专利名称：一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体地说是一种合成(S) - β -轻基-Y - 丁内 酯的方法。
背景技术：
S-β-羟基-Y-丁内酯是非常重要的手性医药中间体u，其合成越来越引起了化 学工作者的重视。传统工艺主要有由L-苹果酸酯化，还原，环合3_6 ；或者由糖类如乳糖、 麦芽糖的氧化7_9，最终合成S- β -轻基-γ - 丁内酯。前一种方法大多两个酯基被还原时的 区域选择性不高，杂质较多，导致了收率较低；后一种方法由于在氧化过程中产生的副产物 较复杂，也导致产物纯化非常困难。因此，以上工艺都很难实现工业化。 已报道的有应用价值的合成S-羟基_ Y -丁内酯的合成方法如下 此方法的合成路线条件较温和，其局限在于此路线采用了易燃易爆、不易保存、价 格昂贵的硼烷二甲硫醚复合物，而且所用的溶剂为无水无氧的四氢呋喃，这对工业生产极 为不利。参考文献[IjHartmuth C. K. , Youssef L. B. , Sharpless K. B. Enantiomerically pure β , Y-epoxyesters from β-hydroxylactones :synthesis of β-hydroxyesters and (-)-GABOB[J]. Tetrahedron,1990,46 (12) :4277_4282.[2]Kim Ε. Ε. , Baker C. F. , Dwyer M. D. , et al. Crystal structure of HIV-Iprotease in complex with VX-478,a potent and orally bioavailableinhibitor of the enzyme[J]. Am. Chem. Soc. ,1995,117(3) : 1181-1182.[3] Guanti G. , Banf I. , Naiisano E. Stereoselective preparation ofsynthetic equivalents of 2_deoxy_2_amino_ and3-deoxy-3-aminotetroses from malicacid. Application to the synthesisof Clg-D-ribo-phytosphingosine[J]. Tetrahedron Lett. ，1989，30(40) :5507_5510.[4]Saito S. , Hassegawa T.，Inaba Μ. ,et al. Combination ofborane-dimethylsulfide complex with catalytic sodiumtetrahydroborate as a selective reducing agent for α -hydroxy esters,versatile chiral building block from (s)_(_)—malic acid. Chem. Lett.，1984，1389—1392.[5]Hofmann R. W. , Schlapbaaeh A. Allylboration-reactions, the key toa shortsynthesis of benzoyl-pedamide[J]. Tetraheseon,1992,48(11) 1959-1968.[6] Falck J. R. , Lumin S·,lee S. , et al. Enantiospecific synthesis of 17-and 18-hydroxyeicosatetraenoic acids, cytochrome P450arachidonate metabolites[J]. Tetrahedron Lett.，1992，33(34) 4893-4896.[7]Moi 1 K. , Takigawa Τ. , Matsuo T. Synthesis of opticalIy active formsof ipsdienol and ipsenol :The pheromone components of ips barkbeetles[J]. Tetrahedron,1979,35(8) :933_940.[8]Huang G. ,Hollingswor th R. I. Synthesis of achiral phospholipase-Cand D insensitive membrane probe with excimer emission properties[J]. Tetrahedron, 1998，54 (8) : 1355-1360.[9]Tanaka A. ， Yamashita K. A Novel Synthesis of (R)-and(S)-4-Hydroxytetr ahydrofuran-2-ones[J]. Synthesis,1987,6 :570-572.
发明内容
本发明针对上述合成方法所存在的缺点，提供了采用BiBr3/硼氢化物/低级醇还 原体系选择性还原单酯成醇，免除易燃易爆、不易保存、价格昂贵的硼烷二甲硫醚复合物的 使用，适合工业化生产的S-羟基-γ - 丁内酯的方法。本发明的技术方案本发明的合成路线如下 其中a.AcCl，MeOH ；b. BiBr3/硼氢化物/低级醇；c.无机酸，THF，回流。一种S- β _轻基_ Y _ 丁内酯的合成方法，包括如下步骤(1)、L-苹果酸二甲酯的合成 甲醇和乙酰氯在0°C下混合后，加入固体L-苹果酸，升至室温至固体溶解，再反应12h，残余物溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓 缩，得产物中间体；再将所得中间体溶于THF中，0 °C下再滴加四丁基氟化铵，所得的混合物于0 V 下搅拌3小时，乙醚稀释，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得无色油状液体 L-苹果酸二甲酯；上述甲醇、乙酰氯及固体L-苹果酸的体积或摩尔比，即甲醇乙酰氯固体L-苹 果酸为 200ml 500ml 5ml IOml 0. 2mol ；优选为 300ml IOml 0. 2mol ；其中THF及四丁基氟化铵的用量按L-苹果酸计算，THF 四丁基氟化铵L-苹 果酸为 IOml 20ml 2. 5mmol 5. Ommol Imol ；优选为 12. 5ml 3mmol Imol ；
(2)、3，4- 二羟基丁酸甲酯的合成将步骤⑴所得的L-苹果酸二甲酯在由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体 系中反应生成3，4-二羟基丁酸甲酯，反应结束后先将固体过滤除去，然后浓缩得3，4-二羟 基丁酸甲酯；所述的低级醇为甲醇，还可用乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇等同替代；所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠；其中由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系中BiBr3、硼氢化物及低级醇的 摩尔1 2 5 2 5 ；优选为1:3:3;其中步骤(1)所得的L-苹果酸二甲酯与由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还 原体系的质量配比，即L-苹果酸二甲酯由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系为 1 2 5，优选为1:2;(3)、S-羟基_ Y _ 丁内酯的合成将步骤(2)所得3，4_ 二羟基丁酸甲酯在无机酸的催化下，控制反应温度为60°C， 反应时间为2小时，即得环合生成S-羟基-γ - 丁内酯；所述的无机酸为硫酸，也可用盐酸、硝酸等替代；其中步骤⑵所得3，4_ 二羟基丁酸甲酯与无机酸的质量配比，即步骤⑵所得3， 4_ 二羟基丁酸甲酯无机酸为1 5 10，优选为1 10。本发明的有益效果本发明提供的合成路线的突出特点在于用一种新的还原体系选择性还原L-苹果 酸二甲酯为二醇，免除了易燃易爆、不易保存、价格昂贵的硼烷二甲硫醚复合物。可用于大 规模工业化生产。所用原料价格低廉，适合于工业化生产的应用。
H3CO2C
OH
JL^CO2CH3
OH
HOvA^XO2CH具体实施例方式
下面通过实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1一种S- β _羟基_ Y _ 丁内酯的合成方法，包括如下步骤(1)、L-苹果酸二甲酯的合成在0°C下，乙酰氯(IOml)慢慢加入甲醇(300ml)中。滴完后，加入L-苹果酸 (26. 8g，0. 2mol)，缓慢升至室温，搅拌12h。浓缩甲醇，残余物溶于250ml酸乙酯，有机相用 饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得中间体。将中间体溶于2. 5mlTHF 中，0°C下滴加四丁基氟化铵(1. 0M, 0. 6ml, 0. 6mmol)，混合物0°C下搅拌3小时，15ml乙醚稀 释，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到无色油状液体27g，产率92%。[a ]D25 = -7 . 50 (c 3. 45，MeOH)； 1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) :2· 85 (2Η, m)，3. 72 (3H, s)，3. 82 (3H, s)，4. 53 (2H, m) ppm ；MS (EI, m/z) :164(Μ+Η)+·(2)、3，4- 二羟基丁酸甲酯的合成步骤(1)所得的L-苹果酸二甲酯(2g，12. 3mmol)溶于甲醇中，0°C，慢慢加入 KBH4 (0. 73g，13. 6mmol)，然后，加入 BiBr3 (2. Og, 4. 5mmol)，搅拌 2 小时，过滤，浓缩、柱层析， 得黄色液体1. lg，产率67%。[a ]D25 = -3. 0 (c 0. 66，CH3OH)；1H NMR(CDCl3, 300MHz) :2. 55 (2H，m)，3. 51 (1H，m)，3. 67 (1H，m)，3. 71 (3H，s)， 4. 12 (1H, m) ppm ；MS (EI，m/z) :135(Μ+Η)+·(3)、S-羟基-γ - 丁内酯的合成将步骤⑵所得的3，4_ 二羟基丁酸甲酯(147mg，1. lmmol)溶于四氢呋喃中，加入 15mL的10% H2SO4W热回流2小时。混合物冷至室温，倾入水中，乙醚萃取3次(15mlX3)。 合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，柱层析得液体 lOlmg，产率 90%。[a ]D25 = -86 (c 2· 5，C2H5OH)；IH NMR (300MHz, CDC13) δ 4. 67 (m, 1Η)，4· 40 (dd, J= 10. 1,4. 3Hz, 1Η)，4· 29 (dd, J = 10. 1,0. 8Hz, 1Η)，3· 19 (br, 1Η)，2. 72 (dd, J = 18. 0,6. OHz, 1Η)，2. 50 (dd, J = 18. 0， 0. 8Hz, 1Η)；MS (ΕΙ，m/z) :103(Μ+Η)+。实施例2一种S- β -轻基-Y - 丁内酯的合成方法，包括如下步骤(1)、L-苹果酸二甲酯的合成在0°C下，乙酰氯(5ml)慢慢加入甲醇(300ml)中。滴完后，加入L-苹果酸(26. 8g， 0. 2mol)，缓慢升至室温，搅拌12h。浓缩甲醇，残余物溶于250ml酸乙酯，有机相用饱和碳酸 氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得中间体。将中间体溶于2mlTHF中，0°C下滴 加四丁基氟化铵(1. 0M, 0. 5ml, 0. 5mmol)，混合物0°C下搅拌3小时，15ml乙醚稀释，有机相 用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到无色油状液体26. 4g，产率90%。[a ]D25 = -7 . 50 (c 3. 45，MeOH)；1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) :2· 85 (2Η, m)，3. 72 (3H, s)，3. 82 (3H, s)，4. 53 (2H, m) ppm ；
MS (EI, m/z) :164(Μ+Η)+·(2)、3，4- 二羟基丁酸甲酯的合成步骤(1)所得的L-苹果酸二甲酯(20g，0. 123mol)溶于甲醇中，0°C，慢慢加入 NaBH4 (5. 16g，0. 136mol)，然后，加入 BiBr3 (20. Og, 0. 045mol)，搅拌 2 小时，过滤，浓缩、柱层 析，得黄色液体11. 0g，产率67%。[a ]D25 = -3. 0 (c 0. 66，CH3OH)；1H NMR(CDCl3, 300MHz) :2. 55 (2H，m)，3. 51 (1H，m)，3. 67 (1H，m)，3. 71 (3H，s)， 4. 12 (1H, m) ppm ；MS (EI，m/z) :135(Μ+Η)+·(3)、S-羟基-γ - 丁内酯的合成将步骤⑵所得的3，4_ 二羟基丁酸甲酯(147mg，1. lmmol)溶于四氢呋喃中，加入 IOmL的10% H2SO4W热回流2小时。混合物冷至室温，倾入水中，乙醚萃取3次(15mlX3)。 合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，柱层析得液体 94mg，产率 84%。[a ]D25 = -86 (c 2· 5，C2H5OH)；IH NMR (300MHz, CDC13) δ 4. 67 (m, 1Η) ,4. 40 (dd, J= 10. 1,4. 3Hz, 1Η) ,4. 29 (dd, J = 10. 1,0. 8Hz, 1Η)，3· 19 (br, 1Η)，2. 72 (dd, J = 18. 0,6. OHz, 1Η)，2. 50 (dd, J = 18. 0， 0. 8Hz, 1Η)；MS (ΕΙ，m/z) :103(Μ+Η)+。实施例3一种S- β _羟基_ Y _ 丁内酯的合成方法，包括如下步骤(1)、L-苹果酸二甲酯的合成在0°C下，乙酰氯(IOml)慢慢加入甲醇(500ml)中。滴完后，加入L-苹果酸 (26. 8g，0. 2mol)，缓慢升至室温，搅拌12h。浓缩甲醇，残余物溶于250ml酸乙酯，有机相用 饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得中间体。将中间体溶于5mlTHF中， 0°C下滴加四丁基氟化铵(1. 0M, 1. 0ml, 1. Ommol)，混合物0°C下搅拌3小时，15ml乙醚稀释， 有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到无色油状液体26. 7g，产率91%。[a ]D25 = -7 . 50 (c 3. 45，MeOH)；1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) :2· 85 (2Η, m)，3. 72 (3H, s)，3. 82 (3H, s)，4. 53 (2H, m) ppm ；MS (EI，m/z) :164(Μ+Η)+·(2)、3，4- 二羟基丁酸甲酯的合成步骤(1)所得的L-苹果酸二甲酯(20g，0. 123mol)溶于甲醇中，0°C，慢慢加入 NaBH4 (3. 42g，0. 090mol)，然后，加入 BiBr3 (20. Og, 0. 045mol)，搅拌 2 小时，过滤，浓缩、柱层 析，得黄色液体10. 3g，产率63 %。[a ]D25 = -3. 0 (c 0. 66，CH3OH)；1H NMR(CDCl3, 300MHz) :2· 55 (2H，m)，3· 51 (1H，m)，3· 67 (1H，m)，3· 71 (3H，s)， 4. 12 (1H, m) ppm ；MS (ΕΙ，m/z) :135(Μ+Η)+·(3)、S-羟基-γ - 丁内酯的合成
将步骤⑵所得的3，4_ 二羟基丁酸甲酯(134mg，1. Ommol)溶于四氢呋喃中，加入 IOmL的10% H2SO4加热回流2小时。混合物冷至室温，倾入水中，乙醚萃取3次(15ml X 3)。 合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，柱层析得液体 92mg，产率 82%。[a ]D25 = -86 (c 2· 5，C2H5OH)；IH NMR (300MHz, CDC13) δ 4. 67 (m, 1Η) ,4. 40 (dd, J= 10. 1,4. 3Hz, 1Η) ,4. 29 (dd, J = 10. 1,0. 8Hz, 1Η)，3· 19 (br, 1Η)，2. 72 (dd, J = 18. 0,6. OHz, 1Η)，2. 50 (dd, J = 18. 0， 0. 8Hz, 1Η)；MS (EI, m/z) :103(Μ+Η)+。以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所做的任 何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
一种S β 羟基 γ 丁内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)、L 苹果酸二甲酯的合成甲醇和乙酰氯在0℃下混合后，加入固体L 苹果酸，升至室温至固体溶解，再反应12h，浓缩甲醇，残余物溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得产物中间体；再将所得中间体溶于THF中，0℃下再加入四丁基氟化铵，所得的混合物于0℃下搅拌3小时，乙醚稀释，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得无色油状液体L 苹果酸二甲酯；上述甲醇、乙酰氯及固体L 苹果酸的配比，即甲醇∶乙酰氯∶固体L 苹果酸为200ml～500ml∶5ml～10ml∶0.2mol；其中THF及四丁基氟化铵的用量按L 苹果酸计算，即THF∶四丁基氟化铵∶L 苹果酸为2ml～5ml∶0.5mmol～1.0mmol∶0.2mol；(2)、3，4 二羟基丁酸甲酯的合成将步骤(1)所得的L 苹果酸二甲酯在由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系中反应生成3，4 二羟基丁酸甲酯，反应结束后先将固体过滤除去，然后浓缩得3，4 二羟基丁酸甲酯；所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇；所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠；其中由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系中BiBr3、硼氢化物及低级醇的摩尔比为1∶2～5∶2～5，优选为1∶3∶3；其中步骤(1)所得的L 苹果酸二甲酯与由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系的质量配比，即L 苹果酸二甲酯∶由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系为1∶2～5；优选为1∶2；(3)、S 羟基 γ 丁内酯的合成将步骤(2)所得3，4 二羟基丁酸甲酯在无机酸的催化下，控制反应温度为60℃，反应时间为2小时，即环合生成S 羟基 γ 丁内酯；所述的无机酸为盐酸、硫酸或硝酸；其中步骤(2)所得3，4 二羟基丁酸甲酯与无机酸的质量配比，即步骤(2)所得3，4 二羟基丁酸甲酯∶无机酸为1∶5～10。
2.如权利要求1所述的一种S-β-羟基1-丁内酯的合成方法，其特征在于步骤⑴ 中所述的甲醇、乙酰氯及固体L-苹果酸的配比，即甲醇乙酰氯固体L-苹果酸优选为 300ml IOml 0. 2mol ；所述的THF及四丁基氟化铵的用量按L-苹果酸计算，即THF 四 丁基氟化铵L-苹果酸优选为2. 5ml 0. 6mmol 0. 2mol。
3.如权利要求1或2所述的一种S-β -轻基-γ - 丁内酯的合成方法，其特征在于步 骤(2)中所述的BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系中BiBr3、硼氢化物及低级醇的 摩尔比优选为1 3 3;所述的L-苹果酸二甲酯与由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系的质量配比， 即L-苹果酸二甲酯由BiBr3、硼氢化物、低级醇所组成的还原体系优选为1 2。
4.如权利要求3所述的一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的3，4_ 二羟基丁酸甲酯与无机酸的质量配比，即3，4_ 二羟基丁酸甲酯无机酸优 选为1 10。
5.如权利要求1或2所述的一种S- β -轻基-γ - 丁内酯的合成方法，其特征在于步 骤(3)中所述的3，4_ 二羟基丁酸甲酯与无机酸的质量配比，即3，4_ 二羟基丁酸甲酯无 机酸优选为1 10。
全文摘要
本发明公开了一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法，包括L-苹果酸二甲酯的合成、3，4-二羟基丁酸甲酯的合成、S-羟基-γ-丁内酯的合成等3个步骤。即主要通过采用BiBr3/硼氢化物/低级醇还原体系选择性还原单酯成醇，从而免除现有技术中的易燃易爆、不易保存、价格昂贵的硼烷二甲硫醚复合物的使用，本发明的一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法适合工业化生产。
文档编号C07D307/33GK101891716SQ20101019280
公开日2010年11月24日 申请日期2010年6月4日 优先权日2010年6月4日
发明者姚志艺, 孙小玲, 徐颖珺, 蒋晟 申请人:上海应用技术学院