抑制和/或防止病毒复制。像这样，本发明的多肽和组合物可以用于预防和治疗(如本文定义)病毒性疾病。 一般地，“病毒性疾病”可以定义为由一种或多种病毒导致的疾病和病症；具体地病毒性疾 病可以是这样的疾病，其可以分别通过向需要其的受试者(即，具有所述疾病或病症或其至少一种症状和/或处于引起或发展所述疾病或病症的风险中)适当地施用本发明的氨基酸 序列、多肽、或组合物(和具体地，其药物活性量)和/或针对病毒的包膜蛋白或其中涉及 病毒的包膜蛋白和/或其病毒受体的病毒介导的生物学途径(并且具体地，其药用活性量) 的已知抗病毒化合物进行预防和/或治疗。基于本文的公开内容，所述病毒性疾病的实例 对于技术人员是清楚的，并且例如包括下列疾病和病症(由下列病毒导致)AIDS(由HIV 引起)，AIDS相关并发症(由HIV引起)，无菌性脑膜炎(As印tic meningitis)(由HSV-2 引起)，细支气管炎(Bronchiolitis)(由例如RSV引起[RSV病毒和由RSV病毒引起的疾病 在 Ogra P.儿科呼吸病综述(Paediatric Respiratory Reviews) 5 :S119_S126 (2004)中综 述])，加利福尼亚脑炎(California encephalitis)(由加利福尼亚脑炎病毒引起)，水痘 (Chickenpox)(由水痘带状疱疹病毒引起)，科洛拉多蜱传热(Colorado tick fever)(由 科洛拉多蜱传热病毒引起)，普通感冒(由例如RSV引起[RSV病毒和由RSV引起的疾病综 述见 Ogra P.儿科呼吸病综述(Paediatric Respiratory Reviews) 5 :S119-S126 (2004)] 或由副流感病毒引起)，结膜炎(由例如单纯疱疹病毒引起)，牛痘(由痘苗病毒引起)，哮 吼(Croup)(由例如副流感病毒1-3引起)，巨细胞病毒感染(由巨细胞病毒引起)，登革热 (由登革病毒引起)，东方马脑炎(Eastern equine enc印halitis)(由EEE病毒引起)，埃 博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever)(由埃博拉病毒引起)，在羊中的脑炎和慢性肺炎 (由绵羊髓鞘脱落病毒(Visna virus)引起)，脑炎(由塞姆利基森林病毒引起)，龈口炎 (Gingivostomatitis)(由HSV-1引起)，汉滩病毒出血热/汉滩-韩国出血热(Hantavirus hemorrhagic fever/Hantaan-Korean hemorrhagic fever)(由汉滩病毒弓丨起)，月干炎(由月干 炎病毒引起)，生殖器疱疹(Genital herpes)(由HSV-2引起)，唇疱疹(Herpes labialis) (由HSV-I引起)，新生儿疱疹(neonatal herpes)(由HSV-2引起)，生殖器HSV (由单纯疱 疹病毒引起)，传染性单核细胞增多症(由例如埃巴病毒引起)，流感(Flu)(由流感病毒A、 B和C引起[流感病毒，由流感病毒引起的疾病和治疗这些疾病的药物由SiAbarao等.自 然免疫学综述(Nat. Rev. Immunol. )7 :267-278(2007)综述])，日本脑炎病毒(由JEE病毒 引起)，角膜结膜炎(Keratoconjunctivitis)(由 HSV-1 引起)，拉沙热(Lassa fever)，白 血病和淋巴瘤(由例如人T细胞白血病病毒或莫罗尼鼠白血病病毒引起)，下呼吸道感染 (由例如RSV引起[RSV病毒和由RSV引起的疾病由Ogra P.儿科呼吸病综述(!Pediatric Respiratory Reviews) 5 :S119_S126 (2004)综述]或仙台病毒引起)，麻疹(由麻疹病毒 引起)，马尔堡出血热(由马尔堡病毒引起)，传染性软疣(Molluscum contagiosum)(由 软疣引起)，单核细胞增多症样综合症(由CMV引起)，流行性腮腺炎(mumps)(由腮腺炎 病毒引起)，新城疫(由禽副粘病毒1引起)，诺如病毒(Norovirus)，Orf (由口疮病毒引 起)，咽炎(由例如RSV引起[RSV病毒和由RSV引起的疾病由Ogra P.儿科呼吸病综述 (Paediatric Respiratory Reviews) 5 :S119-S126 (2004)]综述，由流感病毒引起[流感病 毒，由流感病毒引起的疾病和治疗这些疾病的药物由SiAbarao等.自然免疫学综述(Nat. Rev. Immunol. )7 :267-278(2007)综述]，由副流感病毒和埃巴病毒引起)，肺炎(病毒性) (由例如RSV引起[RSV病毒和由RSV引起的疾病由Ogra P.儿科呼吸病综述(!Pediatric Respiratory Reviews) 5 :S119_S126 (2004)综述]或由CMV病毒引起)，进行性多灶性白 质脑病(Progressive multifocal Ieukenc印halopathy),狂犬病(由狂犬病病毒弓丨起 [狂犬病病毒和由狂犬病毒引起的疾病由Woldehiwet Z. Res. Vet. Sci. 73 :17-25(2002)和 Dietzschold 等.病毒学杂志(J. Virol.) 56 :12-18(1985)]综述)，玫瑰疹(Roseola) (由HHV-6引起)，风疹(由风疹病毒引起)，SARS (由人冠状病毒引起)，带状疱疹(由水 痘带状疱疹病毒引起)，天花(由天花病毒引起)，圣路易脑炎(St. Louis encephalitis) (由SLE病毒引起)，脓毒性咽喉炎(Strep Throat)(由例如下列引起RSV[RSV病毒和 由RSV引起的疾病由Ogra P.儿科呼吸病综述(Paediatric Respiratory Reviews) 5 S119-S126(2004)综述]，流感病毒[流感病毒，由流感病毒引起的疾病和治疗这些疾病的 药物在Subbarao等.Nat. Rev. Immunol. 7 :267-278(2007)中综述]，副流感病毒，埃巴病 毒)，辛德毕斯热(辛德毕斯病毒)，颞叶脑炎(Temporal lobe encephalitis)(由HSV-1引 起)，尿道炎(由单纯疱疹病毒引起)，疱疹性口炎(Vesicular stomatitis)(由疱疹性口炎 病毒引起)，病毒性脑炎，病毒性胃肠炎，病毒性脑膜炎，病毒性肺炎，西部马脑炎(Western equine enc印halitis)(由WEE病毒引起)，西尼罗河病(West Nile disease)，黄热病 (Yellow fever)(由黄热病病毒引起)，和带状疱疹(由水痘带状疱疹病毒引起)。根据本发 明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于治疗前述任一种病毒性疾病。所述病毒性疾病的 其它实例对于技术人员是清楚的；例如，根据本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于 治疗在“病毒学领域(Fields Virology) ”手册，第5版Q007)中公开的任一种病毒性疾病， Ijfii^ilfi David M. Knipe, PhD ；Peter M. Howley, MD ；Diane E. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ;Stephen Ε. Straus, MD 编 辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。因此，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于预防和治疗这样的病毒性疾 病，所述疾病的特征在于其中涉及病毒的包膜蛋白和/或病毒受体的病毒介导的生物学途径。具体地，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于预防和治疗这样的病毒性 疾病，其特征在于其中涉及病毒的包膜蛋白和/或病毒受体的任何病毒介导的生物学途 径。然而，优选地，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于预防和治疗这样的病毒性 疾病，其特征在于在靶宿主细胞中的病毒进入，如病毒体与靶宿主细胞的附着和/或病毒 与靶宿主细胞的融合。此外优选地，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于预防和治 疗这样的病毒性疾病，其特征在于在靶宿主细胞中的病毒复制，如病毒转录和/或病毒翻 译和/或病毒包装和/或功能病毒体的形成和/或新生病毒体在靶宿主细胞膜上的出芽。这些应用的一些具体，但非限制性的实例是-针对血凝素H5的本发明的氨基酸序列和多肽，和包含其的药物组合物，可以用 于预防和治疗流感(flu)、咽炎、脓毒性咽喉炎、普通感冒和呼吸道感染；-针对hRSV的本发明的氨基酸序列和多肽，以及包含其的药物组合物，可以用于 预防和治疗下呼吸道感染、细支气管炎、普通感冒、咽炎、病毒性肺炎和脓毒性咽喉炎；-针对狂犬病的本发明的氨基酸序列和多肽，以及包含其的药物组合物，可以用于 预防和治疗狂犬病、脑部炎症和(急性)脑炎；基于本文的公开内容，所述应用的其它实例对于技术人员是清楚的。因此，但不限于此，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以例如用于预防和/或 治疗目前用已知抗病毒化合物预防或治疗的所有疾病和病症，所述抗病毒化合物可以调节 其中涉及病毒的包膜蛋白和/或病毒受体的病毒介导的生物学途径，如在上述现有技术中提及的那些。还意欲本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以用于预防和/或治疗所有的 疾病和病症，对于所述疾病和病症，目前正在开发、已经提议或在未来将提议或开发用所述 抗病毒化合物进行的治疗。此外，因为它们如本文进一步描述的有利性质，设想可以将本发 明的氨基酸序列、多肽和组合物用于预防和治疗除了正在使用这些已知抗病毒化合物或提 议或开发的那些之外的其它疾病和病症和/或本发明的氨基酸序列、多肽和组合物可以提 供用于治疗本文描述的疾病和病症的新方法和方案。从本文的进一步公开内容，对于熟练的技术人员来说本发明的氨基酸序列和多肽 的其他应用和用途将变得显而易见。一般地，本发明的一个目的是提供药理学活性剂，以及包括其的组合物，它们可用 于病毒性疾病以及本文提到的其他疾病和病症的诊断、预防和/或治疗中；以及提供用于 这些疾病和病症的诊断、预防和/或治疗的方法，这些方法涉及这些药剂和组合物的施用 和/或应用。特别地，本发明的一个目的是提供与本领域中目前所用的和/或所知的药剂、组 合物和/或方法相比具有某些优点的此类药理学活性剂、组合物和/或方法。这些优点将 从下文的进一步描述而变得显而易见。更特别地，本发明的一个目的是提供可以用作药理学活性剂的治疗性蛋白，以及 包括其的组合物，其用于诊断、预防和/或治疗病毒性疾病以及本文提及的其他的疾病和 病症；和提供用于诊断、预防和/或治疗所述疾病和病症的方法，所述方法涉及所述治疗性 蛋白和组合物的施用和/或应用。因此，本发明的具体目的是提供针对(如本文所定义)病毒的包膜蛋白、特别是针 对能够感染温血动物的病毒的包膜蛋白，更特别是针对能够感染哺乳动物的病毒的包膜蛋 白，并且尤其是针对能够感染人的病毒的包膜蛋白的氨基酸序列；并且提供包括至少一种 所述氨基酸序列或基本上由其组成的蛋白和多肽。特别地，本发明的具体目的是提供适合在温血动物、并且特别是在哺乳动物、且更 特别是在人中用于预防、治疗和/或诊断应用的所述氨基酸序列和所述蛋白和/或多肽。更特别地，本发明的具体目的是提供可以在温血动物、特别是在哺乳动物、且更特 别是在人中用于预防、治疗、减轻和/或诊断一种或多种与病毒进入和/或病毒复制相关和 /或由病毒的包膜蛋白和/或其受体介导的疾病、病症或病况(如本文所提及的疾病、病症 和病况)的所述氨基酸序列和所述蛋白和/或多肽。本发明还有一个具体目的是提供可以用于制备用于预防和/或治疗温血动物、特 别是哺乳动物、且更特别是人中的一种或多种与病毒进入和/或病毒复制相关的和/或由 病毒的包膜蛋白和/或其受体介导的疾病、病症或病况(如本文所提及的疾病、病症和病 况)的药物或兽医用组合物的所述氨基酸序列和所述蛋白和/或多肽。 在本发明中，通常，这些目的通过利用本文所述的氨基酸序列、蛋白、多肽和组合 物实现。 一般地，本发明提供针对(如本文所定义)和/或可以特异性结合(如本文所定 义)病毒的包膜蛋白的氨基酸序列；以及包括至少一种所述氨基酸序列的化合物和构建 体、且特别是蛋白和多肽。优选地，本发明的氨基酸序列和多肽所针对的和/或特异性结合 的所述病毒的包膜蛋白可以由病毒基因组编码，即可以是病毒特异性的包膜蛋白。备选地，所述病毒的包膜蛋白也可以由病毒基因组编码，但是可以例如由“所述病毒的靶宿主细胞” 的基因组编码(如本文进一步定义)。此外，所述病毒的包膜蛋白优选地是膜蛋白，其结合 或附着于和/或包埋在所述病毒的病毒包膜的脂双层膜层中，和/或与其杂交。在另一个 优选，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽所针对和/或由本发明的氨基酸 序列和/或多肽所特异性结合的所述病毒的包膜蛋白可以是糖蛋白。备选地，所述包膜蛋 白可以是非糖基化的蛋白。更特别地，本发明提供可以以如本文所定义的亲和性(适当测量和/或表示为 Kd-值(实际的或表观的)，Ka-值(实际的或表观的)，k。n-速率和/或k。ff-速率，或备选 地为IC5tl值，如本文进一步所述)与病毒的包膜蛋白结合的氨基酸序列；以及包含至少一种 所述氨基酸序列的化合物和构建体、且特别是蛋白和多肽。特别地，本发明的氨基酸序列和多肽优选是这样的，即，它们-以KT5-IO-12摩尔/升或更小、并且优选地KT7-IO-12摩尔/升或更小、并且更优选 地10_8-10_12摩尔/升的解离常数(Kd)(即，以IO5-IO12升/摩尔或更大、并且优选地IO7-IO12 升/摩尔或更大、且更优选地IO8-IO12升/摩尔的缔合常数(Ka))与病毒的包膜蛋白结合；和/或是这样的，S卩，它们-以IO2M-1S-1-约 IO7MW 优选 ΙΟ^ΤΥ^ΙΟ 、-1，更优选 ΙΟ Υ Ο'Μ 诸如 lO^T^-lO^s-1的k。n-速率与病毒的包膜蛋白结合；和/或是这样的，S卩，它们-以Is—1(t1/2 = 0. 69s) -KTfV1 (假定具有多天的t1/2的几乎不可逆的复合体)，优 选IO-2S-LlO-6S-1,更优选ΙΟ—Υ-ΙΟ、—1，诸如IO-4S-LlO-6S-1的k。ff速率与病毒的包膜蛋白
纟口口。优选地，本发明的单价氨基酸序列(或包含仅一个本发明的氨基酸序列的多肽) 优选是这样的，即，它将以小于500nM，优选小于200nM，更优选小于ΙΟηΜ，诸如小于500pM的
亲和力与病毒的包膜蛋白结合。对于本发明的氨基酸序列或多肽与病毒的包膜蛋白结合的一些优选的IC50值将 从本发明的进一步描述和实施例中变得显而易见。对于与病毒的包膜蛋白合，本发明的氨基酸序列通常将在其氨基酸序列内包含一 个或多个氨基酸残基、或氨基酸残基的一个或多个序列(即，每个“序列(stretch) ”包括彼 此相邻或彼此紧邻的两个以上氨基酸残基，即，在该氨基酸序列的一级或三级结构上)，通 过其本发明的氨基酸序列可以与病毒的包膜蛋白结合，因此所述氨基酸残基或氨基酸残基 的序列形成结合病毒的包膜蛋白的“位点”(本文还称为“抗原结合位点”)。本发明提供的氨基酸序列优选地基本上采用分离形式(如本文所定义)、或形成 本发明的蛋白或多肽的一部分(如本文所定义)，其可以包括一种或多种本发明的氨基酸 序列或基本上由其组成，并且其可以任选地还包括一种或多种其它的氨基酸序列(全部任 选地通过一个或多个适当的接头连接)。例如，并且不限于，本发明的一个或多个氨基酸序 列可以用作在这样的蛋白或多肽内的结合单位，所述蛋白或多肽可以任选地包含可以充当 结合单位的一个或多个其它的氨基酸序列(即，针对除病毒的包膜蛋白外的一种或多种其 它靶标，本发明的氨基酸序列可以特异性结合于和/或针对所述病毒的包膜蛋白)，以便分 别提供单价、多价或多特异性的本发明的多肽，全如本发明所述。这样的蛋白或多肽还可以采用基本上分离的形式(如本文所定义)。因此，本发明的氨基酸序列和多肽优选地基本上由不通过二硫键与任一另一氨基 酸序列或链连接(但是其可以或可以不包含一个或多个分子内二硫键。例如，已知纳米抗 体如本文所述有时可以含有在CDR3和CDRl或FR2之间的二硫键)的单个氨基 酸链组成。然而，应该注意，一个或多个本发明的氨基酸序列可以彼此连接和/或与其他氨 基酸序列连接(例如，通过二硫键)，以提供也可以用于本发明的肽构建体(例如，Fab'片 段，F(ab’)2片段，ScFv构建体，“双抗体”和其他多特异性构建体。例如，参考Holliger和 Hudson, Nat Biotechnol.(自然生物技术)2005 年 9 月；23 (9) :11洸_36 的综述)。一般地，当本发明的氨基酸序列(或包括其的化合物、构建体或多肽)意欲施用给 受试者时(例如，为了如本文所述的治疗和/或诊断目的)，优选其是在所述受试者内天然 不存在的氨基酸序列；或当它在所述受试者内天然存在时，采用基本上分离的形式(如本 文所定义)。熟练的技术人员还应该清楚，对于药物应用，本发明的氨基酸序列(以及包括其 的化合物、构建体和多肽)优选地针对病毒的包膜蛋白；而对于兽医用目的，本发明的氨基 酸序列和多肽优选地针对能够感染待治疗的物种的病毒的包膜蛋白，或至少与能够感染待 治疗的物种的病毒的包膜蛋白交叉反应。此外，本发明的氨基酸序列可以任选地，并且除了所述至少一个针对病毒的包膜 蛋白结合的结合位点之外，包含针对其它抗原、蛋白或靶标结合的一个或多个其它的结合 位点。本发明的氨基酸序列和多肽的功效、以及包括其的组合物的功效可以使用任何 适合的体外测定、基于细胞的测定、体内测定和/或本身已知的动物模型、或它们的任何 组合进行检测，这取决于所涉及的具体的疾病或病症。适当的测定和动物模型对于熟练 的技术人员来说将是清楚的，并且例如，包括Biacore测定法；例如通过使用识别已知表 位的单克隆抗体的表位作图；用于不同病毒毒株的基于细胞的中和测定法(例如，用于流 感的病毒中和测定法，如在Vanlandschoot等.病毒学(Virol. )212 :526-534(1995)和 Vanlandschoot 等.基因病毒学杂志(J. Gen. Virol.) 79 :1781-1791 (1998)中所述或用于 狂犬病的快速荧光聚焦抑制测试(Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test) (RFFIT), 如在来自WHO狂犬病实验室技术的标准手册(1996)中所述)；细胞-细胞传播的体外抑 制(Dietzschold等.病毒学杂志(J.Virol). 56 :12-18(1985))；细胞-细胞融合抑制测 定法(Vanlandschoot 等.基因病毒学杂志(J. Gen. Virol.) 79 :1781-1791 (1998))；检 验对抗体的抗性或敏感性的空斑测定法(Vanlandschoot等.基因病毒学杂志(J. Gen. Virol.) 79 :1781-1791(1998))；在巨噬细胞系和原代巨噬细胞中研究ADEI并且在用本发 明的抗体和氨基酸序列和多肽预温育和未用本发明的抗体和氨基酸序列和多肽预温育的 情况下，比较感染率(Tirado等.病毒免疫学(Viral Immunol). 16 :69-86(2003))；研究针 对H5W病毒感染的中和抗体反应的可复制型病毒的逆转录病毒和慢病毒假型(Temperton 等.Emerg. hfect. Dis. 11 :411-416^005))；研究 RSV 的棉鼠模型(Murphy 等.病毒研 究(Virus Res.) 11 :1-15(1988))；体内筛选对通过在小鼠中脑内接种的狂犬病感染的中 和能力；验证根据本发明的氨基酸序列和多肽用于暴露后预防的应用(Schumacher等.疫 苗(Vaccine)IO :754-760(1992))；评估本发明的氨基酸序列和多肽治疗正在进行的病毒脑感染的治疗潜力；用于H5W感染的!^erret模型(Yen等.病毒学杂志(J. Virol. )81 6890-6898(2007))；评估本发明的氨基酸序列和多肽治疗流感感染的小鼠的预防和治疗潜 力(Simmons等· Plos Medicine 4(5) =928-936)；以及用于下面的实验部分和本文提及的 现有技术中的测定法和动物模型。并且，根据本发明，针对能够感染第一温血动物物种的病毒的包膜蛋白的氨基酸 序列和多肽可以或可以不表现出与能够感染一种或多种其它温血动物物种的病毒的包 膜蛋白的交叉反应性。例如，针对能够感染人的病毒的包膜蛋白的氨基酸序列和多肽可 以或可以不表现出与能够感染一种或多种其它灵长类物种(诸如，不限于，来自猕猴属 (Macaca)的猴子(诸如，并且特别地，食蟹猴(食蟹猴(Macaca fascicularis))和/或恒 河猴(恒河猴(Macaca mulatta)))和狒狒(豚尾狒狒(Papio ursinus)))的病毒的包膜 蛋白的交叉反应性，和/或与能够通常用于疾病的动物模型中(例如小鼠、大鼠、兔、猪或 狗)、且特别是用于与病毒的进入和/或病毒复制相关和/或由病毒的包膜蛋白和/或其病 毒受体的包膜蛋白介导的疾病的动物模型中的一种或多种动物物种(诸如本文提及的物 种和动物模型)的病毒的包膜蛋白的交叉反应性。在这一方面，对于熟练的技术人员应该 清楚，从药物开发观点来看，所述交叉反应性，当存在时，可能具有优点，因为它允许所述针 对能够感染人的病毒的包膜蛋白的氨基酸序列和多肽在所述疾病模型中被检测到。更一般地，与能够感染多个哺乳动物物种的病毒的两种以上的同源包膜蛋白交叉 反应的本发明的氨基酸序列和多肽将通常有利于用于兽医应用，原因在于它将允许在多种 物种之间使用相同的氨基酸序列或多肽。因此，在本发明的范围内还包括，针对能够感染动 物物种的病毒的包膜蛋白的氨基酸序列和多肽(诸如针对能够感染人的病毒的包膜蛋白 的氨基酸序列和多肽)可以用于治疗其它动物物种，只要所述氨基酸序列和/或多肽的应 用在待治疗的物种中提供所需要的作用。本发明在其最广泛意义上也不特别限于或限定于本发明的氨基酸序列和多肽所 针对的病毒的包膜蛋白或病毒包膜蛋白的具体种类、分类或类型。例如，所述氨基酸序列和 多肽可以针对病毒的任一种包膜蛋白。病毒包膜蛋白是本领域中已知的并且例如包括，但 不限于RSV病毒的F蛋白，RSV病毒的G蛋白，RSV病毒的SH蛋白，RSV病毒的M蛋白，RSV 病毒的M2蛋白，流感A病毒的HA蛋白，HIV-I病毒的gpl20蛋白，SARS冠状病毒的Sl蛋 白，单纯疱疹1病毒的gD蛋白，流感C病毒的HEF蛋白，猿猴副流感病毒的5 F蛋白，人副 流感病毒的F蛋白，新城疫病毒的F蛋白，麻疹的F2蛋白，仙台病毒的F2蛋白，埃博拉病毒 的gp2蛋白，莫洛尼鼠白血病病毒的TM蛋白，人免疫缺陷病毒1的gp41蛋白，猿猴免疫缺 陷病毒的gp41蛋白，人T细胞白血病病毒1的gp21蛋白，人syncytin-2的TM蛋白，绵羊 髓鞘脱落病毒的TM蛋白，小鼠肝炎病毒的S2蛋白，SARS冠状病毒的E2蛋白，蜱媒脑炎病 毒(Tick-borne encephalitis)的E蛋白，登革2和3病毒的E2蛋白，黄热病病毒的E蛋 白，西尼罗河病毒的E蛋白，塞姆利基森林病毒的El蛋白，辛德毕斯病毒的El蛋白，狂犬病 病毒的G蛋白，疱疹性口炎病毒的G蛋白和单纯疱疹病毒的gB蛋白。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对前述任一种病毒包膜蛋白.病毒包膜蛋白 的其它实例对于技术人员是清楚的；例如，根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以针对 在病毒学领域(Fields Virology)手册，第5版Q007)中公开的任一种病毒包膜蛋白，其由 David M. Knipe,PhD ；Peter M. Howley,MD ；Diane E. Griffin,MD,PhD ；Robert A. Lamb,PhD,ScD ；Malcolm A. Martin,MD ；Bernard Roizman,ScD ；Stephen Ε. Straus,MD (ISBN-10 0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。然而，通常设想并且优选本发明的氨基酸序列和多肽优选地针对病毒的包膜蛋 白，其中所述包膜蛋白是病毒附着蛋白(如本文进一步定义)；和/或病毒融合蛋白(如本 文进一步定义)；和/或病毒附着蛋白和病毒融合蛋白(如本文进一步定义)。因此，在一个优选的，但非限制性方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对和/或 特异性结合于病毒的包膜蛋白，所述病毒的包膜蛋白是病毒附着蛋白(如本文进一步定 义)。病毒附着蛋白是本领域已知的并且例如包括但不限于RSV病毒的G蛋白，流感A病 毒的HA蛋白，HIV-I病毒的gp 120蛋白，SARS冠状病毒的Sl蛋白，单纯疱疹1病毒的gD蛋 白，蜱媒脑炎病毒的E蛋白，登革2和3病毒的E2蛋白，黄热病病毒的E蛋白，和西尼罗河 病毒的E蛋白。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对任一种前述病毒附着蛋白。病毒附着蛋白 的其它实例对于技术人员是清楚的；例如本发明的氨基酸序列和多肽可以针对在“病毒学 领域(Fields Virology)”手册，第5版Q007)中公开的任一种病毒附着蛋白，其由David Μ. Knipe, PhD ；Peter Μ. Howley, MD ；Diane Ε. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ； Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ；Stephen E.Straus, MD 编 (ISBN-10 0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。多种病毒附着蛋白的结构和功能特征和作用机理是本领域已知的并且例如在下 列文献“病毒学领域(Fields Virology)”，第5版0007)中详细描述，其由David Μ. Knipe, PhD ；Peter Μ. Howley, MD ；Diane Ε. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A.Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ；Stephen E.Straus, MD(ISBN-10 :0781760607 ； ISBN-13 :9780781760607)编辑。要理解具体的功能病毒附着蛋白(如本文定义)可以以其功能形式进行表达或以 其(无活性)前体蛋白形式表达。在所述特定功能病毒附着蛋白以(无活性)前体蛋白表 达的情形中，其可以在病毒的靶宿主细胞(如本文定义)(例如在专门的细胞器官，如反高 尔基区室)中进行翻译后加工和/或修饰(例如通过用一种或多种酶，如蛋白酶裂解)，得 到功能性附着蛋白和任选地至少一种其它主要蛋白部分。在所述功能性附着蛋白和任选地 所述至少一种其它主要蛋白部分已经形成后，这些可以仍旧彼此附着(如通过共价结合， 例如通过一个或多个二硫键，或通过非共价结合，例如通过形成蛋白复合物)，或这些可以 彼此分离；然而在两种情形中(保持彼此附着或彼此分离)，仅得到的功能性附着蛋白或得 到的功能性附着蛋白和任选地至少一种其它主要蛋白部分二者可以直接参与在病毒体和 其靶宿主细胞之间的附着过程(如本文定义)(例如通过结合于在所述靶宿主细胞表面上 表达的特定病毒受体)。然而，优选仅得到的功能性附着蛋白直接参与病毒体和其靶宿主细 胞之间的附着过程(例如通过结合于在所述靶宿主细胞表面上表达的特定病毒受体)。这 样的通过翻译后修饰形成的功能性附着蛋白的实例包括但不限于HIV-I病毒的gpl20蛋白 和流感的HAl蛋白。然而，所述形成的至少一种其它主要蛋白部分参与(直接或间接)病毒 体及其靶宿主细胞之间的附着过程(如本文定义)和/或所述形成的至少一种其它主要蛋 白部分参与(直接或间接)作为所述病毒体的感染和/或复制过程一部分的其它过程(如 例如所述病毒体与其靶宿主细胞的融合)也不被排除在外。
在另一个非限制性的优选方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对和/或特异性 结合于病毒的包膜蛋白，所述病毒的包膜蛋白是病毒融合蛋白(如本文进一步定义)。病毒融合蛋白是本领域已知的并且例如包括，但不限于RSV病毒的F蛋白，流感A 病毒的HA蛋白，流感C病毒的HEF蛋白，猿猴副流感病毒的5F蛋白，人副流感病毒的F蛋 白，新城疫病毒的F蛋白，麻疹的F2蛋白，仙台病毒的F2蛋白，埃博拉病毒的gp2蛋白，莫 洛尼鼠白血病病毒的TM蛋白，人免疫缺陷病毒1的gp41蛋白，猿猴免疫缺陷病毒的gp41 蛋白，人T细胞白血病病毒1的gp21蛋白，人syncytin-2的TM蛋白，绵羊髓鞘脱落病毒的 TM蛋白，小鼠肝炎病毒的S2蛋白，SARS冠状病毒的E2蛋白，蜱媒脑炎病毒的E蛋白，登革 2和3病毒的E2蛋白，黄热病病毒的E蛋白，西尼罗河病毒的E蛋白，塞姆利基森林病毒的 El蛋白，辛德毕斯病毒的El蛋白，狂犬病病毒的G蛋白，疱疹性口炎病毒的G蛋白和单纯疱 疹病毒的gB蛋白。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对前述任一种病毒融合蛋白。病毒融合蛋白 的其它实例对于技术人员是清楚的；例如，根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以针对 在“病毒学领域(Fields Virology)手册”，第5版Q007)中公开的任一种病毒融合蛋白， Ijfii^ilfi David M. Knipe, PhD ；Peter M. Howley, MD ；Diane E. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ;Stephen Ε. Straus, MD 编 辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。多种病毒融合蛋白的结构和功能特征以及作用机制是本领域已知的并且例如详 细描述在下列文献中:Baker等.分子细胞学(Mol. Cell) 3 =309-319 (1999) ；Chen等·美国 国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 96 :8967-8972(1999) ；Earp 等· Curr. iTopics Microbiol. Immunol. 285,25-66(2005) ；Heldwein等.科学(Science) 313 :217-220(2006)； Helenius 等·细胞生物学杂志(J. Cell Biol). 84，404-420 (1980) ；Kielian 等.Nat. Rev. Microbiol. 4 :67-76(2006) ;Lescar 等·细胞(Cell)105 137-148 (2001) ；Modis 美国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 100 :6986-6991(2003) ；Moore 和 Doms 美国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA). 100 10598-10602 (2003) ；Rey 375 :291-298(1995) ；Roche 等.科学(kience) 313 187-191 (2006) ；Sieczkarski ^ . Curr. Topics Microbiol. Immunol. 285,1-23 (2005) ；Smith 等.科学(Science) 304， 237-242(2004) ；Skehel 等.细胞(Ce//)95 :871-874(1998) ；Weissenhorn 等.FEBS Lett. 581，2150-2155 (2007) ；Wilson 等.自然(Nature)沘9 :366-373 (1981)和 Yin 等.美 国国家科学院学报(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 102 =9288-9293(2005)；“病毒学领域”手 册，第 5 版(2007)，由 David M. Knipe, PhD ；Peter M. Howley, MD ；Diane Ε. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ；Stephen Ε. Straus, MD 编辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。要理解具体的功能病毒融合蛋白(如本文定义)可以以其功能形式进行表达或以 其(无活性)前体蛋白形式表达。在所述特定功能病毒融合蛋白以(无活性)前体蛋白表 达的情形中，其可以在病毒的靶宿主细胞(如本文定义)(例如在专门的细胞器官，如反高 尔基区室中)中进行翻译后加工和/或修饰(例如通过用一种或多种酶，如蛋白酶裂解)， 得到功能性融合蛋白和任选地至少一种其它主要蛋白部分。在所述功能性融合蛋白和任 选地所述至少一种其它主要蛋白部分已经形成后，这些可以仍旧彼此附着(如通过共价结合，例如通过一个或多个二硫键，或通过非共价结合，例如通过形成蛋白复合物)，或这些可 以彼此分离；然而在两种情形中(保持彼此附着或彼此分离)，仅得到的功能性融合蛋白或 得到的功能性融合蛋白和任选地至少一种其它主要蛋白部分二者可以直接参与在病毒体 和其靶宿主细胞之间的附着过程(如本文定义)(例如通过结合于在所述靶宿主细胞的膜 成分)。然而，优选仅得到的功能性融合蛋白直接参与病毒体和其靶宿主细胞之间的融合 过程(例如通过结合于所述靶宿主细胞的膜成分)。这样的通过翻译后修饰形成的功能性 融合蛋白的实例包括但不限于HIV-I病毒的gp41蛋白和流感HA蛋白的HA2亚基。然而， 所述至少一种其它主要蛋白部分参与(直接或间接)病毒体及其靶宿主细胞之间的融合过 程和/或所述至少一种其它主要蛋白部分参与(直接或间接)作为所述病毒体的感染和/ 或复制过程一部分的其它过程(如例如所述病毒体与其靶宿主细胞的附着)也不被排除在 外。此外，在另一个优选，但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对和/或 特异性结合于病毒的包膜蛋白，所述病毒的包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒融合蛋白(如 本文进一步定义)。作为病毒附着蛋白和病毒融合蛋白两者的病毒包膜蛋白是本领域已知的并且例 如包括但不限于流感A病毒的HA蛋白，SARS冠状病毒的E2蛋白，蜱媒脑炎病毒的E蛋 白，登革2和3病毒的E2蛋白，黄热病病毒的E蛋白，西尼罗河病毒的E蛋白，塞姆利基森 林病毒的El蛋白和辛德毕斯病毒的El蛋白。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对前述任 一种作为病毒附着蛋白和病毒融合蛋白两者的病毒包膜蛋白。作为病毒附着蛋白和病毒融 合蛋白两者的病毒包膜蛋白的其它实例对于技术人员是清楚的；例如，根据本发明所述的 氨基酸序列和多肽可以针对在“病毒学领域”手册，第5版Q007)中公开的作为病毒附着 蛋白和病毒融合蛋白两者的任一种病毒包膜蛋白，所述手册由David Μ. Knipe, PhD ；Peter Μ. Howley, MD ；Diane Ε. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD Jt印hen E. Straus, MD 编辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 9780781760607)。作为病毒附着蛋白和病毒融合蛋白二者的多种包膜蛋白的结构和功能特征和 作用机理是本领域已知的并且例如在下列文献中详细描述“病毒学领域”手册，第5版 (2007)，d3 David Μ. Knipe, PhD ；Peter Μ. Howley, MD ；Diane Ε. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ；Stephen Ε.Straus,MD 编 辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。作为附着和融合蛋白的特定功能病毒包膜蛋白，可以以其功能形式表达或可以以 (无活性)前体蛋白形式表达。在所述特定功能病毒附着蛋白和融合蛋白以(无活性)前体 蛋白表达的情形中，其可以在病毒的靶宿主细胞(如本文定义)(例如在专门的细胞器官， 如反高尔基区室中)中进行翻译后加工和/或修饰(例如通过用一种或多种酶，如蛋白酶 裂解)，得到功能性病毒附着蛋白和融合蛋白和任选地至少一种其它主要蛋白部分。在所述 功能性病毒附着蛋白和融合蛋白和任选地所述至少一种其它主要蛋白部分已经形成后，这 些可以仍旧彼此附着(如通过共价结合，例如通过一个或多个二硫键，或通过非共价结合， 例如通过形成蛋白复合物)，或这些可以彼此分离；然而在两种情形中(保持彼此附着或彼 此分离)，仅得到的功能性病毒附着蛋白和融合蛋白或得到的功能性病毒附着蛋白和融合蛋白和任选地至少一种其它主要蛋白部分两者可以直接参与在病毒体和其靶宿主细胞之 间的融合过程(例如通过结合于在所述靶宿主细胞表面上表达的特定病毒受体和/或所述 靶宿主细胞的膜成分)。然而，优选仅得到的功能性病毒附着蛋白和融合蛋白直接参与病毒 体和其靶宿主细胞之间的融合过程(例如通过结合于在所述靶宿主细胞表面上表达的特 定病毒受体和/或所述靶宿主细胞的膜成分)。然而，所述至少一种其它主要蛋白部分参与 (直接或间接)病毒体及其靶宿主细胞之间的融合过程(如本文定义)和/或所述至少一 种其它主要蛋白部分参与(直接或间接)作为所述病毒体的感染和/或复制过程一部分的 其它过程(如例如所述病毒体仅与其靶宿主细胞的附着或所述病毒体仅与其靶宿主细胞 融合)也不被排除在外。本发明不特别限于本发明的氨基酸序列和多肽所针对的所述包膜蛋白的特定构 象和/或二级结构和/或三级结构和/或四级结构或由其限定。因此，所述包膜蛋白的特 征可以在于任何构象和/或二级结构和/或三级结构和/或四级结构。例如，当病毒的包 膜蛋白以激活的构象或以失活构象或以融合前和融合后构象或状态存在时，本发明的氨基 酸序列和多肽可以结合于这些构象的任一种，或可以结合于这两种构象(即，以可以相同 或不同的亲和性和/或特异性结合)。此外，例如，本发明的氨基酸序列和多肽可以结合于其中结合(如本文进一步定 义)结合配偶体的病毒的包膜蛋白的构象，可以结合于其中其不结合配偶体的病毒包膜蛋 白的构象，或可以结合于这两种构象(同样以可以是相同或不同的亲和性和/或特异性结
合)ο更具体地，所述包膜蛋白特征可以在于融合前构象状态(如本文进一步定义)和/ 或中间构象状态(如本文进一步定义)和/或融合后构象状态(如本文进一步定义)。具 体地，所述包膜蛋白，其特征在于融合前构象状态和/或中间构象状态和/或融合后构象状 态可以是病毒附着蛋白；备选地和更优选地，所述包膜蛋白，其特征在于融合前构象状态和 /或中间构象状态和/或融合后构象状态可以是病毒融合蛋白(如本文定义)；此外，所述 包膜蛋白，其特征在于融合前构象状态和/或中间构象状态和/或融合后构象状态可以是 病毒附着蛋白和病毒融合蛋白。在其中所述至少一种融合蛋白特征在于融合前构象状态的情形中，所述融合前构 象状态可以是融合蛋白三聚体，如例如(但不限于)发夹三聚体或六螺旋束。当病毒融合 蛋白的所述融合前构象状态是融合蛋白三聚体时，包含在所述蛋白三聚体中的三个蛋白亚 基优选地是相同的，但是也可以彼此不同。此外，所述融合蛋白三聚体的特定蛋白亚基可以 在病毒体及其靶宿主细胞之间的融合过程(如本文定义)之前、过程中和之后保持完整或 未裂解，或可以在所述融合过程之前、过程中或之后裂解(例如通过一种或多种酶，如蛋白 酶)从而形成来自所述蛋白三聚体的所述亚基的至少两个主要蛋白部分。在如上所述的所 述融合蛋白三聚体的所述蛋白亚基被裂解的情形中，所述至少两种主要蛋白部分可以彼此 附着(如通过共价结合，例如通过一个或多个二硫键，或非共价结合，例如通过形成蛋白复 合物)或可以是来自相同亚基的完全分离的蛋白部分；然而在两种情形中，即彼此附着或 彼此完全分离，所述主要蛋白部分(来自所述融合蛋白三聚体的相同亚基)的仅一种，或至 少两种，或两种以上或全部，可以直接参与在病毒体及其靶宿主细胞之间的融合过程(如 本文定义)。然而，优选地，仅一种所述主要蛋白部分(来自所述融合蛋白三聚体的相同亚基)直接参与在病毒体及其靶宿主细胞之间的融合过程(如本文定义)。直接参与在病毒 体及其靶宿主细胞之间的融合过程的所述主要蛋白部分的实例包括但不限于RSV病毒的 F2蛋白和流感病毒HA蛋白的HA2亚基。特征在于融合前构象状态，是融合蛋白三聚体如例如发夹三聚体或六螺旋束的病 毒融合蛋白的实例包括但不限于流感A病毒HA蛋白，流感C病毒HEF蛋白，猿猴副流感病毒 5F蛋白，人副流感病毒F蛋白，新城疫病毒F蛋白，呼吸道合胞病毒F蛋白，麻疹F2蛋白，仙 台F2蛋白，埃博拉病毒gp2蛋白，莫洛尼鼠白血病病毒TM蛋白，人免疫缺陷病毒1 gp41蛋 白，猿猴免疫缺陷病毒gp41蛋白，人T细胞白血病病毒1 gp21蛋白，人syncytin-2 TM蛋 白，绵羊髓鞘脱落病毒TM蛋白，小鼠肝炎病毒S2蛋白和SARS冠状病毒E2蛋白。备选地，所述病毒融合蛋白特征可以在于融合前构象状态(如本文定义)，其中所 述融合前构象状态是蛋白二聚体(包含两个蛋白亚基)，如例如融合蛋白同型二聚体(包含 两个相同蛋白亚基)或蛋白异源二聚体(包含两个不同蛋白亚基)。要理解当病毒融合蛋 白的所述融合前构象状态是蛋白二聚体，如融合蛋白同型二聚体或蛋白异源二聚体时，在 所述蛋白二聚体(包含两个蛋白亚基)中，所述蛋白二聚体的两个蛋白亚基的两个或仅一 个可以直接参与病毒体及其靶宿主细胞之间的融合过程(如本文定义)。此外，要理解所述 蛋白二聚体的两个蛋白亚基可以彼此附着(如例如，通过共价结合或非共价结合)或可以 被裂解(例如，通过一种或多种酶，如蛋白酶)从而在病毒体和其靶宿主细胞之间的融合过 程之前、过程中或之后形成两个单独的蛋白单体。最后，所述病毒融合蛋白特征可以在于融合前构象状态(如本文定义)，其中所述 融合前构象状态是融合蛋白单体。特征在于融合前构象状态，是蛋白二聚体，如融合蛋白同型二聚体或蛋白异源二 聚体，或蛋白单体的病毒融合蛋白的实例包括但不限于蜱媒脑炎病毒E蛋白，登革2和3病 毒E2蛋白，黄热病E蛋白，西尼罗河病毒E蛋白，塞姆利基森林病毒El蛋白和辛德毕斯El 蛋白。在其中所述至少一种融合蛋白特征在于融合后构象状态的情形中，所述融合后构 象状态可以是融合蛋白三聚体，如例如(但不限于)发夹三聚体或六螺旋束。更具体地，病 毒融合蛋白的所述融合后构象状态可以是融合蛋白三聚体，其包含α-螺旋卷曲螺旋和/ 或β-结构和/或α-螺旋卷曲螺旋和β-结构。特征在于融合后构象状态(是包含α-螺旋卷曲螺旋的发夹三聚体)的病毒融合 蛋白的实例包括但不限于流感A病毒HA蛋白，流感C病毒HEF蛋白，猿猴副流感病毒5 F 蛋白，人副流感病毒F蛋白，新城疫病毒F蛋白，人呼吸道合胞病毒F蛋白，麻疹F2蛋白，仙 台F2蛋白，埃博拉病毒gp2蛋白，莫洛尼鼠白血病病毒TM蛋白，人免疫缺陷病毒1 gp41蛋 白，猿猴免疫缺陷病毒gp41蛋白，人T细胞白血病病毒1 gp21蛋白，人syncytin-2 TM蛋 白，绵羊髓鞘脱落病毒TM蛋白，小鼠肝炎病毒S2蛋白和SARS冠状病毒E2蛋白。特征在于融合后构象状态(其是包含结构的发夹三聚体)的病毒融合蛋白的 实例包括但不限于蜱媒脑炎病毒E蛋白，登革2和3病毒Ε2蛋白，黄热病E蛋白，西尼罗河 病毒E蛋白，塞姆利基森林病毒El蛋白和辛德毕斯El蛋白。特征在于融合后构象状态(其是包含α -螺旋卷曲螺旋和β -结构的发夹三聚 体)的病毒融合蛋白的实例包括但不限于疱疹性口炎病毒G蛋白，狂犬病G蛋白和单纯疱疹病毒gB蛋白。本发明由此通常提供可以针对和/或可以特异性结合于所述包膜蛋白的任何构 象和/或二级结构和/或三级结构和/或四级结构(当应用时)的氨基酸序列和多肽。在第一个具体方面，本发明提供针对和/或特异性结合于作为病毒附着蛋白(如 本文定义)的包膜蛋白的融合前构象状态(如本文定义)的氨基酸序列和多肽，如例如(但 不限于)针对和/或特异性结合于病毒附着蛋白的融合前构象状态的氨基酸序列和多肽， 其中所述融合前构象状态特征在于发夹三聚体或六螺旋束；此外，本发明提供针对和/或 特异性结合于作为病毒附着蛋白的包膜蛋白的中间构象状态(如本文定义)的氨基酸序列 和多肽；最终，本发明提供针对和/或特异性结合于作为病毒附着蛋白的包膜蛋白的融合 后构象状态(如本文定义)的氨基酸序列和多肽，如例如(但不限于)针对和/或特异性 结合于病毒附着蛋白的融合后构象状态的氨基酸序列和多肽，其中所述融合后构象状态特 征在于发夹三聚体，所述三聚体包含α-螺旋卷曲螺旋或包含α-螺旋卷曲螺旋和β-结 构。在本发明的该方面中，还包括所述氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性 结合于所述病毒附着蛋白的融合前构象状态和中间构象状态；此外，本发明的氨基酸序列 和多肽可以针对和/或可以特异性结合于所述病毒附着蛋白的融合前构象状态和融合后 构象状态；此外，本发明的氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性结合于所述病毒 附着蛋白的中间构象状态和融合后构象状态。此外，在本发明的该具体方面包括氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性 结合于所述病毒附着蛋白的融合前构象状态和中间构象状态和融合后构象状态。在第二个具体和优选的方面，本发明提供针对和/或特异性结合于作为病毒融合 蛋白(如本文定义)的包膜蛋白的融合前构象状态(如本文定义)的氨基酸序列和多肽， 如例如(但不限于)针对和/或特异性结合于病毒融合蛋白的融合前构象状态的氨基酸序 列和多肽，其中所述融合前构象状态特征在于发夹三聚体或六螺旋束；此外，本发明提供这 样的氨基酸序列和多肽，其针对和/或特异性结合于作为病毒融合蛋白的包膜蛋白的中间 构象状态(如本文定义)；最终，本发明提供这样的氨基酸序列和多肽，其针对和/或特异 性结合于作为病毒融合蛋白的包膜蛋白的融合后构象状态(如本文定义)，如例如(但不限 于)这样的氨基酸序列和多肽，其针对和/或特异性结合于病毒融合蛋白的融合后构象状 态，其中所述融合后构象状态特征在于这样的发夹三聚体，其包含α-螺旋卷曲螺旋或包 含α-螺旋卷曲螺旋和β-结构。在本发明的该方面，还包括所述氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性结 合于所述病毒融合蛋白的融合前构象状态和中间构象状态；此外，本发明的氨基酸序列和 多肽可以针对和/或可以特异性结合于所述病毒融合蛋白的融合前构象状态和融合后构 象状态；此外，本发明的氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性结合于所述病毒融 合蛋白的中间构象状态和融合后构象状态。此外，在本发明的该具体方面中包括所述氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以 特异性结合于所述病毒融合蛋白的融合前构象状态和中间构象状态和融合后构象状态。在第三个具体方面中，本发明提供这样的氨基酸序列和多肽，其针对和/或特异 性结合于作为病毒附着蛋白和病毒融合蛋白(如本文定义)的包膜蛋白的融合前构象状态(如本文定义)，如例如(但不限于)这样的氨基酸序列和多肽，其针对和/或特异性结合 于包膜蛋白的融合前构象状态，所述包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒融合蛋白，其中所述 融合前构象状态特征在于发夹三聚体或六螺旋束；此外，本发明提供这样的氨基酸序列和 多肽，其针对和/或特异性结合于包膜蛋白的中间构象状态(如本文定义)，所述包膜蛋白 是病毒附着蛋白和病毒融合蛋白；最终，本发明提供这样的氨基酸序列和多肽，其针对和/ 或特异性结合于包膜蛋白的融合后构象状态(如本文定义)，所述包膜蛋白是病毒附着蛋 白和病毒融合蛋白，如例如(但不限于)这样的氨基酸序列和多肽，其针对和/或特异性结 合于包膜蛋白的融合后构象状态，所述包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒融合蛋白，其中所 述融合后构象状态特征在于发夹三聚体，其包含α-螺旋卷曲螺旋或包含α-螺旋卷曲螺 旋和β-结构。在本发明的该方面中，还包括氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性结合 于所述包膜蛋白的融合前构象状态和中间构象状态，所述包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒 融合蛋白两者；此外，本发明的氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性结合于所述 包膜蛋白的融合前构象状态和融合后构象状态，所述包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒融合 蛋白两者；此外，本发明的氨基酸序列和多肽可以针对和/或可以特异性结合于所述包膜 蛋白的中间构象状态和融合后构象状态，所述包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒融合蛋白两 者ο此外，在本发明的该具体方面中，包括所述氨基酸序列和多肽可以针对和/或可 以特异性结合于所述包膜蛋白的融合前构象状态和中间构象状态和融合后构象状态，所述 包膜蛋白是病毒附着蛋白和病毒融合蛋白两者。如本文进一步所述，本发明的多肽可以是二价和/或多价的(如本文定义)，并且 包含针对病毒的包膜蛋白的两种以上的本发明的氨基酸序列。一般地，与本发明的单一氨 基酸序列比较，所述多肽以增加的抗体亲抗原性结合于病毒的包膜蛋白。还观察到所述多 肽显示(协同性地)关于病毒的不同基因型、亚型、逃避突变型(escape mutant)和/或毒 株的增加的结合、竞争和/或体外和/或体内中和。所述多肽可以例如包含针对病毒的包膜蛋白的相同的抗原决定簇，表位，部分，结 构域，亚基或构象(如果适合)(其可以是或可以不是相互作用位点)的本发明的两种氨基 酸序列；或所述多肽可以是二互补位和/或多互补位的(如本文定义)并且包含本发明的 至少一种“第一”氨基酸序列，所述“第一”氨基酸序列针对病毒的包膜蛋白的第一抗原决 定簇，表位，部分，结构域，亚基或构象(如果适合)(其可以是或不是相互作用位点)；和至 少一种本发明的第二氨基酸序列，其针对所述病毒的包膜蛋白的第二抗原决定簇，表位，部 分，结构域，亚基或构象(如果适合)，其中所述第二抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基 或构象与第一抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基或构象不同(并且也可以是或可以不 是相互作用位点)。优选地，在本发明的这样的“二互补位和/或多互补位”多肽中，至少一 种本发明的氨基酸序列针对相互作用位点(如本文定义)，尽管本发明在其最广泛的意义 上不限于此。因此，也在本发明的范围内的是，如果适合，本发明的多肽可以结合于病毒包膜蛋 白的两种以上抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基或构象。在这样的情形中，本发明的氨 基酸序列和/或多肽所结合的所述病毒的包膜蛋白的抗原决定簇，表位，部分，结构域或亚基可以基本是相同的(例如，如果病毒的包膜蛋白包含重复的结构基序或以多聚体形式存 在)或可以是不同(并且在后一种情形中，认为本发明的氨基酸序列和多肽是“二互补位和 /或多互补位的”并且可以以相同或不同的亲和性和/或特异性结合于所述病毒的包膜蛋 白的所述不同的抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基。因此，本发明的二互补位或多互补 位多肽针对和/或特异性结合于病毒的包膜蛋白的至少两个表位，并且例如(但不限于) 针对和/或可以特异性结合于相同的病毒包膜蛋白的三种以上的表位的多肽。例如，并且一般地，本发明的二价多肽可以包含可以适当连接的针对病毒包膜蛋 白的抗原决定簇，表位，部分或结构域的两种本发明的氨基酸序列，所述连接例如通过如本 文进一步所述的适合的接头进行。优选地，所述本发明的二价多肽是这样的，即当其结合于 病毒包膜蛋白时，其能够同时结合于两种抗原决定簇，表位，部分或结构域(即，通过能够 结合于所述抗原决定簇，表位，部分或结构域的两种本发明的氨基酸序列)。所述本发明的 二价多肽的实例通过本文的进一步描述将变得清楚。此外，本发明的三价多肽可以包含针 对病毒包膜蛋白的抗原决定簇，表位，部分或结构域的三种本发明的氨基酸序列，并且一般 地，本发明的多价多肽可以包含针对病毒包膜蛋白的抗原决定簇，表位，部分或结构域的至 少两种本发明的氨基酸序列。一般地，所述本发明的二价、三价和多价多肽可以如本文进一 步所述，并且如本文所述的本发明的各种优选的方面也应用于本发明的这些二价、三价和 多价多肽(例如，本发明的这些二价、三价和多价多肽优选地包含单可变结构域和更优选 地纳米抗体)。在本发明的一个方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽能够结合于基本 相同的病毒的包膜蛋白的两种以上抗原决定簇，表位，部分，结构域。在该背景中，本发明的 氨基酸序列和多肽也称为“多价(单特异性)，，(如例如，“二价(单特异性)”或“三价(单 特异性)等”)氨基酸序列和多肽。本发明的多价氨基酸序列和多肽可以针对所述病毒的 包膜蛋白的任何抗原决定簇，表位，部分，和/或结构域。在优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是二价 的，并且针对在RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够与Synagis, 竞争与RSV F 蛋白的结合。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白上的抗原性位点II (也称为 位点A)并且针对RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。在优选 的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域并且针对RSV F蛋白的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二价多肽可以包含这样的两种本发明的氨基酸序列，其能 够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够与Synagis 竞争与RSV F蛋白 的结合(和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)和更优选地针对RSV F 蛋白的氨基酸250-275区域)。一般地，本发明的所述二价多肽可以进一步如本文所述，并 且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于这些本发明的二价多肽(例如，这些本发 明的二价多肽可以包含适合的接头；优选是这样的，即它们可以同时结合于Synagis⑩结 合位点；并且优选地包含单可变结构域和更优选地纳米抗体)。在另一个优选，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是二 价的并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定义)；能够调节，减少和/或 抑制病毒的感染性(如本文定义)；能够调节并且具体地抑制和/或防止病毒进入靶宿主细胞中(如本文进一步定义)和/或能够通过与Synagis 相同的作用机制调节并且具体 地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽是二价的并 且针对在RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白的结合。本 发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且针对RSV F蛋白上的 至少一种其它抗原决定簇。在优选的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白 的氨基酸423-436区域并且针对RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇。一般地，所述本发明的二价多肽包含本发明的两种氨基酸序列，所述氨基酸序列 能够结合于在RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白结合 (和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI和更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸423-436 区域)。一般地，所述本发明的二价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明 的各个优选方面也应用于这些本发明的二价多肽(例如，这些本发明的二价多肽可以包含 适合的接头；优选地是这样的，即它们可以同时结合IOlF结合位点；并且优选地包含单可 变结构域和更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定义)；至少能够调节，减 少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；至少能够调节并且具体地抑制和/或防止病 毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或能够调节并且具体地通过与IOlF相同 的作用机制抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的并且针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点和/或能够与唾液酸竞 争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。一般地，所述本发明的二价多肽包含本发明的这样两种氨基酸序列，其能够结合 于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点和/或能够与唾液酸竞争与流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。一般地，所述本发明的二价多肽可以如本文进一步所述， 并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二价多肽(例如，本发明 的这些二价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于唾液酸 结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的并且针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点和/或能够与VN04-2 竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白结合。—般地，所述本发明的二价多肽包含本发明的这样的两种氨基酸序列，其能够结 合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点和/或能够与VN04-2竞争与流 感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。一般地，所述本发明的二价多肽可以如本文进一步 所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二价多肽(例如， 本发明的这些二价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于 VN04-2结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的并且在结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定义)；能够调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；能够调节并且具体地抑制和/或 防止病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或能够通过与VN04-2相同的作用 机制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的，并且针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAbC179结合位点和/或能够与竞争 MAb C179与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。—般地，所述本发明的二价多肽包含本发明的这样的两种氨基酸序列，其能够结 合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点和/或能够与MAb C179竞争 与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。一般地，所述本发明的二价多肽可以如本文进 一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二价多肽(例 如，本发明的这些二价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合 于MAb C179结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的并且在与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒(如本文定义)； 能够调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；能够调节并且具体地抑制和/或 防止病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或能够通过与MAb C179相同的作 用机制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的并且针对狂犬病的G包膜蛋白的mAb 8-2结合位点(并且优选地针对位于抗原位点 IIa中的表位)和/或能够与mAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合。—般地，所述本发明的二价多肽包含本发明的两种氨基酸序列，其能够结合于G 包膜蛋白上的mAb 8-2结合位点(优选地结合于位于抗原位点IIa中的表位)和/或能够 与mAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合。一般地，所述本发明的二价多肽可以如本文进一步 所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二价多肽(例如， 本发明的这些二价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于 mAb8-2结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二价的并且在与G包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒；能够调节，减少和/或抑制病毒的 感染性(如本文定义)；能够调节并且具体地抑制和/或防止病毒进入(如本文进一步定 义)靶宿主细胞中；和/或能够通过与MAb 8-2相同的作用机制调节并且具体地抑制和/ 或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在优选的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽能够结合于病毒的包膜 蛋白的两种以上不同的抗原决定簇，表位，部分，结构域。在该情形中，本发明的氨基酸序列 和多肽也称为“多互补位”(如例如“二互补位”或“三互补位”，等)的氨基酸序列和多肽。 所述多互补位的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对病毒的包膜蛋白的任何抗原决定簇， 表位，部分，和/或结构域。例如，并且一般地，本发明的二互补位多肽可以包含至少一种针对病毒包膜蛋白 的第一抗原决定簇，表位，部分或结构域的本发明的氨基酸序列和至少一种这样的本发明 的氨基酸序列，其针对不同于所述第一抗原决定簇，表位，部分或结构域的病毒包膜蛋白的第二抗原决定簇，表位，部分或结构域(其中所述氨基酸序列可以适当地连接，例如通过如 本文进一步所述的适合的接头)。优选地，所述本发明的二互补位多肽进一步是这样的， 即当其结合于病毒包膜蛋白时，其能够同时结合于第一抗原决定簇，表位，部分或结构域 (即，通过至少一种能够结合于所述第一抗原决定簇，表位，部分或结构域的本发明的氨基 酸序列)和结合于所述第二抗原决定簇，表位，部分或结构域(即，通过至少一种能够结合 于所述第二抗原决定簇，表位，部分或结构域的本发明的氨基酸序列)。所述本发明的二互 补位多肽的实例由本文进一步描述是清楚的。此外，本发明的三互补位多肽可以包含至少 一种其它的本发明的氨基酸序列，其针对病毒包膜蛋白的第三抗原决定簇，表位，部分或结 构域(不同于第一和第二抗原决定簇，表位，部分或结构域)，并且一般地，本发明的多互补 位多肽可以包含至少两种这样的本发明的氨基酸序列，其针对病毒包膜蛋白的至少两种不 同的抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补位，三互补位和多互补 位多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于这些本 发明的二互补位，三互补位和多互补位多肽(例如，这些本发明的二互补位，三互补位和多 互补位多肽优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是二互补 位(或多互补位)的并且针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够与Synagis 竞争与RSV F蛋白的结合，并且针对RSV F蛋白的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或 结构域。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点11(也称为位点A)并 且针对RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。在优选的方面中， 本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域，并且针对RSV F蛋白 的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，这样的本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种这样的 本发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够与 Synagis 竞争与RSV F蛋白的结合，(和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位 点A)并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)，以及包含至少一种其它的本 发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或 结构域。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽可以如本文进一步所述，并且 如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互补位(或多互补位)多肽 (例如，这些本发明的二互补位和多互补位多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的， 即它们可以同时结合于Synagis 结合位点和RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇， 表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定 义)；能够调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；能够调节并且具体地抑制 和/或防止病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或能够通过与Synagis 相同的作用机制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一 步定义)O在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽是二互补位 的(或多互补位)并且针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSVF蛋白的结合，并且针对RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇。本发明的氨基酸序列和 多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且针对RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决 定簇。在一个优选的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436 区域并且针对RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种这样的本发明 的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白的结合(和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且更优选地针对RSV F蛋白 的氨基酸423-436区域)，并且包含至少一种其它本发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补 位(或多互补位)多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面 也应用于本发明的这些二互补位(或多互补位)多肽(例如，这些本发明的二互补位和多 互补位多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于RSV F蛋白 上的IOlF结合位点和RSV F蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且 优选地包含单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定 义)；能够调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；能够调节并且具体地抑制和 /或防止病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与IOlF相同的作用机 制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位的，至少针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点并且针对RSV F蛋白上的IOlF 结合位点。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点11 (也称为位点A)。 本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。本发明的氨基酸序列 和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)并且针对RSV F蛋白的抗原位 点IV-VI。在优选的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275 区域。在其它优选的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275 区域并且针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域。在其它优选的方面中，本发明的氨基酸 序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域。在其它优选的方面中，本发明的氨基 酸序列和多肽针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)并且针对RSV F蛋白的氨基 酸423-436区域。在其它优选的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨 基酸250-275区域并且针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种这样的本发明 的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白的Synagis 结合位点和/或能够与Synagis 竞 争与RSV F蛋白的结合(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)并且 更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域，并且包含至少一种这样的本发明的氨基 酸序列，其能够结合于RSV F蛋白的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白 的结合(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI (也称为位点A)并且更优选地针对 RSV F蛋白的氨基酸423-436区域)。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽 可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互补位(或多互补位)多肽(例如，本发明的这些二互补位和多互补位多肽可以包含适 合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点 和IOlF结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定 义)；调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止 病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与Synagis 和IOlF相同的作 用机制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。此外，上述本发明的二互补位(或多互补位)多肽可以如本文进一步所述，并且如 本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互补位(或多互补位)多肽 (例如，本发明的这些二互补位和多互补位多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的， 即它们可以同时结合于Synagis 结合位点和IOlF结合位点；并且优选地包含单可变结构 域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位的，其中两个互补位针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点。本发明的氨基酸 序列和多肽可以针对RSV F蛋白上的抗原位点II (也称为位点A)(—个互补位或两个互补 位)。在优选的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域 (一个互补位或两个互补位)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位的，其中两个互补位针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点。本发明的氨基酸序列和 多肽可以针对RSV F蛋白上的抗原位点IV-VI ( 一个互补位或两个互补位)。在优选的方面 中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域(一个互补位或两 个互补位)。此外，上述本发明的二互补位(或多互补位)多肽可以如本文进一步所述，并且如 本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互补位(或多互补位)多肽 (例如，这些本发明的二互补位和多互补位多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的， 即它们可以同时结合于两个结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳 米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点 和/或能够与唾液酸竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，并且针对流感病毒的血 凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，这样的本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种本发明的氨 基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点和/或能够与 唾液酸竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，并且包含至少一种本发明的其它氨 基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表 位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽可以如本文进一步 所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互补位(或多互 补位)多肽(例如，这些本发明的二互补位和多互补位多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点和 流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且 优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位的(或多互补位)并且针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点 和/或能够与VN04-2竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，并且针对在流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种这样的本发明 的氨基酸序列，其能够结合于在流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点和/ 或能够与VN04-2竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，并且包含至少一种其它的 本发明的氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗 原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的所述二互补位(或多互补位)多肽可以如 本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互补 位(或多互补位)多肽(例如，这些本发明的二互补位和多互补位多肽可以包含适合的接 头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2 结合位点和流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结 构域；并且优选地包含单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且在与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白结合时，至少能够中 和病毒(如本文定义)；调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具 体地抑制和/或防止病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与VN04-2 相同的作用机制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一 步定义)O在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且针对在流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结 合位点和/或能够与MAb C179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，并且针对流 感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种这样的本发明 氨基酸序列，其能够结合于在流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点和/ 或能够与MAb C179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，并且包含至少一种本发 明的其它氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗 原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽可以 如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些二互 补位(或多互补位)多肽(例如，这些本发明的二互补位和多互补位多肽可以包含适合的 接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点和流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分 或结构域；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且在与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒(如本文定义)；调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体 地抑制和/或防止病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与MAb C179 相同的作用机制调节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一 步定义)O在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且针对狂犬病病毒的G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点和/ 或能够与MAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合，并且针对在G包膜蛋白上的至少一种其它抗 原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补位(或多互补位)多肽包含至少一种这样的本发明 的氨基酸序列，其能够结合于G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点和/或能够与MAb 8_2竞 争与G包膜蛋白的结合，并且包含至少一种其它的本发明的氨基酸序列，其能够结合于G包 膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，所述本发明的二互补 位(或多互补位)多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面 也应用于本发明的这些二互补位(或多互补位)多肽(例如，这些本发明的二互补位和多 互补位多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于在G包膜蛋 白上的MAb 8-2结合位点以及在G包膜蛋白上的至少一种其它抗原决定簇，表位，部分或结 构域；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 二互补位(或多互补位)的，并且在与G包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒(如本文定 义)；调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止 病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与MAb 8-2相同的作用机制调 节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。此外，本发明的多肽也可以针对和/或可以特异性结合于病毒的至少一种特定的 包膜蛋白和其它靶标的至少一种其它表位，所述其它靶标的至少一种其它表位不同于所述 至少一种特定的包膜蛋白。例如(但不限于)，本发明的多肽可以针对和/或可以特异性结 合于病毒的至少一种特定的包膜蛋白和病毒的至少一种其它表位，例如病毒蛋白的至少一 种其它表位，如其它特定的病毒包膜蛋白的至少一种其它表位。因此，根据本发明所述的多 肽可以针对和/或可以特异性结合于至少两种不同包膜蛋白的至少两个(或甚至更多个) 表位。此外，病毒的所述至少一种其它表位可以或可以不参与一个或多个病毒介导的生物 学途径，在所述生物学途径中包括病毒的包膜蛋白和/或其病毒受体；更具体地，病毒的所 述至少一种其它表位可以或可以不涉及病毒在靶宿主细胞中的进入，如病毒体附着于靶宿 主细胞和/或病毒融合于靶宿主细胞或病毒的所述至少一种其它表位可以或可以不涉及 病毒在靶宿主细胞中的复制，如病毒转录和/或病毒翻译和/或病毒包装和/或功能病毒 体的形成和/或新生病毒体在靶宿主细胞膜上出芽。一般地，根据本发明所述的二价，和多价(如本文定义)，二特异性和多特异性(如 本文定义)，以及二互补位和多互补位(如本文定义)多肽可以通过特异性结合于病毒的包 膜蛋白的至少一种表位和靶标的至少一种其它表位(其可以不同于所述至少一种表位或 可以同于所述至少一种表位)用于病毒性疾病的预防和/或治疗，其中所述靶标可以不同 于或可以同于所述包膜蛋白。
优选地，根据本发明所述的二互补位多肽和多互补位多肽(如本文定义)可以通 过特异性结合于病毒的相同包膜蛋白的至少两个(或甚至更多个)表位(其可以相同或不 同)用于病毒性疾病的预防和/或治疗。备选地，本发明的多肽可以针对和/或可以特异性结合于病毒的包膜蛋白的至少 一个表位和其它靶标的至少一个其它表位，所述其它表位不同于所述特定的包膜蛋白并且 例如是病毒的其它表位，如病毒蛋白的其它表位或其它特定的病毒包膜蛋白的其它表位。在另一个优选的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽能够结合于病毒 的包膜蛋白的三种(不同的)抗原决定簇，表位，部分，结构域。在该情形中，本发明的氨基 酸序列和多肽也称为“三价”(如例如，“三价三互补位”或“三价二互补位”，“三价单互补 位”，等)氨基酸序列和多肽。所述本发明的三价氨基酸序列和多肽可以针对病毒的包膜蛋 白的任何抗原决定簇，表位，部分，和/或结构域。例如，并且一般地，本发明的三价多肽可以包含三种本发明的氨基酸序列，其针对 病毒包膜蛋白的相同抗原决定簇，表位，部分或结构域(其中所述氨基酸序列可以适当地 连接，例如通过如本文进一步所述的适合的接头)。本发明的三价多肽可以包含本发明的这 样的两种氨基酸序列，其针对病毒包膜蛋白的第一抗原决定簇，表位，部分或结构域，和包 含至少一种本发明的这样的氨基酸序列，其针对不同于第一抗原决定簇，表位，部分或结构 域的病毒包膜蛋白的第二抗原决定簇，表位，部分或结构域(其中所述氨基酸序列可以适 当地连接，例如通过如本文进一步所述适合的接头)。本发明的这样的三价多肽也可以称 为“三价二互补位的”。本发明的三价多肽可以包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针 对病毒包膜蛋白的第一抗原决定簇，表位，部分或结构域，至少一种这样的本发明的氨基酸 序列，其针对不同于第一抗原决定簇，表位，部分或结构域的病毒包膜蛋白的第二抗原决定 簇，表位，部分或结构域，和至少一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对不同于第一和第 二抗原决定簇，表位，部分或结构域的病毒包膜蛋白的第三抗原决定簇，表位，部分或结构 域(其中所述氨基酸序列可以适当地连接，例如通过如本文进一步所述的适合的接头)。本 发明的这样的三价多肽也可以称为“三价三互补位的”。本发明的三价多肽可以包含本发明 的这样的两种氨基酸序列，其针对病毒包膜蛋白的第一抗原决定簇，表位，部分或结构域， 和至少一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对不同于第一病毒包膜蛋白的病毒包膜蛋白 的第二抗原决定簇，表位，部分或结构域。本发明的这样的三价多肽也可以称为“三价二特 异性的”。本发明的三价多肽还可以包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对病毒包膜 蛋白的第一抗原决定簇，表位，部分或结构域，至少一种这样的本发明的氨基酸序列，其针 对不同于第一抗原决定簇，表位，部分或结构域的相同病毒包膜蛋白的第二抗原决定簇，表 位，部分或结构域，和至少一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对不同于第一病毒包膜蛋 白的病毒包膜蛋白的第三抗原决定簇，表位，部分或结构域(其中所述氨基酸序列可以适 当地连接，例如通过如本文进一步所述的适合的接头)。本发明的这样的三价多肽也可以称 为“三价三特异性的”。本发明的三价多肽还可以包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其 针对病毒包膜蛋白的第一抗原决定簇，表位，部分或结构域，至少一种这样的本发明的氨基 酸序列，其针对不同于所述第一病毒包膜蛋白的病毒包膜蛋白的第二抗原决定簇，表位，部 分或结构域，和至少一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对不同于所述第一和第二病毒 包膜蛋白的病毒包膜蛋白的第三抗原决定簇，表位，部分或结构域(其中所述氨基酸序列可以适当地连接，例如通过如本文进一步所述的适合的接头)。本发明的这样的三价多肽也 可以称为“三价三特异性的”。优选地，本发明的这样的三价多肽进一步是这样的，S卩，当其结合于病毒包膜蛋白 时，其能够同时结合于第一抗原决定簇，表位，部分或结构域(即，通过能够结合于所述第 一抗原决定簇，表位，部分或结构域的至少一种本发明的氨基酸序列)，结合于所述第二抗 原决定簇，表位，部分或结构域(即，通过能够结合于所述第二抗原决定簇，表位，部分或结 构域的至少一种本发明的氨基酸序列)并且结合于所述第三抗原决定簇，表位，部分或结 构域(即，通过能够结合于所述第三抗原决定簇，表位，部分或结构域的至少一种本发明的 氨基酸序列)。本发明的这样的三价多肽的实例通过本文的进一步描述将变得清楚。一般 地，本发明的这样的三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优 选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽优选地包含单可变 结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是三价的 并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/ 或能够与Synagis竞争与RSV F蛋白的结合，以及包含本发明的这样两种氨基酸序列，其针 对RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点11(也称为位点 A)。在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多 肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含至少一 种这样的本发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或 能够与Synagis 竞争与RSV F蛋白的结合(和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也 称为位点A)并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)，以及包含能够结合于 RSV F蛋白上的两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域的本发明的两种其它氨基酸序 列。一般地，本发明的这样的三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的 各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适 合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点 以及RSV F蛋白上的两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结 构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含本发明的这样两种氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位 点和/或能够与Synagis竞争与RSV F蛋白的结合，以及包含一种这样的本发明的氨基酸 序列，其针对RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。针对RSV F蛋白上的 Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点II (也 称为位点A)。在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的Synagis⑩结合位点的本发明的氨基 酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域。一般地，本发明的这样的三价多肽 包含本发明的这样的两种氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点 和/或能够与Synagis :竞争与RSV F蛋白的结合(和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点 II (也称为位点A)并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)，以及包含一种 能够结合于RSV F蛋白上的它抗原决定簇，表位，部分或结构域的一种其它本发明的氨基酸序列。一般地，本发明的这样的三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明 的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含 适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位 点和RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域 并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多 肽是三价的并且包含本发明的三种氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV F蛋白上的 Synagis 结合位点和/或能够与Synagis竞争与RSV F蛋白的结合。针对RSV F蛋白上的 Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点II (也 称为位点A)。在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点的本发明的氨基 酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包 含本发明的三种氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够 与Synagis 竞争与RSV F蛋白的结合(和具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为 位点A)并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)。一般地，本发明的所述三 价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明 的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的， 即它们可以同时结合于Synagis⑧结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地 包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定义)；调节，减少和/或 抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止病毒进入(如本文进 一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与Synagis 相同的作用机制调节并且具体地抑制 和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是三价的 并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能 够与IOlF竞争与RSV F蛋白的结合，以及包含本发明的这样两种氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点的 本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。在优选的方面中，针 对RSV F蛋白上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸 423-436区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含至少一种这样的本发明的氨基酸序 列，其能够结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白的 结合(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI，并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基 酸423-436区域)，以及包含两种这样的其它本发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋 白上的两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽可以 如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价 多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以 同时结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和RSV F蛋白上的两种其它抗原决定簇，表位， 部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是三价的并且包含这样的本发明的两种氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点和 /或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白的结合，以及包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其 针对RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。针对RSV F蛋白上的IOlF结 合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。在优选的方 面中，针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的 氨基酸423-436区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含本发明的这样的两种氨基酸 序列，其能够结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白 的结合(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且更优选地针对RSV F蛋白的氨 基酸423-436区域)，以及包含一种这样的其它本发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F 蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽可以如 本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多 肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同 时结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点以及RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分 或结构域；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含这样的三种本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点和 /或能够与IOlF竞争结合于RSV F蛋白。针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点的本发明的 氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。在优选的方面中，针对RSV F蛋 白上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区 域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含这样的本发明的三种氨基酸序列，其能够结合 于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白的结合(并且具体 地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI，并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区 域)。一般地，本发明的这样的三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明 的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含 适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于IOlF结合位点；并且优选地包含 单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定义)；调节，减少和/或 抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止病毒进入(如本文进 一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与IOlF相同的作用机制调节并且具体地抑制和/或 防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含这样的本发明的两种氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的Synagis ； 结合 位点和/或能够与Synagis竞争与RSV F蛋白结合，以及包含这样的一种本发明的氨基酸 序列，其针对RSV F蛋白的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白结合。针 对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白 的抗原位点II (也称为位点A)。在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位 点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域。针对RSV F蛋白 上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。在优选的方面中，针对RSV F蛋白的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含本发明的这样的两种 氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够与Synagis 竞争结合于RSV F蛋白(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)并且 更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)，以及包含一种这样的本发明的其它氨基 酸序列，其能够结合于RSV F蛋白的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争结合于RSV F 蛋白(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基 酸423-436区域)。一般地，本发明的这样的三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文 所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价 多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于Synagis 结合位 点和RSV F蛋白的IOlF结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗 体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的Synagis 结合 位点和/或能够与Synagis竞争结合于RSV F蛋白，以及包含本发明的这样的两种氨基酸序 列，其针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争结合于RSV F蛋白。针 对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白 的抗原位点II (也称为位点A)。在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位 点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域。针对RSV F蛋白 上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI。 在优选的方面中，针对RSV F蛋白的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含一种这样的本发明的 氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够与Synagis 竞 争结合于RSV F蛋白(并且具体地针对RSVF蛋白的抗原位点II (也称为位点A)并且更优 选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)，以及包含两种这样的本发明的其它氨基酸序 列，其能够结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争结合于RSV F蛋 白(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸 423-436区域)。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述 的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽 可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于RSV F蛋白的Synagis 结合位点和IOlF结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的Synagis 结合 位点和/或能够与Synagis竞争结合于RSV F蛋白，包含一种这样的本发明的氨基酸序列， 其针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争结合于RSV F蛋白，以及包含 一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结 构域。针对RSV F蛋白上的Synagis⑥结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)。在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的Synagis 结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域。针对RSVF蛋白上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多肽可以针对RSV F蛋白的抗原位点 IV-VL·在优选的方面中，针对RSV F蛋白上的IOlF结合位点的本发明的氨基酸序列和多 肽针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含一种这 样的本发明的氨基酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够 与Synagis 竞争结合于RSV F蛋白(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点II (也称为 位点A)并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275区域)，一种其它的本发明的氨基 酸序列，其能够结合于RSV F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够与IOlF竞争结合于RSV F 蛋白(并且具体地针对RSV F蛋白的抗原位点IV-VI并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基 酸423-436区域)，以及一种其它的本发明的氨基酸序列，其针对RSV F蛋白上的其它抗原 决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且 如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这 些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于RSV F蛋白 的Synagis 结合位点，IOlF结合位点和其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选 地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且在结合于RSV F蛋白时，至少能够中和病毒(如本文定义)；调节，减少和/或 抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止病毒进入(如本文进 一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与Synagis .和/或IOlF相同的作用机制调节并且 具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是三 价的并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上 的唾液酸结合位点和/或能够与唾液酸竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及这 样的本发明的两种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗原决定 簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含这样的至少一种本发明的 氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点和/或能够 与唾液酸竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及两种这样的本发明的其它氨基 酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的两种其它抗原决定簇，表位，部 分或结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本 发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以 包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋 白的唾液酸结合位点和两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变 结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含这样的本发明的两种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋 白上的唾液酸结合位点和/或能够与唾液酸竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以 及一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗原 决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含本发明的这样的两种 氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点和/或能够 与唾液酸竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及一种这样的本发明的其它的氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分 或结构域。一般地，本发明的三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的 各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适 合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾 液酸结合位点和其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域，并 且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含本发明的这样的三种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白 上的唾液酸结合位点和/或能够与唾液酸竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白。一 般地，本发明的这样的三价多肽包含这样的本发明的三种氨基酸序列，其能够结合于流感 病毒的血凝素H5包膜蛋白上的唾液酸结合位点和/或能够与唾液酸竞争结合于流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本 文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三 价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于唾液酸结合位点； 并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是三价 的，并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上 的VN04-2结合位点和/或能够与VN04-2竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及 这样的本发明的两种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗原决 定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含这样的至少一种本发明 的氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点和/或能 够与VN04-2竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及本发明的这样的两种其它氨 基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的两种其它抗原决定簇，表位， 部分或结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的 本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可 以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜 蛋白的VN04-2结合位点以及两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含 单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含本发明的这样的两种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋 白上的VN04-2结合位点和/或能够与VN04-2竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白， 以及一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的其它抗原 决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含本发明的这样的两种 氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点和/或能 够与VN04-2竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及一种这样的本发明的其它氨 基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分 或结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发 明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包 含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点和其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构 域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含这样的本发明的三种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白 上的VN04-2结合位点和/或能够与VN04-2竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白。 一般地，本发明的这样的三价多肽包含三种这样的本发明的氨基酸序列，其能够结合于流 感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点和/或能够VN04-2竞争结合于流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如 本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些 三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于VN04-2结合位 点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽 是三价的，并且在与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒(如本文定 义)；调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止 病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与VN04-2相同的作用机制调节 并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是三价 的并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的 MAb C179结合位点和/或能够与MAb C179竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以 及本发明的这样的两种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗原 决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含至少一种这样的本发 明的氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点和/ 或能够与MAb C179竞争结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白，以及两种这样的本发明的 其它氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的两种其它抗原决定簇， 表位，部分或结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文 所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价 多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血凝素 H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点以及两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且 优选地包含单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含本发明的这样两种氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上 的MAb C179结合位点和/或能够与MAb C179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结 合，以及一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它 抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的三价多肽包含这样的本发明的 两种氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点和/ 或能够与MAb C179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合，以及一种这样的本发明 的其它本发明的氨基酸序列，其能够结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的其它抗原决 定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如 本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于流感病毒的血 凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点以及流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的其它抗 原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗 体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的并且包含这样的三种本发明的氨基酸序列，其针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白 上的MAb C179结合位点和/或能够与MAb C179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的 结合。一般地，本发明的所述三价多肽包含三种本发明的氨基酸序列，其能够结合于流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位点和/或能够与MAb C179竞争与流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白的结合。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并 且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的 这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于MAb C179 结合位点；并且优选地包含单可变结构域并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽 是三价的，并且在与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒(如本文定 义)；调节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止 病毒进入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与MAb C179相同的作用机制调 节并且具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。在一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含一种这样的本发明的氨基酸序列，其针对狂犬病病毒的G包膜蛋白上的 MAb 8-2结合位点和/或能够与MAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合，以及本发明的这样的 两种氨基酸序列，其针对G包膜蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本 发明的这样的三价多肽包含至少一种本发明的氨基酸序列，其能够结合于G包膜蛋白上 的MAb 8-2结合位点和/或能够与MAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合，以及两种这样的本 发明的其它氨基酸序列，其能够结合于G包膜蛋白上的两种其它抗原决定簇，表位，部分或 结构域。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明 的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含 适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点 和两种其它抗原决定簇，表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域，并且更优选 地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含这样的本发明的两种氨基酸序列，其针对G包膜蛋白上的MAb 8-2结合 位点和/或能够与MAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合，以及一种这样的本发明的氨基酸序 列，其针对G包膜蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发明的这样的 三价多肽包含本发明的这样的两种氨基酸序列，其能够结合于G包膜蛋白上的MAb 8-2结 合位点和/或能够与MAb 8-2竞争结合于G包膜蛋白，以及一种这样的其它本发明的氨基 酸序列，其能够结合于G包膜蛋白上的其它抗原决定簇，表位，部分或结构域。一般地，本发 明的所述三价多肽可以如本文进一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应 用于本发明的这些三价多肽(例如，本发明的这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合于G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点和其它抗原决定簇， 表位，部分或结构域；并且优选地包含单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且包含这样的本发明的三种氨基酸序列，其针对G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位 点和/或能够与MAb 8-2竞争与G包膜蛋白的结合。一般地，本发明的这样的三价多肽包 含这样的本发明的三种氨基酸序列，其能够结合于G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点和/ 或能够与MAb 8-2竞争结合于G包膜蛋白。一般地，本发明的所述三价多肽可以如本文进 一步所述，并且如本文所述的本发明的各个优选方面也应用于本发明的这些三价多肽(例 如，本发明的这些三价多肽可以包含适合的接头；并且优选是这样的，即它们可以同时结合 于MAb 8-2结合位点；并且优选地包含单可变结构域，并且更优选地包含纳米抗体)。在另一个优选的，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和(具体地)多肽是 三价的，并且在与狂犬病病毒的G包膜蛋白结合时，至少能够中和病毒(如本文定义)；调 节，减少和/或抑制病毒的感染性(如本文定义)；调节并且具体地抑制和/或防止病毒进 入(如本文进一步定义)靶宿主细胞中；和/或通过与MAb 8-2相同的作用机制调节并且 具体地抑制和/或防止病毒在靶宿主细胞中的复制(如本文进一步定义)。本发明优选的二价和三价构建体在表C-6、表A-2、表A-4、表A-5和表A-6中给出。优选地，与本发明的单氨基酸序列比较，如前文所述的二价、三价和多价，二特异 性、三特异性和多特异性，和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽以增加的抗体亲抗原 性结合于病毒的包膜蛋白。更具体地，根据本发明所述的二互补位、三互补位和多互补位多肽和/或二特异 性、三特异性和多特异性多肽可以用于分别靶向在相同和不同包膜蛋白上的多个病毒受体 结合位点，与本发明的单一氨基酸序列比较，这可以导致增加的病毒中和功效(如本文定 义)。此外，根据本发明的二价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特异性和/或二互补 位、三互补位和多互补位多肽可以用于结合某些病毒的不同基因型，不同亚型和/或不同 毒株。此外，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特异性和/或二 互补位、三互补位和多互补位多肽可以用于防止病毒逃逸和/或病毒逃脱。在本发明具体的方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价、二特异性、三特异 性和多特异性和/或二互补位，三互补位和多互补位多肽可以针对流感病毒并且可以结合 流感亚型H5m以及流感亚型mm。在其它的方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价， 二特异性、三特异性和多特异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以结合流感 亚型H5W以及流感亚型H3N2。在其它方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特 异性、三特异性和多特异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以结合流感亚型 HlNl以及流感亚型H3N2。在其它方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、 三特异性和多特异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以结合流感亚型H5W以 及流感亚型H2N2。在其它方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、三特异性 和多特异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以结合流感亚型H5W，流感亚型 HlNl以及流感亚型H2N2。在其它方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、 三特异性和多特异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以针对流感病毒并且可 以结合流感亚型H5W，流感亚型Hmi以及流感亚型H3N2。但是在其它方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特异性和/或二互补位、三互补位和 多互补位多肽可以针对流感病毒并且可以结合流感亚型H5W，流感亚型H2N2以及流感亚 型H3N2。在其它方面中，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特 异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以针对流感病毒并且可以结合流感亚型 H5m，流感亚型HlNl，流感亚型H2N2，以及流感亚型H3N2。在另一个方面中，根据本发明所 述的二价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特异性和二互补位、三互补位和多互补位 多肽可以结合于狂犬病病毒基因型1以及基因型5。在其它方面中，根据本发明所述的二 价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特异性和/或二互补位、三互补位和多互补位多 肽可以针对RSV并且可以结合RSV的不同逃避突变型(如例如，在Lopez等.1998，病毒学 杂志(J. Virol.) 72 =6922-6928中所述)和/或特异于抗原位点II、特异于抗原位点IV-VI 或特异于两种抗原位点的组合的一种或多种逃避突变型。最终，根据本发明所述的二价、三价和多价，二特异性、三特异性和多特异性和/ 或二互补位、三互补位和多互补位多肽可以用于预防和/或抑制病毒感染(如本文定义) 和/或病毒体与其靶宿主细胞的病毒融合或可以通过诱导所述病毒的病毒体聚集用于中 禾口病毒。一般地，根据本发明所述的氨基酸序列可以用于调节，和具体地抑制和/或防止 病毒的包膜蛋白和结合配偶体(例如，病毒受体，靶宿主细胞，特定的细胞膜成分或其它结 合配偶体，如可应用)之间的相互作用，并因此调节，和具体地抑制，防止或调节病毒介导 的生物学途径，在所述生物学途径中涉及病毒的包膜蛋白和/或病毒受体。因此，例如，当 所述包膜蛋白是结合对的一部分时，所述氨基酸序列和多肽可以是这样的，即它们与结合 配偶体(例如，病毒受体或其它结合配偶体，如可应用)竞争与所述包膜蛋白的结合，和/ 或是这样的，即它们(完全或部分)中和结合配偶体与所述包膜蛋白的结合。在该背景中，优选的是，根据本发明的氨基酸序列可以与病毒的包膜蛋白的病毒 受体和/或与靶宿主细胞竞争与所述包膜蛋白的结合。当根据本发明的氨基酸序列与靶宿主细胞竞争结合于所述包膜蛋白时，根据本发 明的所述氨基酸序列可以例如与所述靶宿主细胞的特定的细胞膜成分如病毒受体、磷脂、 蛋白和/或糖蛋白竞争与所述包膜蛋白的结合。包膜蛋白的病毒受体是本领域已知的并且包括但不限于下列实例唾 液酸，可溶的0，3)唾液酸，(2，6)唾液酸，⑶4，CCR5，CXCR4，半乳糖基神经酰胺 (galactosylceramide), ACE2, HveA, CD15 5,1 CAM-1, CAR, α ν 整联蛋白，硫酸肝素蛋白聚糖， JAM-1，烟碱乙酰胆碱受体(AchR)，神经细胞黏着分子(NCAM)，和膜联蛋白II。本发明的氨基酸序列和多肽可以与任何前述病毒受体竞争与包膜蛋白的结合。病 毒受体的其它实例对于技术人员是清楚的；例如根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以 与这样的任何病毒受体竞争与包膜蛋白的结合，所述病毒受体在“病毒学领域”手册，第5 版(2007)中公开，其由 David M. Knipe, PhD ；Peter M. Howley, MD ；Diane E. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD ；Stephen Ε. Straus, MD 编辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。根据本发明所述的氨基酸序列可以通常用于调节，并且具体地抑制和/或防止病 毒的包膜蛋白和病毒受体之间的相互作用和/或病毒的包膜蛋白和靶宿主细胞之间的相互作用。当根据本发明所述的氨基酸序列调节，和具体地抑制和/或防止病毒的包膜蛋白 和靶宿主细胞之间的相互作用时，根据本发明所述的氨基酸序列可以例如调节，并且具体 地抑制和/或防止在病毒的包膜蛋白和所述靶宿主细胞的特定细胞膜成分之间的相互作 用，所述细胞膜成分如结合于所述包膜蛋白的病毒受体、磷脂、蛋白和/或糖蛋白。在一个优选的方面中，根据本发明所述的氨基酸序列可以通常用于调节，和具体 地抑制和/或防止在病毒的包膜蛋白和病毒受体之间的相互作用。根据本发明所述的氨基 酸序列可以通常用于调节，和具体地抑制和/或防止在病毒的包膜蛋白和病毒受体之间的 相互作用，其中在包膜蛋白和病毒受体之间的所述相互作用选自由下列各项组成的组中 流感A病毒的HA与唾液酸；(2，3)唾液酸；和/或0，6)唾液酸的相互作用；HIV-I病毒的 gpl20与⑶4 ；CCR5 ；CXCR4 ；和/或半乳糖基神经酰胺的相互作用；SARS冠状病毒的Sl与 ACE2的相互作用；gD ；gB ；gC的相互作用；单纯疱疹1病毒的异源二聚体gH/gL和HveA的 相互作用；脊髓灰质炎病毒1的VPl ；VP2 ；VP3与⑶155的相互作用；鼻病毒3的VPl ；VP2 ； 和/或VP3与ICAM-I的相互作用；腺病毒2纤维与CAR的相互作用；腺病毒2五邻体基质 与整联蛋白；唾液酸；(2，；3)唾液酸；(2，6)唾液酸；和/或硫酸肝素蛋白聚糖的相互作 用；呼肠孤病毒1的σ 1与JAM-I ；唾液酸；0，3)唾液酸；和/或(2，6)唾液酸的相互作用； 和狂犬病病毒的G-蛋白与烟碱乙酰胆碱受体(AchR)；和/或神经细胞黏着分子(NCAM)的 相互作用(Thoulouze 等· 1998，病毒学杂志(J. Virol.) 72 :7181-7190)。本发明的氨基酸序列和多肽可以通常用于调节，和具体地抑制和/或防止在病毒 的包膜蛋白和病毒受体之间的任何前述相互作用和/或在病毒的包膜蛋白和所述靶宿主 细胞的特定细胞膜成分，如病毒受体、磷脂、蛋白和/或糖蛋白之间的任何前述相互作用。在病毒的包膜蛋白和病毒受体之间的相互作用的其它实例对于技术人员是清楚 的；例如根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以通常用于调节，和具体地抑制和/或防 止在这样的病毒的包膜蛋白和病毒受体之间的任何相互作用，所述相互作用在“病毒学 领域”手册，第 5 版(2007)中公开，由 David M. Knipe, PhD ；Peter M. Howley, MD ；Diane E. Griffin, MD, PhD ；Robert A. Lamb, PhD, ScD ；Malcolm A. Martin, MD ；Bernard Roizman, ScD Jt印hen Ε. Straus, MD 编辑(ISBN-10 :0781760607 ；ISBN-13 :9780781760607)。在该情形中，如上所述的根据本发明的二互补位、三互补位和多互补位多肽可以 与病毒的至少一种或至少两种(或甚至更多种)包膜蛋白的至少一种、至少两种或至少三 种(或甚至更多种)病毒受体竞争与所述包膜蛋白的结合。此外，根据本发明所述的氨基酸序列和多肽还可以与病毒的包膜蛋白的至少一种 结合配偶体(其不同于其天然病毒受体)竞争与所述包膜蛋白的结合。关于包膜蛋白的 至少一种结合配偶体，其通常意味着针对和/或特异性结合于所述包膜蛋白的任何分子。 例如，包膜蛋白的结合配偶体可以是免疫球蛋白，如抗体，并且可以更具体地是单克隆抗体 或其可以特异性结合于所述包膜蛋白的任何片段。在该情形中，根据本发明所述的氨基酸 序列和多肽可以与针对和/或特异性结合于包膜蛋白的单克隆抗体竞争与所述包膜蛋白 的结合。例如，根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以与针对和/或特异性结合于RSV 病毒的F-蛋白的A-抗原位点和/或氨基酸255180的单克隆抗体Synagis (Siao和 Sullender病毒学杂志(J.Virol.) 79 :396(2005))竞争与RSV病毒的所述F-蛋白的结合；和/或根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以与针对和/或特异性结合于Fla位点和/ 或包含RSV病毒的F-蛋白的氨基酸389的区域的单克隆抗体9C5 (Krivitskaia等.，Vopr. Virusol. 44 :279 (1999))竞争与RSV病毒的所述F-蛋白的结合；和/或根据本发明所述的 氨基酸序列和多肽可以与针对和/或特异性结合于RSV病毒的F-蛋白的氨基酸422-438 的Fab片段IOlF (Wu等.，遗传病毒学杂志(J. Gen Virol.) 88 :2719 (2007))竞争与RSV病 毒的F-蛋白的结合；和/或根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以与针对和/或特异 性结合于流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点的单克隆抗体VN04-2 (Hanson 等.呼吸道研究(Respiratory Research) 7 126 (2006))竞争与所述血凝素H5包膜蛋白的 结合；和/或根据本发明所述的氨基酸序列和多肽可以与针对和/或特异性结合于流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白的干区的单克隆抗体C179(0kkimo等.病毒学杂志(J. Virol.) 67 255202558(1993))竞争与所述所述血凝素H5包膜蛋白的结合；和/或根据本发明所述 的氨基酸序列和多肽可以与针对和/或特异性结合于狂犬病病毒的G包膜蛋白的单克隆 抗体 MAb 8-2 或 mAb 8-2 小鼠 IgG2 α ( Montano-Hirose 等.疫苗(Vaccine) 11(12) 1259-1266 (1993))竞争与所述G包膜蛋白的结合。在该情形中，如上所述的根据本发明的二互补位，三互补位和多互补位多肽可以 与病毒的至少一种，至少两种，至少三种(或甚至更多种)包膜蛋白的至少一种，至少两种， 至少三种(或甚至更多种)结合配偶体竞争与所述包膜蛋白的结合，其中所述结合配偶体 可以是针对和/或特异性结合于所述包膜蛋白的任何分子，所述结合配偶体如例如免疫球 蛋白，如抗体和更具体地单克隆抗体或其可以特异性结合于所述包膜蛋白的任何片段。例 如，根据本发明所述的二互补位、三互补位或多互补位多肽可以与单克隆抗体Synagis (如上所述)和/或单克隆抗体9C5 (如上所述)和/或Fab片段101F Fab或其任何适合 的组合竞争与RSV病毒的F-蛋白的结合。例如，根据本发明所述的二互补位多肽，三互补位 多肽或多互补位多肽可以与单克隆抗体Synagis (如上所述)和/或单克隆抗体9C5 (如 上所述)和/或Fab片段101F Fab或其任何适合的组合竞争与RSV病毒的F-蛋白的结合。 根据本发明所述的二互补位、三互补位或多互补位多肽可以与VN04-2和/或MAb C179竞 争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。根据本发明所述的二互补位多肽，三互补位多 肽或多互补位多肽可以与MAb 8-2竞争与狂犬病病毒的G包膜蛋白的结合。本发明在其最广泛的意义上也不特别限于本发明的氨基酸序列和多肽所针对的 病毒包膜蛋白的特定抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基或构象(如果适合)或由其所限 定。例如，所述氨基酸序列和多肽可以或可以不针对“相互作用位点”(如本文定义)。然而，通常设想并且优选本发明的氨基酸序列和多肽优选地针对相互作用位点 (如本文定义)，并且具体地针对病毒的包膜蛋白的至少一种表位，以致其中涉及病毒的包 膜蛋白和/或病毒受体的至少一种病毒-介导的生物学途径被抑制、防止和/或调节。具体地，设想并且优选本发明的氨基酸序列、多肽和组合物针对病毒的包膜蛋白 的至少一种表位，从而使病毒进入靶宿主细胞中(如例如病毒体附着于靶宿主细胞和/或 病毒与靶宿主细胞融合)和/或病毒在靶宿主细胞中复制(如例如病毒转录和/或病毒翻 译和/或病毒包装和/或功能病毒体形成和/或新生病毒体从靶宿主细胞膜上出芽)被抑 制，防止和/或调节。所述氨基酸序列和多肽可以针对病毒的包膜蛋白的至少一种表位，其是表面暴露的或位于由病毒的包膜蛋白形成的腔或裂缝中。本发明的氨基酸序列和多肽可以针对相互 作用位点(如本文定义)，并且具体地针对位于由融合蛋白的三聚体(如作为发夹三聚体或 六螺旋束的融合蛋白三聚体)或融合蛋白的二聚体形成的腔或裂缝中的表位，其中所述融 合蛋白可以以它们的融合前构象状态，中间构象状态或融合后构象状态存在。此外，本发明的氨基酸序列和多肽也可以针对位于融合蛋白的干区和/或颈区和 /或球状头区中的表位。优选地，本发明的氨基酸序列和多肽针对位于融合蛋白的干区中的 表位，如例如针对位于包含流感HA的HAl亚基的氨基酸318-322的一个或多个的区域中的 表位和/或位于包含流感HA的HA2亚基的氨基酸47-58的一个或多个的区域中的表位；针 对位于包含流感HA的HA2亚基的氨基酸的1-38的一个或多个的N-端区域中的表位；针对 位于包含流感HA的HA2亚基的氨基酸38-112的一个或多个的区域中的表位；针对位于包 含流感HA的HA2亚基的氨基酸125-175的一个或多个的区域中的表位；或针对位于包含流 感HA的HA2亚基的氨基酸176-185的一个或多个的区域中的表位。备选地，本发明的氨基 酸序列和多肽可以针对位于融合蛋白的球状头中的表位(其中所述球状头可以例如包含 β-桶型结构或免疫球蛋白型β-夹层结构域和β-片层结构域)。此外，具体地，本发明的氨基酸序列和多肽可以优选地针对相互作用位点，其选自 由下列各项组成的组RSV病毒的A-抗原位点和/或F-蛋白的氨基酸255480，Fla位点 和/或包含RSV病毒的F-蛋白的氨基酸389，RSV病毒的F-蛋白的氨基酸422-438的区 域，流感病毒的H5HA包膜蛋白的唾液酸结合位点，烟酸乙酰胆碱受体(AchR)和/或狂犬 病病毒的G-蛋白的神经细胞黏着分子(NCAM)结合位点(Thoulouze等.1998，病毒学杂志 (J. Virol.)72 :7181-7190)。在本发明的一个方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白上的 Synagis 结合位点和/或能够Synagis :竞争与RSV F蛋白的结合。具体地，它们可以针对 RSV F蛋白的抗原位点II (也称为位点A)并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸250-275 区域。在本发明的其它方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对RSV F蛋白的IOlF结合 位点和/或能够与IOlF竞争与RSV F蛋白的结合。具体地，它们可以针对RSV F蛋白的抗 原位点IV-VI并且更优选地针对RSV F蛋白的氨基酸423-436区域。在本发明的又一个方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对流感病毒的血凝素H5 包膜蛋白上的VN04-2结合位点和/或能够与VN04-2竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋 白的结合。在本发明的又一个方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对流感病毒的血凝素H5 包膜蛋白上的MAb 179结合位点和/或能够与MAb 179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜 蛋白的结合。在本发明的又一个方面中，本发明的氨基酸序列和多肽针对狂犬病病毒G包膜蛋 白上的MAb 8-2结合位点和/或能够与MAb 8-2竞争与狂犬病病毒的G包膜蛋白的结合。本发明的氨基酸序列和多肽还可以针对位于融合蛋白的C-端区域和/或在融合 蛋白的N-端结构域和/或在包含融合蛋白的融合肽的区域中和/或在融合蛋白的跨膜结 构域中和/或在融合蛋白的α-螺旋卷曲螺旋中和/或在融合蛋白的β-结构中和/或在 融合蛋白的结构域I中和/或在融合蛋白的结构域II中，如例如在融合蛋白的结构域II的融合肽中，和/或在融合蛋白的结构域III中，如例如在融合蛋白的结构域III的C-端 的干区中，或在融合蛋白的结构域III的C-端的跨膜锚定物中的任何表位。此外，本发明的氨基酸序列和多肽可以针对病毒的包膜蛋白的任何其它表位(例 如接近前述表位之一的任何其它表位)。因此，在一个优选，但非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列和多肽通常针对任 何表位或具体地针对病毒的包膜蛋白的上述表位之一，并且如本文进一步定义。例如，所述 表位可以存在于病毒的包膜蛋白上，所述包膜蛋白选自由下列各项组成的组RSV病毒的F 蛋白，RSV病毒的G蛋白，RSV病毒的SH蛋白，RSV病毒的M蛋白，RSV病毒的M2蛋白，流感 A病毒的HA蛋白，HIV-I病毒的gp 120蛋白，SARS冠状病毒的Sl蛋白，单纯疱疹1病毒的 gD蛋白，脊髓灰质炎病毒1的VPl和/或VP2和/或VP3蛋白，鼻病毒3的VPl和/或VP2 和/或VP3蛋白，腺病毒2的纤维和/或五邻体基质，呼肠孤病毒1的σ 1，流感C病毒的 HEF蛋白，猿猴副流感病毒的5F蛋白，人副流感病毒的F蛋白，新城疫病毒的F蛋白，麻疹 的F2蛋白，仙台病毒的F2蛋白，埃博拉病毒的gp2蛋白，莫洛尼鼠白血病病毒的TM蛋白， 人免疫缺陷病毒1的gp41蛋白，猿猴免疫缺陷病毒的gp41蛋白，人T细胞白血病病毒1的 gp21蛋白，人syncytin-2的TM蛋白，绵羊髓鞘脱落病毒的TM蛋白，小鼠肝炎病毒的S2蛋 白，SARS冠状病毒的E2蛋白，蜱媒脑炎病毒的E蛋白，登革2和3病毒的E2蛋白，黄热病病 毒的E蛋白，西尼罗河病毒的E蛋白，塞姆利基森林病毒的El蛋白，辛德毕斯病毒的El蛋 白，狂犬病病毒的G蛋白，疱疹性口炎病毒的G蛋白和单纯疱疹病毒的gB蛋白。因此，本发明的氨基酸序列和多肽可以针对在病毒的包膜蛋白上存在的任何表 位，其选自由下列各项组成的组RSV病毒的F蛋白，RSV病毒的G蛋白，RSV病毒的SH蛋 白，RSV病毒的M蛋白，RSV病毒的M2蛋白，流感A病毒的HA蛋白，HIV-I病毒的gpl20蛋 白，SARS冠状病毒的Sl蛋白，单纯疱疹1病毒的gD蛋白，脊髓灰质炎病毒1的VPl和/或 VP2和/或VP3蛋白，鼻病毒3的VPl和/或VP2和/或VP3蛋白，腺病毒2的纤维和/或 五邻体基质，呼肠孤病毒1的σ 1，流感C病毒的HEF蛋白，猿猴副流感病毒的5F蛋白，人副 流感病毒的F蛋白，新城疫病毒的F蛋白，麻疹的F2蛋白，仙台病毒的F2蛋白，埃博拉病毒 的gp2蛋白，莫洛尼鼠白血病病毒的TM蛋白，人免疫缺陷病毒1的gp41蛋白，猿猴免疫缺 陷病毒的gp41蛋白，人T细胞白血病病毒1的gp21蛋白，人syncytin-2的TM蛋白，绵羊 髓鞘脱落病毒的TM蛋白，小鼠肝炎病毒的S2蛋白，SARS冠状病毒的E2蛋白，蜱媒脑炎病 毒的E蛋白，登革2和3病毒的E2蛋白，黄热病病毒的E蛋白，西尼罗河病毒的E蛋白，塞 姆利基森林病毒的El蛋白，辛德毕斯病毒的El蛋白，狂犬病病毒的G蛋白，疱疹性口炎病 毒的G蛋白和单纯疱疹病毒的gB蛋白。还包括在本发明的范围内的是，如果适合，本发明的氨基酸序列可以结合于病毒 的所述包膜蛋白的两种以上抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基或构象。在这样的情形 中，本发明的氨基酸序列和/或多肽所结合的病毒的所述包膜蛋白的抗原决定簇，表位，部 分，结构域或亚基可以是基本相同的(例如，如果病毒的所述包膜蛋白包含重复的结构基 序或以多聚体形式存在)或可以是不同的(并且在后一种情形中，本发明的氨基酸序列和 多肽可以以可以相同或不同的亲和性和/或特异性结合于病毒的所述包膜蛋白的这样的 不同的抗原决定簇，表位，部分，结构域，亚基)。此外，例如当病毒的所述包膜蛋白以激活的 构象或以失活的构象或融合前和融合后构象或状态存在时，本发明的氨基酸序列和多肽可以结合于这些构象或状态之一，或可以结合于这些构象或状态两者(即，以可以相同或不 同的亲和性和/或特异性)。还预期本发明的氨基酸序列和多肽通常结合于病毒的所述包膜蛋白的所有天然 存在或合成的类似物、变体、突变体、等位基因、部分和片段；或至少结合于病毒的所述包膜 蛋白的那些类似物、变体、突变体、等位基因、部分和片段，所述类似物、变体、突变体、等位 基因、部分和片段包含与本发明的氨基酸序列和多肽结合病毒的所述包膜蛋白(例如，在 野生型病毒包膜蛋白中)的抗原决定簇(s)或表位(s)基本相同的一个或多个抗原决定簇 或表位。此外，在这样的情形中，本发明的氨基酸序列和多肽可以以与本发明的氨基酸序列 与病毒的(野生型)所述包膜蛋白结合的亲和性和特异性相同或不同(即，更高或更低) 的亲和性和/或特异性结合于所述类似物、变体、突变体、等位基因、部分和片段。在本发明 的范围内还包括本发明的氨基酸序列和多肽结合于病毒的所述包膜蛋白的一些类似物、变 体、突变体、等位基因、部分和片段，但是不结合于其它。在本发明的具体方面中，所述氨基酸序列是多价的(如二价或三价)并且与单价 氨基酸序列相比，显示对于某些病毒的不同基因型、亚型、病毒、逃避突变型和/或毒株的 提高的亲和性和/或提高的交叉反应性。在一个方面中，所述氨基酸序列针对流感病毒并 且可以结合流感亚型H5m以及流感亚型Hmi。在另一个方面中，所述氨基酸序列针对流 感病毒并且可以结合流感亚型H5W以及流感亚型H3N2。在另一个方面中，所述氨基酸序 列针对流感病毒并且可以结合流感亚型Hmi以及流感亚型H3N2。在另一个方面中，所述 氨基酸序列针对流感病毒并且可以结合流感亚型H5W以及流感亚型H2N2。在又一个方面 中，所述氨基酸序列针对流感病毒并且可以结合流感亚型H5m，流感亚型Hmi以及流感亚 型H3N2。在又一个方面中，所述氨基酸序列针对流感病毒并且可以结合流感亚型H5m，流 感亚型H2N2以及流感亚型H3N2。在又一个方面中，所述氨基酸序列针对流感病毒并且可 以结合流感亚型H5W，流感亚型Hmi以及流感亚型H2N2。在又一个方面中，所述氨基酸序 列针对流感病毒并且可以结合流感亚型H5m，流感亚型Hmi，流感亚型H2N2以及流感亚型 H3N2。在其它方面中，所述氨基酸序列针对狂犬病病毒并且可以结合狂犬病病毒基因型1 以及基因型5。在又一个方面中，所述氨基酸序列针对RSV并且可以结合RSV的不同毒株 (如例如，Long，A-2和/或B-1)。在又一个方面中，所述氨基酸序列针对RSV并且可以结合 RSV的不同逃避突变型(如例如，在Lopez等.1998，病毒学杂志(J.Virol.) 72 =6922-6928 中所述)和/或特异于抗原位点II、抗原位点IV-VI或这两个抗原位点的组合的逃避突变 型。当所述病毒的包膜蛋白以单聚体形式和以一个或多个多聚体形式存在时，在本发 明范围内的是本发明的氨基酸序列和多肽仅结合于以单体形式存在的所述病毒的包膜蛋 白，仅结合于以多聚体形式存在的所述病毒的包膜蛋白，或结合于单聚体形式和多聚体形 式二者。此外，在所述情形中，本发明的氨基酸序列和多肽可以以与本发明的氨基酸序列与 多聚体形式结合的亲和性和特异性相同或不同(即，更高或更低)的亲和性和/或特异性 结合于单聚体形式。例如，当病毒的包膜蛋白以单聚体形式和以三聚体形式存在时，在本发明范围内 的是，本发明的氨基酸序列和多肽仅结合于单体形式的所述病毒的包膜蛋白，仅结合于三 聚体形式的所述病毒的包膜蛋白，或结合于单聚体和三聚体形式二者。此外，在所述情形中，本发明的氨基酸序列和多肽可以与本发明的氨基酸序列与三聚体形式结合的亲和性和 特异性相同或不同(即，更高或更低)的亲和性和/或特异性结合于单聚体形式。此外，当所述病毒的包膜蛋白可以与其它蛋白或多肽缔合以形成蛋白复合物(例 如，具有多个亚基)时，在本发明范围内的是，本发明的氨基酸序列和多肽结合于以其非缔 合状态存在的所述病毒的包膜蛋白，结合于以其缔合状态存在的所述病毒的包膜蛋白，或 结合于两者。在所有的这些情形中，本发明的氨基酸序列和多肽可以以与本发明的氨基酸序列 和多肽结合于以其单聚体状态和非缔合状态存在的所述病毒的包膜蛋白的亲和性和/或 特异性相同或不同(即更高或更低)的亲和性和/或特异性结合于所述多聚体或缔合的蛋 白复合物。此外，如对于技术人员是清楚的，与相应的单体氨基酸序列相比，包含两种以上针 对所述病毒的包膜蛋白的氨基酸序列的蛋白或多肽可以以更高的抗体亲抗原性结合于所 述病毒的包膜蛋白。例如，但不限于，包含两种以上针对所述病毒的包膜蛋白的不同表位的 氨基酸序列的蛋白或多肽可以(并且通常)以比每种不同的单体更高的抗体亲抗原性结 合，并且包含两种以上针对所述病毒的包膜蛋白的氨基酸序列的蛋白或多肽可以(并且通 常)也以更高的抗体亲抗原性结合于所述病毒的包膜蛋白的多聚体(如，例如三聚体)。一般地，本发明的氨基酸序列和多肽至少结合于所述病毒的包膜蛋白的那些形式 (包括单聚体、多聚体和缔合形式)，所述形式从生物学和/或治疗观点是最相关的，这对于 技术人员是清楚的。在本发明范围内的是，使用本发明的氨基酸序列和多肽的部分，片段，类似物，突 变体，变体，等位基因和/或衍生物，和/或使用包含一个或多个所述部分，片段，类似物，突 变体，变体，等位基因和/或衍生物或基本由其组成的蛋白或多肽，只要这些是适合本文所 设计的应用的。所述部分，片段，类似物，突变体，变体，等位基因和/或衍生物通常包含用 于结合所述病毒的包膜蛋白的(至少部分)功能性抗原-结合位点；并且更优选地能够特 异性结合于所述病毒的包膜蛋白，并且甚至更优选地能够以如本文定义的亲和性(适当测 量和/或表示为Kd-值(实际或表观的)，Ka-值(实际或表观的)，k。n-速率和/或k。ff-速 率，或备选地表示为IC5tl值，如本文进一步定义)结合于所述病毒的包膜蛋白。所述部分，片 段，类似物，突变体，变体，等位基因，衍生物，蛋白和/或多肽的一些非限制性的实例通过 本文的进一步描述将变得清楚。本发明的另外的片段或多肽也可以通过适当地组合(即， 通过连接或遗传融合)如本文所述的一个或多个(更小的)部分或片段进行提供。在本发明的一个具体而非限制性方面中，其将在本发明中进一步描述，与它们衍 生而来的氨基酸序列相比，所述类似物、突变体、变体、等位基因、衍生物在血清中具有增加 的半衰期(如本文进一步所述)。例如，可以将本发明的氨基酸序列连接到(化学或其他方 式)一个或多个延长半衰期的基团或部分(诸如PEG)上，以提供具有增加的半衰期的本发 明的氨基酸序列的衍生物。在一个具体而非限制性的方面中，本发明的氨基酸序列可以是包括免疫球蛋白折 叠的氨基酸序列，或可以是在适当条件(诸如生理条件)下能够形成免疫球蛋白折叠(即， 通过折叠)的氨基酸序列。其中特别参考Halaby等，(1999蛋白质工程(Protein Eng.) 12, 563-71)的综述。优选地，当正确折叠以形成免疫球蛋白折叠时，这样的氨基酸序列能够特异性结合(如本发明所定义)所述病毒的包膜蛋白；并且更优选地能够以如本发明所定 义的亲和力(适当地测量和/或表示为Kd-值(实际的或表观的)，Ka-值(实际的或表观 的)，k。n_速率和/或k。ff_速率，或备选地作为IC5tl值，如本发明进一步所述)结合所述病 毒的包膜蛋白。此外，所述氨基酸序列的部分、片段、类似物、突变体、变体、等位基因和/或 衍生物优选是这样的，以致它们包括免疫球蛋白折叠或者能够在适当的条件下形成免疫球 蛋白折叠。特别地，但不限于，本发明的氨基酸序列可以是基本上由4个构架区(分别为 FR1-FR4)和3个互补性决定区(分别为CDR1-CDR3)组成的氨基酸序列；或所述氨基酸序 列的任何适当的片段(那么其通常将包含至少一些形成至少一个CDR的氨基酸残基，如本 文进一步所述)。本发明的氨基酸序列可以特别是免疫球蛋白序列或其适当的片段，并且更特别地 是免疫球蛋白可变结构域序列或其适当的片段，诸如轻链可变结构域序列(例如，序 列)或其适当的片段；或重链可变结构域序列(例如，Vh-序列)或其适当的片段。当本发 明的氨基酸序列是重链可变结构域序列时，它可以是来源于常规四链抗体的重链可变结构 域序列(诸如，不限于，来源于人抗体的Vh序列)，或是来源于所谓的“重链抗体”(如本文 所定义)的所谓的Vhh-序列(如本文所定义)。然而，应该注意到，本发明不限制本发明的氨基酸序列的来源(或用于表达其的 本发明的核苷酸序列的来源)，也不限制产生或获得(或已经产生或获得)本发明的氨基酸 序列或核苷酸序列的方法。因此，本发明的氨基酸序列可以是天然存在的氨基酸序列(来 自任何适当的物种)或合成的或半合成的氨基酸序列。在本发明的具体而非限制性方面， 所述氨基酸序列是天然存在的免疫球蛋白序列(来自任何适当的物种)或合成的或半合成 的免疫球蛋白序列，包括但不限于“人源化的”(如本文所定义)免疫球蛋白序列(诸如部 分或完全人源化的小鼠或兔免疫球蛋白序列，并且特别是部分或完全人源化的Vra序列或 纳米抗体)，“骆驼源化的(camelized)”(如本文所定义)免疫球蛋白序列，以及已经通过 下列技术获得的免疫球蛋白序列诸如亲和力成熟(例如，起始于合成的、随机的或天然存 在的免疫球蛋白序列)，CDR移植，镶盖术(veneering)，组合来源于不同的免疫球蛋白序列 的片段，利用重叠的引物进行的PCR装配，以及熟练的技术人员公知的加工免疫球蛋白序 列的类似技术；或前述任一项的任何适当的组合。例如，参考标准手册，以及进一步描述和 本文提及的现有技术。类似地，本发明的核苷酸序列可以是天然存在的核苷酸序列或合成的或半合成的 序列，并且例如，可以是通过PCR从适当的天然存在的模板(例如，从细胞分离的DNA或 RNA)分离的序列，已经从文库(并且特别是表达文库)分离的核苷酸序列，已经通过向天然 存在的核苷酸序列中引入突变(利用任何适当的本身已知的技术，诸如错配PCR)而制备的 核苷酸序列，已经使用重叠的引物通过PCR制备的核苷酸序列，或已经利用本身已知的DNA 合成技术制备的核苷酸序列。本发明的氨基酸序列可以特别是结构域抗体(或适合用作结构域抗体的氨基 酸序列)，单结构域抗体(或适合用作单结构域抗体的氨基酸序列)，“dAb"(或适合 用作dAb的氨基酸序列)或纳米抗体(如本文所定义，并且包括但不限于Vhh序列)；其 它单可变结构域，或它们中任一种的任何适当的片段。对于(单)结构域抗体的概括描述，还参考上文引用的现有技术，以及参考EP 0 368 684。对于术语“dAb，s”，例如，参 考 Ward 等(自然(Nature) 1989 年 10 月 12 日；341 (6242) 544-6)，参考 Holt 等，生物技 术趋势(Trends Biotechnol.)，2003，21 (11) :484-490 ；以及例如参考 WO 06/030220, WO 06/003388与Domantis有限公司(Domantis Ltd.)的其它公布的专利申请。还应该注意 到，尽管由于它们不是哺乳动物来源的，在本发明的情形中较不优选，但是单结构域抗体或 单可变结构域可以来源于某些鲨鱼(shark)物种(例如，所谓的“IgNAR结构域”，参见例如 WO 05/18629)。特别地，本发明的氨基酸序列可以是纳米抗体 (如本文所定义)或其适当的 片段。[注意纳米抗体 (Nanobody⑧)，纳米抗体 (Nanobodies) 和纳米克隆 (Nanoclone )为埃博灵克斯股份有限公司(Ablynx N. V.)的注册商标]。所述针对病毒 的包膜蛋白的纳米抗体在本文也称为“本发明的纳米抗体”。对于纳米抗体的概括描述，参考下文的进一步描述，以及参考本文所引用的现有 技术。在这一方面，然而，应该注意到，本文描述和现有技术主要描述所谓“Vh3种类”的纳 米抗体(即，与VH3种类的人种系序列如DP-47、DP-51或DP-四具有高度序列同源性的纳 米抗体)，所述纳米抗体形成本发明的优选方面。然而，应该注意到，本发明在其最广泛意 义上通常涵盖任何类型的针对病毒的包膜蛋白的纳米抗体，并且例如，还涵盖属于所谓的 "Vh4种类”的纳米抗体(即，与Vh4种类的人种系序列如DP-78具有高度序列同源性的纳米 抗体)，例如，如在WO 07/118670中描述。一般地，纳米抗体(特别是Vhh序列和部分人源化的纳米抗体)可以特别地特征 在于，在一个或多个构架序列(同样如本文进一步所述)中存在一个或多个“标志残基 (hallmark residues) ” (如本文所述)。因此，通常，纳米抗体可以定义为具有下述(通用)结构的氨基酸序列FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4其中FR1-FR4分别是指构架区1_4，并且其中⑶Rl-⑶R3分别是指互补性决定区 1-3，并且其中一个或多个标志残基如本文进一步所定义。特别地，纳米抗体可以是具有下述(通用)结构的氨基酸序列FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4其中FR1-FR4分别是指构架区1_4，并且其中⑶Rl-⑶R3分别是指互补性决定区 1-3，并且其中所述构架序列如本文进一步所定义。更特别地，纳米抗体可以是具有下述(通用)结构的氨基酸序列
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4其中FR1-FR4分别是指构架区1_4，并且其中⑶Rl-⑶R3分别是指互补性决定区 1-3，并且其中i)优选地，在按照 Kabat 编号的位置 11，37，44，45，47，83，84，103，104 和 108 的氨 基酸残基中的一个或多个选自下表B-2中提及的标志残基；并且其中ii)所述氨基酸序列与SEQ ID NO’ s :1-22中的至少一种氨基酸序列具有至少 80%的氨基酸同一性，其中为了确定氨基酸同一性程度的目的，忽略形成CDR序列的氨基 酸残基(在序列SEQ ID NO，s 1-22中表示为X)。
在这些纳米抗体中，所述⑶R序列通常如本文进一步所定义。因此，本发明还涉及这样的纳米抗体，其可以结合(如本文定义)病毒的包膜蛋白 和/或针对病毒的包膜蛋白，涉及其适当的片段，以及涉及包括一种或多种所述纳米抗体 和/或适当的片段或基本上由其组成的多肽。SEQ ID NO，s 126-407，2431-2448，2574-2581，2682-2717 和 3064-3128(见表 a-1)给出已经针对病毒的包膜蛋白获得的多种vra序列的氨基酸序列。表A-I 优选的VHH序列或纳米抗体序列(在本文也称为具有特定名称或SEQ ID NO =X的序列，其中X是参考相关氨基酸序列的编号)
名称SEQ ID NQ;氨基酸序列lg202a10126evqlvesggglvqagdslrlscidsgrtfsdypigwfrqapgkerefvaai yaiggdvyyadsvkgrftisrdnakntvylqmsslkpedtaiyscavasgg gsirsarrydywgrgtqvtvsslg202a12127evqlvesggglvqaggslrlscaasggtfssyamgwfrqapgkerdfvsai twsggstyyadsvkgrftisrdnakntvylqmnslkpedtavyycaaddqk ydyiayaeyeydywgqgtqvtvsslg202a5128evqlvesggdlvqpggslrlscaasgftfrgywmtwvrqapgkglewvssi nnigeeayyvdsvkgrftisrdnakntlylqmnslksedtavyycvkdwas dyagyspnsqgtqvtvsslg202a9129evqlvesgggsvqpggslrlscaasgftfrgywmswvrqapgkglewvsai nnvggdtyyadsvkgrftisrdnaknmlylqmnslkaedtavyycardwhn dpnkneykgqgtqvtvsslg202b10130evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfrgywmswvrqapgkglewvsai nnvgdevyyadsvkgrftisrdnakntlylqmnslksedtavyyctrdwyn dpnkneykgqgtqvtvsslg202b7131evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfrgywmswvrqapgkglewvsai nnvgdevyyadsvkgrftisrdnakntlylqmnslksedtavyyctrdwfd dpnkneykgqgtqvtvsslg202b8132evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsgywmswvrqapgkglewvsai snsggetyyadsvkgrftisrdnakntlylqmmslrsedtavyyctrdwhs
权利要求
1.氨基酸序列，其针对病毒的包膜蛋白和/或可以特异性结合病毒的包膜蛋白。
2.根据权利要求2的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列调节、抑制和/或防止在所述包 膜蛋白和至少一种结合配偶体之间的相互作用。
3.根据前述权利要求中任一项的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列与所述至少一种结 合配偶体竞争与所述包膜蛋白的结合。
4.根据权利要求3的氨基酸序列，其中所述至少一种结合配偶体是病毒包膜蛋白的病 毒受体。
5.根据权利要求4的氨基酸序列，其中所述病毒受体是唾液酸。
6.根据权利要求3的氨基酸序列，其中所述至少一种结合配偶体是单克隆抗体或其抗 原结合部分，所述单克隆抗体或其抗原结合部分针对所述病毒的包膜蛋白和/或特异性结 合所述病毒的包膜蛋白。
7.根据权利要求6的氨基酸序列，其中所述单克隆抗体或其抗原结合部分选自 Synagis IOlF Fab, VN04-2, MAb C179 和 MAb 8-2。
8.根据权利要求1-7中任一项的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列中和所述病毒。
9.根据权利要求1-8中任一项的针对病毒包膜蛋白的氨基酸序列，其包含一个或多个 氨基酸残基序列，所述氨基酸残基序列选自由下列各项组成的组中a.SEQ ID NO's :690-971，2467-2484，2590-2597，2754-2789 和 3194-3258 的氨基酸序列；b.与SEQ ID NO，s :690-971,2467-2484，2590-2597，2754-2789 和 3194-3258 的至少 一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性的氨基酸序列；c.与SEQ ID NO，s :690-971，2467-2484，2590-2597，2754-2789 和 3194-3258 的至少 一个氨基酸序列具有3，2，或1个氨基酸差异的氨基酸序列；d.SEQ ID NO，s 1254-1535，2503-2520，2606-2613，2826-2861 和 3324-3388 的氨基酸 序列；e.与SEQ ID NO，s :1254-1535，2503-2520，2606-2613，2826-2861 和 3324-3388 的至 少一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性的氨基酸序列；f.与SEQ ID NO，s :1254-1535，2503-2520，2606-2613，2826-2861 和 3324-3388 的至 少一个氨基酸序列具有3，2，或1个氨基酸差异的氨基酸序列；g.SEQ ID NO，s :1818-2099, 2539-2556，2622-2629，2898-2933 和 3454-3518 的氨基酸 序列；h.与SEQ ID NO，s :1818-2099，2539-2556，2622-2629，2898-2933 和 3454-3518 的至 少一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性的氨基酸序列；i.与SEQ ID NO，s :1818-2099，2539-2556，2622-2629，2898-2933 和 3454-3518 的至 少一个氨基酸序列具有3，2，或1个氨基酸差异的氨基酸序列；或它们的任何适当的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项的氨基酸序列，所述氨基酸序列基本由结构域抗体(或 适合用作结构域抗体的氨基酸序列)，单结构域抗体(或适合用作单结构域抗体的氨基酸 序列)，“dAb"(或适合用作dAb的氨基酸序列)或纳米抗体(包括但不限于Vhh序列) 组成。
11.根据权利要求1-10中任一项的氨基酸序列，所述氨基酸序列基本由这样的纳米抗 体组成，所述纳米抗体a.与SEQ ID N0，s :1-22，126-407，2431-2448，2574-2581，2682-2717和 3064-3128 的 至少一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性，其中为了确定氨基酸同一性的程度的 目的，忽略形成CDR序列的氨基酸残基；并且其中b.优选地，在按照Kabat编号的位置11，37，44，45，47，83，84，103，104和108的一个或 多个氨基酸残基选自表B-2中提及的标志残基。
12.根据权利要求1-11中任一项的氨基酸序列，其基本由4个构架区(分别为 FR1-FR4)和3个互补性决定区(分别为CDR1-CDR3)组成，其中-⑶Rl选自由下列各项组成的组a.SEQ ID NO's :690-971，2467-2484，2590-2597，2754-2789 和 3194-3258 的氨基酸序列；b.与SEQ ID NO，s :690-971，2467-2484，2590-2597，2754-2789 和 3194-3258 的至少 一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性的氨基酸序列；c.与SEQ ID NO，s :690-971，2467-2484，2590-2597，2754-2789 和 3194-3258 的至少 一个氨基酸序列具有3，2，或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或-⑶R2选自由下列各项组成的组d.SEQ ID NO，s 1254-1535，2503-2520，2606-2613，2826-2861 和 3324-3388 的氨基酸 序列；e.与SEQ ID NO，s :1254-1535，2503-2520，2606-2613，2826-2861 和 3324-3388 的至 少一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性的氨基酸序列；f.与SEQ ID NO，s :1254-1535，2503-2520，2606-2613，2826-2861 和 3324-3388 的至 少一个氨基酸序列具有3，2，或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或-⑶R3选自由下列各项组成的组g.SEQ ID NO，s :1818-2099, 2539-2556，2622-2629，2898-2933 和 3454-3518 的氨基酸 序列；h.与SEQ ID NO，s :1818-2099，2539-2556，2622-2629，2898-2933 和 3454-3518 的至 少一个氨基酸序列具有至少80%的氨基酸同一性的氨基酸序列；i.与SEQ ID NO，s :1818-2099，2539-2556，2622-2629，2898-2933 和 3454-3518 的至 少一个氨基酸序列具有3，2，或1个氨基酸差异的氨基酸序列。
13.根据权利要求1-12中任一项的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列的CDR序列与SEQ ID NO，s :126-407, 2431-2448，2574-2581，2682-2717 和 3064-3128 的至少一种氨基酸序 列的CDR序列具有至少70%的氨基酸同一性，优选地至少80%的氨基酸同一性，更优选地 至少90%的氨基酸同一性，如95%氨基酸同一性或更多或甚至基本上100%的氨基酸同一 性。
14.根据权利要求1-13中任一项的氨基酸序列，所述氨基酸序列基本由SEQID NO's 126-407，2431-2448，2574-2581,2682-2717 和 3064-3128 的一种氨基酸序列组成，或基本3由与 SEQ ID NO，s :126-407, 2431-2448，2574-2581，2682-2717 和 3064-3128 的至少一种 氨基酸序列具有至少70%的氨基酸同一性，优选至少80 %的氨基酸同一性，更优选至少 90%的氨基酸同一性，诸如95%的氨基酸同一性，99%的氨基酸同一性或更多或甚至基本 上100%的氨基酸同一性的氨基酸序列组成。
15.根据权利要求1-14中任一项的氨基酸序列，其针对病毒包膜蛋白，所述氨基酸序 列交叉阻断 SEQ ID NO，s 126-407, 2431-2448, 2574-2581, 2682-2717 和 3064-3128 的至 少一种氨基酸序列与病毒的包膜蛋白的结合。
16.根据权利要求1-15中任一项的氨基酸序列，其针对病毒包膜蛋白，所述氨基酸序 列被 SEQ ID NO，s :126-407, 2431-2448，2574-2581，2682-2717 和 3064-3128 的至少一种 氨基酸序列交叉阻断与病毒的包膜蛋白的结合。
17.根据权利要求1-16中任一项的氨基酸序列，其基本上由人源化的纳米抗体组成。
18.多肽、化合物或构建体，其包含一种或多种根据权利要求1-17中任一项的氨基酸 序列或基本由一种或多种根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列组成，并且任选地还 包含任选地通过一个或多个接头连接的一个或多个其它基团、残基、结构部分或结合单位。
19.根据权利要求18的多肽，化合物或构建体，其中所述一个或多个其它基团、残基、 结构部分或结合单位选自由下列各项组成的组中结构域抗体，适合用作结构域抗体的氨 基酸序列，单结构域抗体，适合用作单结构域抗体的氨基酸序列，"dAb"，适合用作dAb的 氨基酸序列，或纳米抗体。
20.根据权利要求18-19中任一项的多肽，化合物或构建体，其中所述一种或多种本发 明的氨基酸序列选自由下列各项组成的组中结构域抗体，适合用作结构域抗体的氨基酸 序列，单结构域抗体，适合用作单结构域抗体的氨基酸序列，"dAb"，适合用作dAb的氨基 酸序列，或纳米抗体。
21.根据权利要求18-20中任一项的多肽、化合物或构建体，其是多价构建体。
22.根据权利要求21的多肽、化合物或构建体，其是二价构建体。
23.根据权利要求22的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对RSV的F蛋白上的Synagis 结合位点和/或能够结合于RSV的F蛋白上的 Synagis 结合位点，和/或能够与Synagis 竞争与RSV的F蛋白的结合。
24.根据权利要求22的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对RSV的F蛋白上的IOlF结合位点和/或能够结合于RSV的F蛋白上的IOlF 结合位点，和/或能够与IOlF竞争与RSV的F蛋白的结合。
25.根据权利要求22的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点和/或能够结合于流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点，和/或能够与唾液酸竞争与流感病毒的血凝素 H5包膜蛋白的结合。
26.根据权利要求22的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点和/或能够结合于流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点，和/或能够与VN04-2竞争与流感病毒的血凝 素H5包膜蛋白的结合。
27.根据权利要求22的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的MAb C179结合位点和/或能够结合于流感 病毒的血凝素H5包膜蛋白的MAb C179结合位点，和/或能够与MAb C179竞争与流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白的结合。
28.根据权利要求22的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对狂犬病病毒的G包膜蛋白的MAb 8-2结合位点和/或能够结合于狂犬病病毒 的G包膜蛋白的MAb 8-2结合位点，和/或能够与MAb 8_2竞争与狂犬病病毒的G包膜蛋 白的结合。
29.根据权利要求21的多肽、化合物或构建体，其是二互补位构建体，包含至少一种针 对病毒的包膜蛋白的第一抗原决定簇、表位、部分或结构域的氨基酸序列和至少一种针对 病毒的包膜蛋白的第二抗原决定簇、表位、部分或结构域的氨基酸序列，所述第二抗原决定 簇、表位、部分或结构域不同于所述第一抗原决定簇、表位、部分或结构域。
30.根据权利要求四的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种针对RSV病毒的F蛋白 的第一抗原决定簇、表位、部分或结构域的氨基酸序列和至少一种针对RSV病毒的F蛋白的 第二抗原决定簇、表位、部分或结构域的氨基酸序列，所述RSV病毒的F蛋白的第二抗原决 定簇、表位、部分或结构域不同于所述第一抗原决定簇、表位、部分或结构域。
31.根据权利要求四-30中任一项的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的 氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV的F蛋白的Synagis 结合位点和/或能够结合RSV 的F蛋白的Synagis 结合位点和/或与Synagis 竞争与RSV的F蛋白的结合，和至少一 种这样的其它氨基酸序列，所述氨基酸序列能够结合RSV的F蛋白的至少一种其它抗原决 定簇、表位、部分或结构域。
32.根据权利要求四-30中任一项的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的 氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV的F蛋白的IOlF结合位点和/或能够结合RSV的F 蛋白的IOlF结合位点和/或与IOlF竞争与RSV的F蛋白的结合，和至少一种这样的其它 氨基酸序列，所述氨基酸序列能够结合RSV的F蛋白的至少一种其它抗原决定簇、表位、部 分或结构域。
33.根据权利要求四-30中任一项的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的 氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV的F蛋白的Synagis 结合位点和/或能够结合RSV 的F蛋白的Synagis 结合位点，和/或与Synagis 竞争与RSV的F蛋白的结合，和至少 一种这样的其它氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV的F蛋白的IOlF结合位点和/或能 够结合RSV的F蛋白的IOlF结合位点，和/或与IOlF竞争与RSV的F蛋白的结合。
34.根据权利要求四的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的氨基酸序列， 所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的第一抗原决定簇、表位、部分或结构 域，和至少一种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上 不同于所述第一抗原决定簇、表位、部分或结构域的第二抗原决定簇、表位、部分或结构域。
35.根据权利要求34的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的氨基酸序列， 所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点和/或能够结合流 感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点，和/或与唾液酸竞争与流感病毒的血凝素 H5包膜蛋白的结合，和至少一种这样的其它氨基酸序列，所述氨基酸序列能够结合流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白的至少一种其它抗原决定簇、表位、部分或结构域。
36.根据权利要求34的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的氨基酸序列， 所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点和/或能够结合流 感病毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点，和/或与VN04-2竞争与流感病毒的血凝 素H5包膜蛋白的结合，和至少一种这样的其它氨基酸序列，所述氨基酸序列能够结合流感 病毒的血凝素H5包膜蛋白的至少一种其它抗原决定簇、表位、部分或结构域。
37.根据权利要求34的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的氨基酸序列， 所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的MAb C179结合位点和/或能够结合 流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的MAb C179结合位点，和/或与MAb C179竞争与流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白的结合，和至少一种这样的其它氨基酸序列，所述氨基酸序列能够结 合流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的至少一种其它抗原决定簇、表位、部分或结构域。
38.根据权利要求四的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种针对狂犬病病毒的G 蛋白的第一抗原决定簇、表位、部分或结构域的氨基酸序列，和至少一种针对狂犬病病毒的 G蛋白上不同于所述第一抗原决定簇、表位、部分或结构域的第二抗原决定簇、表位、部分或 结构域的氨基酸序列。
39.根据权利要求38的多肽、化合物或构建体，其包含至少一种这样的氨基酸序列， 所述氨基酸序列针对狂犬病病毒的G蛋白上的MAb 8-2结合位点和/或能够结合于狂犬病 病毒的G蛋白上的MAb 8-2结合位点，和/或其与MAb 8_2竞争与狂犬病病毒的G蛋白的 结合，和至少一种其它的氨基酸序列，所述氨基酸序列能够结合于狂犬病病毒的G蛋白上 的至少一种其它抗原决定簇、表位、部分或结构域。
40.根据权利要求21的多肽、化合物或构建体，其是三价构建体。
41.根据权利要求40的化合物或构建体，其包含针对所述病毒包膜蛋白上的相同的抗 原决定簇、表位、部分或结构域的三种氨基酸序列。
42.根据权利要求40-41中任一项的多肽、化合物或构建体，所述多肽、化合物或构建 体包含三种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV病毒的F蛋白上的Synagis⑧结 合位点和/或特异性结合RSV病毒的F蛋白上的Synagis 结合位点，和/或与Synagis 竞争与RSV病毒的F蛋白的结合。
43.根据权利要求40-41中任一项的多肽、化合物或构建体，所述多肽、化合物或构建 体包含三种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV病毒的F蛋白上的IOlF结合位点 和/或特异性结合RSV病毒的F蛋白上的IOlF结合位点，和/或与Synagis 竞争与RSV 病毒的F蛋白的结合。
44.根据权利要求40-41中任一项的多肽、化合物或构建体，所述多肽、化合物或构建 体包含三种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾 液酸结合位点和/或特异性结合流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点，和/或 与唾液酸竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。
45.根据权利要求40-41中任一项的多肽、化合物或构建体，所述多肽、化合物或构建 体包含三种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的 VN04-2结合位点和/或特异性结合流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的VN04-2结合位点， 和/或与VN04-2竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。
46.根据权利要求40-41中任一项的多肽、化合物或构建体，所述多肽、化合物或构建体包含三种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的 MAb C179结合位点和/或特异性结合流感病毒的血凝素H5包膜蛋白上的MAb C179结合位 点，和/或与MAb C179竞争与流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的结合。
47.根据权利要求40-41中任一项的多肽、化合物或构建体，所述多肽、化合物或构 建体包含三种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对狂犬病病毒的G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点和/或特异性结合狂犬病病毒的G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点，和/或与 MAb 8-2竞争与狂犬病病毒的G包膜蛋白的结合。
48.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含针对所述病毒包膜蛋白上的第 一抗原决定簇、表位、部分或结构域的两种氨基酸序列，和针对所述病毒包膜蛋白上的第二 抗原决定簇、表位、部分或结构域的一种氨基酸序列。
49.根据权利要求48的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述 氨基酸序列针对RSV的F蛋白的Synagis 结合位点和/或能够结合RSV病毒的F蛋白的 Synagis 结合位点，和/或与Synagis 竞争与RSV病毒的F蛋白的结合，和一种这样的 氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的另一种决定簇、表位、部分或结构域。
50.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的IOlF结合位点和/或能够结合RSV病毒的F蛋白的IOlF 结合位点，和/或与IOlF竞争与RSV病毒的F蛋白的结合，和一种这样的氨基酸序列，所述 氨基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的另一种决定簇、表位、部分或结构域。
51.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含这样的两种氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的Synagis 结合位点和/或能够结合RSV病毒的F蛋白 的Synagis 结合位点，和/或与Synagis 竞争与RSV病毒的F蛋白的结合，和一种这样 的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的IOlF结合位点和/或能够结合 RSV病毒的F蛋白的IOlF结合位点，和/或与IOlF竞争与RSV病毒的F蛋白的结合。
52.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含一种这样的氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的Synagis 结合位点和/或能够结合RSV病毒的F蛋白 的Synagis 结合位点，和/或与Synagis 竞争与RSV病毒的F蛋白的结合，和两种这样 的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对RSV病毒的F蛋白的IOlF结合位点和/或能够结合 RSV病毒的F蛋白的IOlF结合位点，和/或与IOlF竞争与RSV病毒的F蛋白的结合。
53.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含两种这样的氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点和/或能够结合流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白的唾液酸结合位点，和/或与唾液酸竞争与流感病毒的血凝素H5包 膜蛋白的结合，和一种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜 蛋白的另一种决定簇、表位、部分或结构域。
54.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含两种这样的氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点和/或能够结合流感病毒 的血凝素H5包膜蛋白的VN04-2结合位点，和/或与VN04-2竞争与流感病毒的血凝素H5 包膜蛋白的结合，和一种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包 膜蛋白的另一种决定簇、表位、部分或结构域。
55.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含两种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素H5包膜蛋白的MAb C179结合位点和/或能够结合流感病 毒的血凝素H5包膜蛋白的MAb C179结合位点，和/或与MAb C179竞争与流感病毒的血凝 素H5包膜蛋白的结合，和一种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对流感病毒的血凝素 H5包膜蛋白的另一种决定簇、表位、部分或结构域。
56.根据权利要求40的多肽、化合物或构建体，其包含两种这样的氨基酸序列，所述氨 基酸序列针对狂犬病病毒的G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点和/或能够结合于狂犬病病 毒的G包膜蛋白上的MAb 8-2结合位点，和/或其与MAb 8_2竞争与狂犬病病毒的G包膜 蛋白的结合，和一种这样的氨基酸序列，所述氨基酸序列针对狂犬病病毒的G包膜蛋白上 的另一种决定簇、表位、部分或结构域。
57.多肽、化合物或构建体，其包含或选自由下列各项组成的组SEQID NO’ s: 2382-2415，2423-2430，2641-2659，2663-2681，2978-2998，3016-3056 或由这样的氨基 酸序列组成的组所述氨基酸序列与SEQ ID NO，s =2382-2415, 2423-2430, 2641-2659, 2663-2681, 2978-2998和3016-3056的至少一种氨基酸序列具有超过80 %，优选超过90 %， 更优选超过95%，如99%或更多的序列同一性(如本文定义)。
58.根据权利要求1-21中任一项的多肽、化合物或构建体，其是多特异性构建体。
59.根据权利要求1-58中任一项的多肽、化合物或构建体，分别与根据权利要求1-17 中任一项的相应氨基酸序列本身，或根据权利要求18-58中任一项的多肽、化合物或构建 体本身相比，其具有增加的半衰期。
60.根据权利要求59的多肽、化合物或构建体，其中一个或多个其它基团、残基、结构 部分或结合单位提供具有增加的半衰期的化合物或构建体，所述其它基团、残基、结构部分 或结合单位选自由下列各项组成的组血清蛋白(如人血清白蛋白)或其片段，可以结合 于血清蛋白(如人血清白蛋白或血清免疫球蛋白序列(如IgG))的结合单位(如结构域抗 体，适合用作结构域抗体的氨基酸序列，单结构域抗体，适合用作单结构域抗体的氨基酸序 列，“dAb" ’ s，适合用作dAb的氨基酸序列，或纳米抗体)，Fc部分，和可以结合于血清蛋 白的小蛋白或肽。
61.核酸或核苷酸序列，其编码根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，或根据权 利要求1-60中任一项的多肽、化合物或构建体。
62.宿主或宿主细胞，其表达或在适合的情况下能够表达可以通过表达编码其的核酸 或核苷酸序列获得的根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列、根据权利要求18-60中任 一项的多肽、化合物或构建体，和/或其包含根据权利要求61的核酸或核苷酸序列。
63.组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项的至少一种氨基酸序列，根据权利要 求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，或根据权利要求61的核酸或核苷酸序列。
64.根据权利要求63的组合物，其是药物组合物，还包含至少一种药用载体、稀释剂或 赋形剂和/或辅药，并且任选地包含一种或多种其它药物活性多肽和/或化合物。
65.用于生产根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要求18-60中任一 项的多肽、化合物或构建体，或根据权利要求63或64中任一项的组合物的方法，所述方法 至少包括下述步骤a.在适合的宿主细胞或宿主生物体或在其它适合的表达系统中表达根据权利要求61 的核酸或核苷酸序列，任选地随后b.分离和/或纯化根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列或根据权利要求18-60 中任一项的多肽、化合物或构建体。
66.用于生产根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要求18-60中任一 项的多肽、化合物或构建体，或根据权利要求63-64中任一项的组合物的方法，所述方法至 少包括下述步骤a.在这样的条件下，培养和/或维持根据权利要求63的宿主或宿主细胞，所述条件使 得所述宿主或宿主细胞表达和/或生产至少一种根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序 列，根据权利要求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，或根据权利要求63-64中任一 项的组合物，任选地随后b.分离和/或纯化由此获得的根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要 求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，或根据权利要求63-64的组合物。
67.用于制备和/或生产根据权利要求22-57中任一项的二价或三价构建体的方法，所 述方法包括至少连接两种以上根据权利要求1-17中任一项的单价氨基酸序列和例如一个 或多个接头的步骤。
68.根据权利要求67的方法，所述方法包括下述步骤a.连接两种以上编码权利要求1-17中任一项的氨基酸序列的根据权利要求61的核酸 序列(和同样例如编码一个或多个接头的核酸，和进一步的本身已知的遗传构建体的一个 或多个其它元件)；b.在适合的宿主细胞或宿主生物体或在其它适合的表达系统中表达在a)中获得的遗 传构建体；任选地随后c.分离和/或纯化由此获得的根据权利要求22-57中任一项的二互补位或三互补位的 构建体。
69.用于预防和/或治疗至少一种疾病或病症的方法，所述疾病或病症与病毒进入和 /或病毒复制相关和/或由病毒的包膜蛋白和/或其病毒受体介导，与其生物学或药理学 活性相关，和/或与其中涉及病毒的包膜蛋白和/或其病毒受体的病毒-介导的生物学途 径相关，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用药物活性量的至少一种根据权利要求 1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，和/ 或根据权利要求63-64的组合物。
70.根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要求18-60中任一项的多肽、 化合物或构建体，和/或根据权利要求63-64的组合物在制备用于预防和/或治疗至少一 种病毒性疾病的药物组合物中的应用。
71.根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要求18-60中任一项的多肽、 化合物或构建体，和/或根据权利要求63-64的组合物，用于预防和/或治疗至少一种疾病 或病症的应用，所述疾病或病症与病毒进入和/或病毒复制相关和/或由病毒的包膜蛋白 和/或其病毒受体介导，与其生物学或药理学活性相关，和/或与其中涉及病毒的包膜蛋白 和/或其病毒受体的病毒-介导的生物学途径相关。
72.一种用于施用有效量的针对病毒的包膜蛋白(如RSV病毒的包膜蛋白，流感病毒 的包膜蛋白和/或狂犬病病毒包膜蛋白)的根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根 据权利要求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，和/或包含其的组合物的方法，其中 所述方法包括向肺组织中施用根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权利要求 18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，和/或包含其的组合物的步骤。
73.根据权利要求72的方法，其中根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权 利要求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，和/或包含其的组合物通过使用吸入器、 鼻内递送装置或气溶胶进行施用。
74.药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，和/或根据权利要 求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体，和适合于经肺递送的载体。
75.药物装置，其是用于液体(例如精细固体颗粒的混悬液或小滴)的吸入器，气溶胶 或干粉吸入器，所述药物装置包含根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，和/或根据 权利要求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体。
76.用于预防和/或治疗至少一种病毒性疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法 的受试者的肺组织施用药物活性量的根据权利要求1-17中任一项的氨基酸序列，根据权 利要求18-60中任一项的多肽、化合物或构建体和/或包含其的药物组合物。
全文摘要
本发明部分涉及针对病毒的包膜蛋白和/或可以特异性结合于病毒的包膜蛋白的氨基酸序列，以及包含一种或多种所述氨基酸序列或基本由一种或多种所述氨基酸序列组成的化合物或构建体，和具体地是蛋白和多肽。
文档编号C07K16/08GK102112155SQ200980130125
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月5日
发明者亚历山大·希罗基, 伯特·舍潘, 何塞·梅莱罗, 卡特林恩·斯托特勒斯, 史蒂文·范古特, 埃里克·德普拉, 奈杰尔·詹姆斯·坦珀顿, 安娜·赫尔特伯格, 布拉姆·马森, 彼得·万兰德舒特, 泽维尔·塞伦, 科内利斯·特奥多鲁斯·韦里普斯, 约翰内斯·约瑟夫·威廉姆斯·德哈德, 罗伯特·安东尼·韦斯, 迈克尔·约翰·斯科特·桑德斯, 迈克尔·马里·哈姆森 申请人:埃博灵克斯股份有限公司