专利名称：环丙基硼酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，尤其是涉及一种环丙基硼酸的制备方 法，属于药物化学领域。
背景技术：
由于环丙烷基基团结构的特殊性，新药物的设计中常含有环丙基基团。简捷、有 效地引入环丙基基团一直是化学研究的热门课题，目前最方便、有效的引入环丙基基团的 方法是通过环丙基硼酸和卤代烃的Suzuki偶联反应，作为环丙烷基化的主要原料，环丙基 硼酸的合成获得越来越多的重视，环丙基硼酸主要通过环丙基溴与金属Mg、Li在常温下反 应，形成环丙基金属化合物，然后与硼酸酯反应，水解、纯化而得，其化学反应式为 上述方法的缺点是收率一般在30 50%，造成收率低的主要原因是反应温度过 高，温度高造成a)环丙基溴和金属元素Mg、Li形成环丙基金属化合物时和环丙基溴发生自 身偶联；b)和硼酸酯反应形成双环丙基硼酸，影响产品质量，由于本方法使用了金属元素 镁和锂，反应活性差，导致反应无法在低温下进行。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作简单、可提高产品纯 度和收率的环丙基硼酸的制备方法。本发明是通过以下技术方案来实现的一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤(1)合成环丙基锂在低温条件下，即-50 -80°C条件下，环丙基溴与丁基锂在反 应溶剂中进行反应，生成金属化合物环丙基锂溶液，其化学反应式为 其中，环丙基溴与丁基锂的摩尔比为0.90 1.0 1 1. 15，而氏为丁基，且丁 基可以为正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一种；(2)合成环丙基硼酸酯在低温条件下，即-50 -80°c条件下，将步骤(1)反应生
成的环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中，反应生成环丙基硼酸酯溶液，其化学反应式为
其中，环丙基锂与硼酸酯的摩尔比为1 1.0 1 1.5，&为烷基，且1 2可以为 甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种；(3)水解环丙基硼酸酯生成环丙基硼酸用酸调步骤(2)反应生成的环丙基硼酸 酯溶液的PH至3-4，环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸溶液，其化学反应式为 (4)将步骤(3)反应生成的环丙基硼酸溶液经过提取、浓缩和纯化处理，得到高纯 度的环丙基硼酸。上述步骤(1)中的反应溶剂为无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水四氢呋喃、无水 甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种。进一步，步骤(2)所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸 三叔丁酯中的任一种。步骤(3)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一种。步骤(4)所述的纯化处理用到的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、石油醚、正 己烷、正庚烷、正戊烷中的任一种或多种。本发明的有益效果是本发明所述的反应在超低温条件下进行，很大程度上控制 了形成环丙基金属化合物时的自身偶合问题，同时又避免了环丙基金属化合物和硼酸酯在 进一步反应中，形成双环丙基硼酸等副产物的问题，本发明提高了产品的收率和产品纯度， 且操作简便、便于规模化生产。
具体实施例方式下面将结合具体实施例，详细说明本发明的
具体实施例方式实施例1 于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12. lg(lOOmmol)，搅拌， 然后将混合溶液降温至_78°C，温度控制在-78 -50°C的范围内，滴加仲丁基锂溶液 72ml (1. 4M环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1. 5h，将反应液滴加到100ml THF的硼酸三异丙 酯(18. 8g, lOOmmol)溶液中，温度控制在_78 _50°C，滴加完毕，继续搅拌lh，然后自然升 温到-20°C，用1N盐酸调溶液的PH至3-4。然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基 硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石 油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8. lg，熔点92 94°C，纯度98 % (定量 H-NMR)，收率94%，且得到的样品图谱与标准品图谱完全一致。实施例2 于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12. lg(lOOmmol)，搅拌，然后将混合溶液降温至_78°C，温度控制在-78 -50°C的范围内，滴加正丁基锂溶液 45ml (2. 0M正己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1. 5h，将反应液滴加到100ml THF的硼酸三异丙 酯(18. 8g, lOOmmol)溶液中，温度控制在_78 _50°C，滴加完毕，继续搅拌lh，然后自然升 温到-20°C，1N盐酸调调溶液的PH至3-4。然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基 硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石 油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸6. 9g，熔点92 94°C，纯度98% (定量 H-NMR)，收率90%，且样品图谱于标准品图谱完全一致。实施例3 于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12. lg(lOOmmol)，搅拌， 将混合溶液降温至-78°C，温度控制在-78 -50°C下，滴加仲丁基锂溶液72ml (1. 4M环 己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到THF(lOOml)的硼酸三甲酯(10. 4g， lOOmmol)溶液中，温度控制在-78 -50°C，滴加完毕，继续搅拌lh，然后自然升温 到-20°C，1N盐酸调PH至3-4。然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基 硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石 油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8. 0g,熔点92 94°C，纯度98% (定量 H-NMR)，收率93%，样品图谱与标准品图谱完全一致。实施例4 于250ml的三口烧瓶中，加入无水乙醚100ml、环丙基溴12. lg(lOOmmol)，搅拌， 将混合溶液降温至-78°C，温度控制在-78 -50°C下，滴加仲丁基锂溶液44ml (1. 4M环 己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到无水乙醚(100ml)的硼酸三甲酯 (18. 8g, lOOmmol)溶液中，温度控制在_78 -40°C，滴加完毕，继续搅拌lh，然后自然升温 到-20°C，1N盐酸调PH至3-4。然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基 硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解产物，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加 入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8. lg，熔点92 94°C，纯度98% (定 量H-NMR)，收率94%，样品图谱与标准品图谱完全一致。实施例5于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12. lg(lOOmmol)，搅 拌，将混合溶液降温至_78°C，温度控制在-78 -50°C下，滴加仲丁基锂溶液72ml (1. 4M 环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1. 5h，将反应液滴加到THF(lOOml)的硼酸三叔丁基酯 (23. 0g, lOOmmol)溶液中，温度控制在-78 -50°C，滴加完毕，继续搅拌lh，然后自然升温 到-20°C，1N盐酸调PH至3-4。然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基 硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解产物，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加 入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8. 0g，熔点92-94°C，纯度98% (定量 H-NMR)，收率93%，样品图谱与标准品图谱完全一致。实施例6
于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12. lg(lOOmmol)，搅拌， 将混合溶液降温至-78°C，温度控制在-78-50°C下，滴加仲丁基锂溶液72ml (1. 4M环己 烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到THF(lOOml)的硼酸三异丙酯(18. 8g， lOOmmol)溶液中，温度控制在-78 -50°C，滴加完毕，继续搅拌lh，然后自然升温 到-20°C，1N盐酸调PH至3-4。然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基 硼酸粗品，将该粗品用50ml甲苯加热溶解，自然冷却，过滤，滤饼用10ml石油醚洗涤，干燥， 得到白色的环丙基硼酸8. lg，熔点92 94°C，纯度98% (定量H-NMR)，收率94%，样品 图谱与标准品图谱完全一致。以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换 或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤(1)合成环丙基锂在低温条件下，环丙基溴与丁基锂在反应溶剂中进行反应，生成金属化合物环丙基锂溶液，其化学反应式为其中，R1为丁基；(2)合成环丙基硼酸酯在低温条件下，将步骤(1)反应生成的环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中，反应生成环丙基硼酸酯溶液，其化学反应式为其中，R2为烷基；(3)水解环丙基硼酸酯生成环丙基硼酸用酸调步骤(2)反应生成的环丙基硼酸酯溶液的PH至3-4，环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸溶液，其化学反应式为(4)将步骤(3)反应生成的环丙基硼酸溶液经过提取、浓缩和纯化处理，得到高纯度的环丙基硼酸。FSA00000149780400011.tif,FSA00000149780400012.tif,FSA00000149780400013.tif
2.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于所述的低温 为-50 -80"C。
3.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中环丙基溴 与丁基锂的摩尔比为0.90 1.0 1 1.15。
4.根据权利要求1或3所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中的R1 为正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一种。
5.根据权利要求1或3所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反 应溶剂为无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水四氢呋喃、无水甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷 中的任一种。
6.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于按环丙基溴计算，步骤 (2)中环丙基锂与硼酸酯的摩尔比为1 1.0 1 1.5。
7.根据权利要求1或6所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(2)中的R2 为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
8.根据权利要求1或6所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的 硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三叔丁酯中的任一种。
9.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的酸为 盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一种。
10.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的纯化 处理用到的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷中的任一 种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤(1)环丙基溴与丁基锂反应生成环丙基锂；(2)环丙基锂与硼酸酯反应生成环丙基硼酸酯；(3)环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸；(4)经过提取、浓缩和纯化处理，得到高纯度的环丙基硼酸。本发明所述的反应在超低温条件下进行，很大程度上控制了形成环丙基金属化合物时的自身偶合问题，同时又避免了环丙基金属化合物和硼酸酯在进一步反应中，形成双环丙基硼酸等副产物的问题，本发明提高了产品的收率和产品纯度，且操作简便、便于规模化生产。
文档编号C07F5/02GK101863912SQ20101019298
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月7日 优先权日2010年6月7日
发明者俞菊荣, 孙光明, 谢涛 申请人:苏州莱克施德药业有限公司