专利名称：L-赤型生物喋呤的制备方法
技术领域：
本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法，作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血 症的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(lR，2S)-l，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶 酮盐酸盐(通用名盐酸沙丙喋呤(S即ropterin hydrochloride))的制备中间体L-赤型 生物喋呤的制备方法，属于药物化学技术领域。 化学式I表示L-赤型生物喋呤是自然界广泛存在的喋啶类的一种。
化学式II表示00-2-氨基-6-[(1尺，25)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四 氢-4(3H)-喋啶酮(BH4)是生物体内羟基化反应和加氧酶中必须的辅酶，是一氧化氮合成 酶(N0S)的最重要的辅酶；盐酸沙丙喋呤是被不少国家批准使用的药物，用来治疗非典型 高苯丙氨酸血症的唯一有效的治疗药物。 已经报道的制备(尺)-2-氨基-6-[(11 ，25)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四 氢-4(3H)-喋啶酮(BH4)的方法是由L-赤型生物喋呤氢化还原得到的，因此，已经报道了 许多制备L-赤型生物喋呤的方法。都是经由5-脱氧-L-阿拉伯糖与三氨基尿嘧啶縮合制 备的。 比如，Andrews等人(J. Chem. Soc. 1969,928)报道了 5_脱氧_L_阿拉伯糖与2_氨 基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶的縮合制备法。Welustock J. (US3505329)Taylor E. C. (J. Am. Chem. Soc. 1979,98,2301)报道的方法以L_鼠李糖为原料，与乙硫醇反应生成相应的縮 硫醛，再把縮硫醛氧化为砜，在与碱作用脱除一个碳得到关键原料5-脱氧-L-阿拉伯糖。 5_脱氧-L-阿拉伯糖再与三氨基尿嘧啶縮合，即2， 4， 5-三氨基-6-羟基嘧啶反应生成生物 喋呤。后来这一方法被多次改进和完善，为唯一的工业化制备方法，见式(1)。但是，使用的 乙硫醇具有令人难以忍受的恶臭，必须使用除臭装置，其沸点低也给生产带来不变。另外此 法在制备5-脱氧-L-阿拉伯糖过程中生产周期较长。
背景技术：
发明内容
本发明的目的是为了解决已有技术在制备L-赤型生物喋呤过程中臭味大、反应 周期长的问题，提出L-赤型生物喋呤的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。 本发明的L-赤型生物喋呤的制备方法，其中L-赤型生物喋呤的的结构式如式I 所示，其具体制备步骤如下 1)将L- (+) _阿拉伯糖1溶于浓盐酸，搅拌，再加入烷基硫醇，搅拌，发生縮醛反应， 反应时间为10 48小时；将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用干燥剂干燥，干燥后过滤除 去干燥剂，得到滤液； 所述的烷基硫醇的碳原子数大于等于9 ;L-(+)_阿拉伯糖1与烷基硫醇物质的量 之比为1 : 2 10 ;L-(+)_阿拉伯糖1与浓盐酸的比例关系为lg : 1 10mL ;2)将步骤l)得到的滤液冷却至ot:，然后再加入磺酰氯，搅拌，反应时间为5
50小时；反应完成后用碱性水溶液洗涤数次，分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后除去 溶剂，得到产物3; 所述的在加入磺酰氯之前还可以加入碱性物质，磺酰氯与步骤1)中加入的 L-(+)-阿拉伯糖l的质量比为l : 1 10 ;碱性物质为三乙胺、碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化 物；磺酰氯为对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯；碱性水溶液为碳酸氢盐水 溶液、碳酸盐水溶液或氢氧化物水溶液； 3)将步骤2)得到的产物3还原脱除磺酸酯基，得到化合物4 ; 所述的还原所用的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾； 4)将步骤3)得到的化合物4脱除縮硫醛保护基团，得到化合物5，化合物5为
5_脱氧阿拉伯糖； 5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应，反应得到腙类化合物6 ;
所述的化合物5与肼的物质的量的比为1 : 1 10; 6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应，转化为相应的酯类化合物 7 ; 所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1 : 3 10; 7)将步骤6)得到的酯类化合物7与2， 4， 5-三氨基嘧啶酮反应，反应温度为0
IO(TC，反应时间为1 24小时，再加入氧化齐U，反应时间为0. 1 10小时，得到化合物8 ;
所述的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮物质的量之比为1 : 1 10 ;酯类
化合物7与氧化剂的物质的量之比为1 : 1 10 ;氧化剂为碘或过氧化物；过氧化物优选
为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸或过氧化苯甲酸； 8)将步骤7)得到的化合物8与酸酐或酰氯反应，得到化合物9 ; 所述的化合物8与酸酐或酰氯的物质的量之比为1 : 1 10 ; 9)将步骤8)得到的化合物9脱除酰基，得到目标化合物I，即L-赤型生物喋呤； 上述各步骤的反应式如式(2)所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
<formula>formula see original document page 6</formula> 式中，R丄=CnH2n+1， n > 9 ;R2 = CnH2n+1C0， n = 1 20或R2 = C6H5C0。
有益效果 本发明通过使用无臭味的硫醇，使得反应体系无需安装除臭设备，节约成本，优化 了工作环境，各步反应条件温和，周期短，易于操作。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1 L-赤型生物喋呤的制备方法，其具体制备步骤如下
1)将10gL-(+)_阿拉伯糖1溶于20mL浓盐酸，搅拌，再加入18mL正十二烷基硫 醇，搅拌，发生縮醛反应，反应时间为18小时；将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸t
美
干燥，干燥后过滤除去硫酸镁，得到滤液； 2)将步骤1)得到的滤液冷却至Ot:，然后加入lOmL三乙胺，然后再加入12. 6g对 甲基苯磺酰氯，搅拌，反应时间为24小时；反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，分 层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，得到产物3';
3)将步骤2)得到的产物3，溶于200mL四氢呋喃中，冷却到(TC，然后加入2. 2g 四氢铝锂，逐渐升温至室温，反应2小时，将反应溶液倒入冰水混合物中，反应终止，得到化
合物4'; 4)将步骤3)得到的化合物4'加入到llg二甲基亚砜中，再加入100mL浓度为 6mol/L的盐酸，搅拌直至形成均相溶液，静止后分出下层水相，将水相用冰盐水冷却，然后 缓慢滴加浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH为6. 5，减压除去水，过滤除去不溶物，得 到的滤液再次减压蒸馏除去水，过滤，用甲醇洗涤不溶物，反复减压蒸馏和过滤5次，得到 化合物5为5-脱氧-L-阿拉伯糖； 5)将步骤4)得到的化合物5溶于350mL甲醇中，然后加入18g苯肼，搅拌1小时 后减压除去溶剂得到橙色粘稠液体，然后将橙色粘稠液体用50mL乙醚洗涤两次，弃去乙醚 溶液，得到苯腙化合物6; 6)将步骤5)得到的苯腙化合物6溶于400mL 二氯甲烷中，然后再加入72mL三乙 胺、0. lgDMAP和51. 8mL乙酸酐，室温反应过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤后用硫酸镁干 燥，过滤除去硫酸镁，然后减压蒸馏除去溶剂得到黄橙色的液体化合物7';
7)将步骤6)得到的黄橙色的液体化合物7'溶于300mL甲醇中，再加入300mL含 有13. 6g乙酸钠晶体和1. 5gNa2S204的水溶液，然后再加入13. 3g2，4，5_三氨基-6-羟基嘧 啶，反应温度为45°C ，反应时间为8小时，然后冷却至室温，再加入800mL含有43. 6g碘的 甲醇溶液，反应时间为30分钟，然后再加入硫代硫酸钠中和过量的碘，有棕色沉淀析出，过 滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到l'，2' -二乙酰氧基-L-生物喋呤S'; 8)将步骤7)得到的l'，2' -二乙酰氧基-L-生物喋呤8'溶于200mL吡啶，然后 再加入25mL乙酸酐，室温反应，过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤后用硫酸镁干燥，过滤除 去硫酸镁，然后减压蒸馏除去溶剂得到红橙色化合物9'; 9)将步骤8)得到的红橙色化合物9'溶于400mL甲醇中，然后再加入400mL浓氨 水，5(TC反应1小时后用活性炭脱色，冷却至室温，有棕色沉淀析出，过滤，将滤饼干燥，得 到10. 6g目标化合物I，即L-赤型生物喋呤。
上述各步骤的反应式如式(3)所示
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 8</formula> 实施例2 L-赤型生物喋呤的制备方法，其具体制备步骤如下 1)将10gL-(+)_阿拉伯糖1溶于20mL浓盐酸，搅拌，再加入18mL正十二烷基硫 醇，搅拌，发生縮醛反应，反应时间为18小时；将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用硫酸镁 干燥，干燥后过滤除去硫酸镁，得到滤液； 2)将步骤1)得到的滤液冷却至Ot:，然后加入lOmL三乙胺，然后再加入12. 6g对 甲基苯磺酰氯，搅拌，反应时间为24小时；反应完成后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，分 层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸馏除去溶剂，得到产物3';
3)将步骤2)得到的产物3'溶于200mLDMS0中，冷却到(TC，然后加入2. 2g硼氢 化钠，逐渐升温至室温，反应5小时，将反应溶液倒入冰水混合物中，反应终止，得到化合物 4，； 4)将步骤3)得到的化合物4'加入到llg二甲基亚砜中，再加入100mL浓度为 6mol/L的盐酸，搅拌直至形成均相溶液，静止后分出下层水相，将水相用冰盐水冷却，然后 缓慢滴加浓度为6mol/L的氢氧化钠溶液中和至pH为6. 5，减压除去水，过滤除去不溶物，得 到的滤液再次减压蒸馏除去水，过滤，用甲醇洗涤不溶物，反复减压蒸馏和过滤5次，得到 化合物5为5-脱氧-L-阿拉伯糖； 5)将步骤4)得到的化合物5溶于350mL甲醇中，然后加入18g苯肼，搅拌1小时 后减压除去溶剂得到橙色粘稠液体，然后将橙色粘稠液体用50mL乙醚洗涤两次，弃去乙醚 溶液，得到苯腙化合物6;6)将步骤5)得到的苯腙化合物6溶于400mL 二氯甲烷中，然后再加入72mL三乙 胺、0. lgDMAP和56mL乙酸氯，室温反应过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤后用硫酸镁干燥， 过滤除去硫酸镁，然后减压蒸馏除去溶剂得到黄橙色的液体化合物7';
7)将步骤6)得到的黄橙色的液体化合物7'溶于300mL甲醇中，再加入300mL含有13. 6g乙酸钠晶体和1. 5gNa2S204的水溶液，然后再加入13. 3g2，4，5_三氨基-6-羟基嘧 啶，反应温度为45t:，反应时间为8小时，然后冷却至室温，再加入300mL过氧化氢，反应时 间为60分钟，然后再加入硫代硫酸钠中和过量的过氧化氢，有棕色沉淀析出，过滤，用水洗 涤滤饼，干燥，得到l'，2' -二乙酰氧基-L-生物喋呤S'; 8)将步骤7)得到的l'，2' -二乙酰氧基-L-生物喋呤8'溶于200mL吡啶，然后 再加入25mL乙酸酐，室温反应，过夜后用饱和碳酸氢钠洗涤，洗涤后用硫酸镁干燥，过滤除 去硫酸镁，然后减压蒸馏除去溶剂得到红橙色化合物9'; 9)将步骤8)得到的红橙色化合物9'溶于400mL甲醇中，然后再加入400mL浓氨 水，5(TC反应1小时后用活性炭脱色，冷却至室温，有棕色沉淀析出，过滤，将滤饼干燥，得 到10. 6g目标化合物I，即L-赤型生物喋呤。
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权利要求
L-赤型生物喋呤的制备方法，其中L-赤型生物喋呤的的结构式如式I所示，其特征在于其具体制备步骤如下1)将L-(+)-阿拉伯糖1溶于浓盐酸，搅拌，再加入烷基硫醇，搅拌，发生缩醛反应，反应时间为10～48小时；将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用干燥剂干燥，干燥后过滤除去干燥剂，得到滤液；L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇物质的量之比为1∶2～10；L-(+)-阿拉伯糖1与浓盐酸的比例关系为1g∶1～10mL；2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃，然后再加入磺酰氯，搅拌，反应时间为5～50小时；反应完成后用碱性水溶液洗涤数次，分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后除去溶剂，得到产物3；所述的磺酰氯与步骤1)中加入的L-(+)-阿拉伯糖1的质量比为1∶1～10；3)将步骤2)得到的产物3用还原剂还原脱除磺酸酯基，得到化合物4；4)将步骤3)得到的化合物4脱除缩硫醛保护基团，得到化合物5，化合物5为5-脱氧阿拉伯糖；5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应，反应得到腙类化合物6；所述的化合物5与肼的物质的量的比为1∶1～10；6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应，转化为相应的酯类化合物7；所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶3～10；7)将步骤6)得到的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，再加入氧化剂，反应时间为0.1～10小时，得到化合物8；所述的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮物质的量之比为1∶1～10；酯类化合物7与氧化剂的物质的量之比为1∶1～10；氧化剂为碘或过氧化物；8)将步骤7)得到的化合物8与酸酐或酰氯反应，得到化合物9；所述的化合物8与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶1～10；9)将步骤8)得到的化合物9脱除酰基，得到目标化合物I，即L-赤型生物喋呤；上述各步骤的反应式如式(2)所示式中，R1＝CnH2n+1，n≥9；R2＝CnH2n+1CO，n＝1～20或R2＝C6H5CO。FSA00000087407600011.tif,FSA00000087407600021.tif
2. 根据权利要求1所述的L-赤型生物喋呤的制备方法，其特征在于步骤1)中的烷 基硫醇的碳原子数大于等于9。
3. 根据权利要求l所述的L-赤型生物喋呤的制备方法，其特征在于步骤2)中在加 入磺酰氯之前还可以加入碱性物质，碱性物质为三乙胺、碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物；磺 酰氯为对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯；碱性水溶液为碳酸氢盐水溶液、碳 酸盐水溶液或氢氧化物水溶液。
4. 根据权利要求l所述的L-赤型生物喋呤的制备方法，其特征在于步骤3)中的还 原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。
5. 根据权利要求1所述的L-赤型生物喋呤的制备方法，其特征在于过氧化物优选为 过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸或过氧化苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法，作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮盐酸盐的制备中间体，属于药物化学技术领域。制备方法依次为L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇发生缩醛反应；加入磺酰氯进行磺酰化反应；还原脱除磺酸酯基；脱除缩硫醛保护基团；与肼反应得到腙类化合物；与酸酐或酰氯反应；与2，4，5-三氨基嘧啶酮反应，再加入氧化剂；脱除酰基，得到L-赤型生物喋呤。本发明通过使用无臭味的硫醇，使得反应体系无需安装除臭设备，节约成本，优化了工作环境，各步反应条件温和，周期短，易于操作。
文档编号C07D475/04GK101792445SQ201010151310
公开日2010年8月4日 申请日期2010年4月16日 优先权日2010年4月16日
发明者席小东, 张青山, 李云政, 武钦佩 申请人:北京理工大学