专利名称：喹唑啉衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种取代喹唑啉及其制备方法和应用。
背景技术：
癌症为严重危及人类健康和生命的疾病，常被认为是不可治愈的。但在目前控制癌症的发展及至恶化方面已取得瞩目的进展，一些能延长生命或改善生命质量的抗癌药物，已在临床上常规应用。最常见的抗癌剂如环磷酰胺、甲氨喋呤、阿霉素、依利替康、紫杉醇等。此外显示出抗肿瘤作用的一些蛋白质酪氨酸激酶抑制剂如Imatinib，Gefitinib和Erlotinib已作为抗癌剂在临床上使用，这类抗癌药剂属选择性抑细胞剂，而非细胞毒剂，因而无常规杀细胞剂类抗癌药的严重毒副作用，或其副作用轻微，病人易耐受。
由于在癌症发生、发展或转移的生物过程中，有多种多样的蛋白质激酶参与其中，故人们在研究蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的同时也在努力研究开发对其他蛋白质激酶如胆碱激酶等有强抑制作用的抗癌剂。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，以满足临床癌症治疗药物制备的需要。
本发明的喹唑啉衍生物为具有结构通式如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐 式中R1代表氢、C1-C3直链或支链烷基、乙烯基、苯基，带有一个或多个甲氧基或卤素取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-或吡啶-4-基；式中R2代表苯基、噻唑基、2-氟取代的苯基、3-氟取代的苯基、4-氟取代的苯基或其他卤素原子取代的苯基。
所说的药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐，优选的为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐或马来酸盐。
优选的化合物为(1)6-苯基-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉、(2)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉、(3)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)喹唑啉、(4)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉、(5)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉、(6)6-苯基-4-(2-(1-苄基哌啶4-基)乙氧基)-喹唑啉、(7)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉、(8)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基))-6-(3-氟苯基)喹唑啉、(9)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉、(10)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉、(11)6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-喹唑啉、(12)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉(13)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉、(14)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉、(15)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)-喹唑啉、(16)6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-喹唑啉、(17)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉、(18)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉、(19)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉、(20)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)-喹唑啉、(21)6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)喹唑啉、(22)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉、(23)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉、(24)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉或(25)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)-喹唑啉。
本发明还涉及一种用于制备式(I)化合物的中间体，如式(II)所示 本发明式(I)的化合物的制备方法包括如下步骤(1)将式(III)所示的氯化物在脱酸剂和脱保护基剂存在下，在溶剂中与含羟基的化合物进行置换反应，反应温度为50～120℃，反应时间为8～24小时，然后和脱保护基反映，获得式(II)所示的中间体；式(III)所示的氯化物、含羟基化合物和脱保护基剂的摩尔比例为式(III)所示的氯化物∶含羟基化合物∶脱保护基剂＝1∶1.2～1.5∶1.5～1.8；式(III)所示的氯化物∶脱酸剂＝1∶2.0～3.0；摩尔比(III)所示的氯化物的制备方法在文献中有公开的报道，本发明不再赘述；所说的脱酸剂选自碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠中的一种，优选碳酸钾；所说的脱保护基剂选自三氟乙酸、硫酸或盐酸，优选三氟乙酸；含羟基的化合物选自1-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶或苄氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶，含羟基的化合物可以采用市售产品，本发明不再赘述；所说的溶剂为常规的有机溶剂，优选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物，以1-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶为例，反应通式如下
(2)式(II)所示的中间体与化合物R1CHO在溶剂中，还原剂存在下，30～70℃，优选50℃温度下反应3～6小时，制得中间体(IV)；R1同上所述，中间体(II)、还原剂和化合物R1CHO的摩尔比例为中间体(II)∶还原剂∶R1CHO＝1∶1～3∶1.2～1.5；优选的R1CHO选自乙醛、苯甲醛，吡啶-2-甲醛或吡啶-3-甲醛或吡啶-4-甲醛；所说的还原剂选自氰基硼氢化钠(NaCNBH3)、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种，优选氰基硼氢化钠；所说的溶剂为常规的有机溶剂，优选甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其混合物； (3)将上述的中间体(IV)采用Suzuki反应的基本反应条件与催化剂醋酸钯和有机硼酸，三苯膦在溶剂中，80℃～100℃反应2-4小时，然后从反应产物中收集式(I)的目标化合物；所说的有机硼酸选自苯硼酸、2-氟苯硼酸、3-氟苯硼酸、4-氟苯硼酸或噻唑-2-硼酸中的一种；所说的溶剂为常规的有机溶剂，优选二噁烷、四氢呋喃或水中的一种或其混合物；中间体(IV)、催化剂和有机硼酸的摩尔比例为中间体(IV)∶催化剂∶有机硼酸＝1∶5～10mol/％∶0.3～0.4；将所获得的式(I)的目标化合物与药学上可接受的有机酸或无机酸在溶剂中，-5～50℃反应0.5～2小时，收集式(I)所示的化合物的盐；所说的溶剂为与式(I)的目标化合物和与有机酸或无机酸不相互作用的溶剂，优选四氢呋喃、乙醚或甲醇中的一种或其混合物；式(I)的目标化合物与有机酸或无机酸一般以等克摩尔量的比例反应，成盐后的溶剂可常规方式除去；
所说的有机酸或无机酸优选盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸或马来酸；以苯硼酸为例，反应通式如下 其中HX代表有机酸或无机酸。
动物试验证明，本发明的喹唑啉衍生物或其盐，具有蛋白质激酶抑制活性，提示能够用于制备治疗抗癌药物。动物试验同时证明，本发明的喹唑啉衍生物或其盐毒性较小；可以将喹唑啉衍生物或其盐与医药学上可接受的载体以组合物的形式，施加于需要治疗的患者，一般的剂量为0.1～2mg/公斤体重天，具体可根据患者的年龄、病情等进行变化。
所说的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂如水等，填充剂，如淀粉、蔗糖等，粘合剂，如纤维素衍生物明胶、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂，如滑石粉等。
本发明的喹唑啉衍生物或其盐与上述载体构成的组合物，可以通过口服、鼻吸、静脉注射或皮下注射的形式施加于需要这种治疗的患者。
用于口服时，可以将其制备成为常规的片剂、粉剂或口服液；用于注射时，可以将其采用本领域常规的方法，制备成为注射液；本发明的喹唑啉衍生物或其盐的各种制剂，可以采用药学领域常规的方法进行制备
制剂中，喹唑啉衍生物或其盐的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。
由上述公开的技术方案可见，本发明的化合物，是一种具有较高蛋白质激酶抑制活性的化合物，制备方法容易，原料来源方便，易于实现工业化，能够满足临床癌症治疗药物制备的需要。本发明专利选用喹唑啉具有较强的选择性分子模块作为癌症治疗有极好的潜在研究价值。
以下实施例说明本发明的具体内容，而对本发明的范围无限制之意。
具体实施例方式
实施例16-苯基-4-(2-(1乙基哌啶)乙氧基)喹唑啉(1)6-溴喹唑啉-4-酮2-氨基-5-溴苯甲酸(50g)和甲酰胺(500ml)置于装有机械搅拌、冷凝管和温度计的三颈烧瓶内，油浴加热，缓和回流，反应4小时，冷却至室温。过滤，固体用热甲醇回流，冷却至室温后，滤去甲醇，并用甲醇洗涤滤饼，得固体36.8g，干燥后直接用于下步反应。
(2)6-溴-4-氯喹唑啉经干燥的6-溴-喹唑啉-4-酮(22.4g)和159ml氧氯化磷及21g五氯化磷在装有导气管的三颈反应瓶内混合，搅拌，逐渐升温至缓和回流，逸出的气体(HCl)经碱水吸收。继续搅拌至无HCl气体逸出为止。蒸除过量的氧氯化磷，残留物倾入碎冰中，用NaHCO3、水、盐水相继洗涤，干燥后的产物15.8g。
(3)6-溴-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉上述制得的6-溴-4-氯喹唑啉(12.2g)和N-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶(13.7g)混合在二甲基甲酰胺中，加入105℃干燥过的细粉状K2CO317.3g，加热搅拌24小时，冷却至室温，滤去固体。溶液倾入冰水中，用二氯甲烷提取，用稀醋酸、水相继洗涤，无水硫酸镁干燥。除去干燥剂和蒸除溶剂后干燥的固体溶于200ml丙酮中，加入11g三氟乙酸加热回流2小时.减压蒸除溶剂。残留物溶于二氯甲烷后用饱和NaHCO3、水、盐水相继洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂和减压蒸除溶剂，得到产物6.94g，即为中间体(II)。
MS(EI)(C15H18BrN3O)m/z 336(M++)，338(M+2)EA(C15H18BrN3O)计算值C53.58 H5.40 N12.5
实测值C53.23 H5.10 N12.74(4)6-溴-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉6-溴-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(6.7g)和乙醛(0.5ml)溶在甲醇-乙腈(1∶1，体积比)混合溶剂中，搅拌，加入2当量氰基硼氢化钠，50℃反应4小时，加入5ml丙酮除去少量残留的氰基硼氢化钠，残留物倾入冰水-二氯甲烷混合溶液内(1∶1，体积比)，有机相用饱和NaHCO3液、水依次洗涤，蒸除溶剂后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂和二氯甲烷，得到产物4.4g。
(5)6-苯基-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉6-溴-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.19g)和134mg苯硼酸的50ml二噁烷-水溶液(1∶1，体积比)中，加入24mg醋酸钯(10mol％)及144mg三苯膦，减压-充氮反复三次，然后在95℃加热剧烈搅拌3小时.混合物冷却至室温，移入分液漏斗。用水稀释后用醋酸乙酯提取。合并的有机相用1M HCl液洗涤，合并的酸洗液用NaOH中和至pH值为9，用醋酸乙酯提取碱液。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂及蒸除溶剂后，残留深色固体用异丙醇-正庚烷重结晶，得目标产物281mg。
MS(C23H27N3O)，m/e 362(M+1)EA(C23H2N3O)计算值C76.42 H7.53 N11.62实测值C76.68 H7.75 N11.38实施例24-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉采用的原料R1CHO选用乙醛，有机硼酸选用2-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为甲基；R2为2-氟苯基。
6-溴-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.2g)、2-氟苯硼酸139mg、醋酸钯30mg和三苯膦132mg在二噁烷-水(1∶1)混合溶液(20ml)中，在氮气下95℃加热剧烈搅拌4小时，以实施例1后处理之步骤，得产物284mg。
MS(C23H26FN3O)，m/e 380(M+1)EA(C23H26FN3O)计算值C72.80 H6.91 N11.07
实测值C72.53 H7.20 N11.31实施例34-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉R1CHO选用乙醛，有机硼酸选用3-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为甲基；，R2为3-氟苯基.
6-溴-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.2g)、3-氟苯硼酸139mg、醋酸钯30mg和三苯膦132mg在二噁烷-水(1∶1)混合溶液(20ml)中，在氮气下95℃加热搅拌4小时，以实施例1后处理之步骤，得4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉261mg。
MS(C23H26FN3O)，m/e 380(M+1)EA(C23H26FN3O)计算值C72.80 H6.91 N11.07实测值C72.57 H7.13 N11.29实施例44-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉R1CHO选用乙醛，有机硼酸选用4-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为甲基；，R2为4-氟苯基6-溴-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.2g)、4-氟苯硼酸139mg、醋酸钯30mg和三苯膦132mg在二噁烷-水(1∶1)混合溶液(20ml)中，在氮气下95℃加热剧烈搅拌4小时，以实施例1后处理之步骤，得4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉295mg。
MS(C23H26FN3O)，m/e 380(M+1)EA(C23H26FN3O)计算值C72.80 H6.91 N11.07实测值C73.06 H7.18 N11.23实施例54-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(噻唑-2-基)-喹唑啉R1CHO选用乙醛，有机硼酸选用噻唑-2-硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为甲基；R2为噻唑-2-基6-溴-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.2g)、噻唑-2-硼酸141mg、醋酸钯30mg和三苯膦132mg，得4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(噻吩-2-基)-喹唑啉164mg。
MS(C20H24N4OS)，m/e 369(M+1)EA(C20H24N4OS)计算值C65.19 H6.56 N15.20实测值C64.93 H6.84 N15.01实施例66-苯基4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基-喹唑啉R1CHO选用苯甲醛，有机硼酸选用苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为苄基；R2为苯基。
(1)6-溴-(4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(3.5g)溶于甲醇-二噁烷(1∶1)中，加入苯甲醛(2.12g)和氰基硼氢化钠(120mg)反应，后处理得产物6-溴-(4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)喹哪唑3.43g。
(2)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-苯基喹唑啉6-溴-(4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(85mg)和苯硼酸(14mg)在醋酸钯，三苯膦、二恶烷-水混合溶液中，在氮气下反应，得6-苯基-4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基-喹唑啉27.2mg。
MS(C28H29N3O＝423)m/e 423。
EA(C28H29N3O)计算值C79.40 H6.90 N9.92实测值 79.237.149.71实施例74-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉R1CHO选用苯甲醛，有机硼酸选用2-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为苄基；R2为2-氟苯基。
4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(127.8mg，0.16mmol)和2-氟苯硼酸13.9mg、三苯膦15mg在二噁烷-水(1∶1)混合溶液10ml中反应，后处理得产物4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉28.2mg。
MS(C28H28FN3O)，m/e442(M+1)EA(C28H28FN3O)
计算值C76.17 H6.39 N9.52实测值C75.91 H6.60 N9.42实施例84-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)喹唑啉R1CHO选用苯甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用3-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为苄基；R2为3-氟苯基。
4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(127.8mg，0.16mmol)和3-氟苯硼酸13.9mg、三苯膦15mg在二噁烷-水(1∶1)混合溶液10ml中反应，后处理得产物4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)喹唑啉，产率35mg。
MS(C28H28FN3O)，m/e 442(M)EA(C28H28FN3O)计算值C76.17 H6.39 N9.52实测值C76.93 H6.63 N9.38实施例94-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基-6-(4-氟苯基)喹唑啉R1CHO选用苯甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用4-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为苄基；R2为4-氟苯基。
4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(127.8mg，0.16mmol)和4-氟苯硼酸13.9mg、三苯膦15mg在二噁烷-水(1∶1)混合溶液10ml中反应，后处理得产物4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉，产率31mg。
MS(C28H28FN3O)，m/e 442(M)EA(C28H28FN3O)计算值C76.17 H6.39 N9.52实测值C75.90 H6.69 N9.42实施例10采用的原料R1CHO选用苯甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用噻唑-2-硼酸采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为苄基；R2为噻唑-2-基。
目标产物为4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉产率40％。
MS(C25H26N4OS)，m/e 431(M+1)EA(C25H26N4OS)计算值C69.74 H6.09 N13.01实测值C69.53 H6.29 N9.42实施例11采用的原料R1CHO选用吡啶-4-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用2-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物；其中，R1为吡啶-4-基；R2为2-氟苯基目标产物为4-(2-(1-(吡啶-4-甲基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉，制法同实施例1，产率55％，MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73.56 H6.43 N12.44实施例12R1CHO选用吡啶-4-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用3-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R2为吡啶-4-基；R2为3-氟苯基目标产物为4-(2-(1-(吡啶-4-甲基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉，制法同实施例1，产率45％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73.40 H6.35 N12.41实施例13R1CHO选用吡啶-4-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用4-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为吡啶-4-基；R2为4-氟苯基目标产物为4-(2-(1-(吡啶-4-甲基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉，产率51％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73..01 H6.41 N12.48实施例14采用的原料R1CHO选用吡啶-4-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为吡啶-4-基；R2为苯基，目标产物为6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-4-甲基)哌啶-4-基)乙氧基-喹唑啉，制法同实施例1，产率61％。
MS(C27H28N4O)，m/e 425(M+1)EA(C27H28N4O)计算值C76.39 H6.65 N13.20实测值C76.63 H6.38 N16.42实施例15R1CHO选用吡啶-4-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用噻唑-2-硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为吡啶-4-基；R2为噻唑-2-基，目标产物为4-(2-(1-(吡啶-4-甲基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉，产率41％。
MS(C24H25N5OS)，m/e 432(M+1)EA(C24H25N5OS)计算值C66.80 H5.84 N16.23实测值C66.53 H6.09 N16.01实施例16目标产物为6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙氧基))-喹唑啉，RCHO采用吡啶-3-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用苯硼酸，采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物，其中R1为吡啶-3-基；R2为苯基.
目标产物为6-苯基-4-(2-(1-吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，产率49％。
MS(C27H28N4O)，m/e 425(M+1)
EA(C27H28N4O)计算值C76.39 H6.65 N13.20实测值C76.32 H6.88 N12.95实施例17RCHO采用吡啶-3-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用2-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物，其中R1为吡啶-3-基；R2为2-氟苯基，目标产物为6-(2-氟苯基)-4-((2-(1-吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，采用实施例1相同的方法和工艺条件获得，产率44％。
MS(C27H27FN3O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN3O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73.05 H6.38 N12.39实施例18RCHO采用吡啶-3-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用3-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物，其中R1为吡啶-3-基；R2为3-氟苯基，目标产物为6-(3-氟苯基)-4-(2-(1-吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，采用实施例1相同的方法和工艺条件获得，产率49％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73.16 H6.35 N12.38实施例19RCHO采用吡啶-3-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用4-氟苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物，其中R1为吡啶-3-基；R2为4-氟苯基，目标产物为6-(4-氟苯基)-4-(2-(1-吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-喹唑啉，采用实施例1相同的方法和工艺条件获得，产率52％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66
实测值C73.01 H6.32 N12.42实施例20R1CHO选用吡啶-3-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用噻唑-2-硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件，获得中间体(IV)和目标产物，其中，R1为吡啶-3-基；R2为噻唑-2-基，目标产物为4-(2-(1-吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻吩-2-基)-喹唑啉，采用实施例1相同的方法和工艺条件获得，产率35％。
MS(C24H25N5OS)，m/e 432(M+1)EA(C24H25N5OS)计算值C66.80 H5.84 N16.23实测值C66.54 H5.70 N16.01实施例21RCHO采用吡啶-2-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用苯硼酸.采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物，其中R1为吡啶-2-基；R2为苯基，标产物为6-苯基-4-(2-(1-吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，产率44％。
MS(C27H28N4O)，m/e 425(M+1)EA(C27H28N4O)计算值C76.39 H6.65 N13.20实测值C76.59 H6.87 N13.01实施例22RCHO采用吡啶-2-甲醛，有机硼酸R2(OH)2选用2-氟苯硼酸。采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物；其中，R1为吡啶-2-基；R2为2-氟苯基，目标产物为6-(2-氟苯基)-4-(2-(1-吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，产率58％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73.07 H6.30 N12.30实施例23RCHO采用吡啶-2-甲醛，有机硼酸采用3-氟苯硼酸。采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物；其中，R1为吡啶-2-基； R2为3-氟苯基，目标产物为6-(3-氟苯基)-4-(2-(1-吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，产率61％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N12.66实测值C73.40 H6.40 N12.31实施例24RCHO采用吡啶-2-甲醛，有机硼酸采用4-氟苯硼酸。采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物；其中，R1为吡啶-2-基；R2为2-氟苯基，目标产物为6-(4-氟苯基)-4-(2-(1-吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，产率59％。
MS(C27H27FN4O)，m/e 443(M+1)EA(C27H27FN4O)计算值C73.28 H6.15 N4.29实测值C73.03 H6.29 N4.20实施例25RCHO采用吡啶-2-甲醛，有机硼酸采用噻吩-2-硼酸。采用实施例1相同的方法和工艺条件获得中间体IV和目标产物；其中，R1为吡啶-2-基；R2为噻吩-2基，目标产物为6-(噻吩-2-基)-4-(2-(1-吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，产率，33％。
MS(C24H25N5OS)，m/e 431(M)，432(M+1)EA(C24H25N5OS)计算值C66.80 H5.84 N16.23实测值C66.53 H5.98 N16.03实施例26由实施例1制得的6-苯基-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-喹唑啉36.1mg，溶解在DMF2ml，控制温度23℃，向此混合物中逐渐滴加饱和的HCl甲醇溶液2ml，继续搅拌1.5小时。过滤析出。用甲醇洗涤，干燥后得到产物6-苯基-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-喹唑啉盐酸盐.34mg。
权利要求
1.一种喹唑啉衍生物，其特征在于，为具有结构通式如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐 式中R1代表氢、C1-C3直链或支链烷基、乙烯基、苯基，带有一个或多个甲氧基或卤素取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-或吡啶--4-基；式中R2代表苯基、噻吩基、2-氟苯基、3--氟苯基、4-氟苯基或其他卤素原子取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所说的药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，所说的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐或马来酸盐。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于，该喹唑啉衍生物为(1)6-苯基-4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-喹唑啉、(2)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉、(3)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)喹唑啉、(4)4-(2-(1-乙基哌啶4-基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉、(5)4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻吩-2-基)喹唑啉、(6)6-苯基-4-(2-(1-苄基哌啶4-基)乙氧基)-喹唑啉、(7)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉、(8)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基))-6-(3-氟苯基)喹唑啉、(9)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉、(10)4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙氧基)-6-(噻吩-2-基)喹唑啉、(11)6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-喹唑啉、(12)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)喹唑啉、(13)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)喹唑啉、(14)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉、(15)4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-噻吩基-喹唑啉、(16)6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)乙氧基)-喹唑啉、(17)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉、(18)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉、(19)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉、(20)4-(2-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-噻吩基-喹唑啉、(21)6-苯基-4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-喹唑啉、(22)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(4-氟苯基)-喹唑啉或(23)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(3-氟苯基)-喹唑啉、(24)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(2-氟苯基)-喹唑啉、(25)4-(2-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶基)乙氧基)-6-(噻吩-2-基-喹唑啉。
5.一种用于中间体，其特征在于，结构通式如式(II)所示
6.根据权利要求1～4任一项所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将式(III)所示的氯化物在脱酸剂和脱保护基剂存在下，在溶剂中与含羟基的化合物进行置换反应，反应温度为50～120，反应时间为8～24小时，获得式(II)所示的中间体 (2)式(II)所示的中间体与化合物R1CHO在溶剂中，还原剂存在下，30～70℃温度下反应3～6小时，制得中间体(IV) R1同权利要求1所述；所说的还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种；(3)将上述的中间体(IV)与催化剂醋酸钯和有机硼酸在溶剂中，80～120℃反应2～4小时，然后从反应产物中收集式(I)的目标化合物；所说的有机硼酸选自苯硼酸、2-氟苯硼酸、3-氟苯硼酸、4-氟苯硼酸或噻唑-2-硼酸中的一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所说的脱酸剂选自碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠，所说的脱保护基剂选自三氟乙酸、硫酸或盐酸，含羟基的化合物选自1-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶或苄氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤将所获得的式(I)的目标化合物与药学上可接受的有机酸或无机酸在溶剂中，-5～50℃反应0.5～2小时，收集式(I)所示的化合物的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所说的有机酸或无机酸优选盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸或马来酸。
10.权利要求1～4任一项所述的喹唑啉衍生物在制备治疗抗癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。所说的喹唑啉衍生物或其盐，具有蛋白质激酶抑制活性，提示能够用于制备治疗抗癌药物。本发明的化合物，是一种具有较高蛋白质激酶抑制活性的化合物，制备方法容易，原料来源方便，易于实现工业化，能够满足临床癌症治疗药物制备的需要。所说的喹唑啉衍生物的结构通式如上。
文档编号C07D409/14GK101081846SQ20061002714
公开日2007年12月5日 申请日期2006年5月31日 优先权日2006年5月31日
发明者马维勇 申请人:五维医药科技(上海)有限公司