专利名称：(s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡 ...的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及(S)-I-(4-(5-环丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷_2_甲酰胺的甲磺酸(MSA)盐的晶型。本发明还涉及药用组合物，其包含(S)-I-(4-(5-环丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶- 3-基)-2-甲基吡咯烷_2_甲酰胺的MSA盐的晶型，以及涉及ー种将(S)-I-(4-(5-环丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的MSA盐的晶型用于治疗癌症和其它增生性疾病的方法。
背景技术：
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物的晶型、含有抑制酪氨酸激酶的化合物的组合物，以及应用所述酪氨酸激酶抑制剂的晶型来治疗疾病的方法，所述疾病的特征在于过表达或向上调节酪氨酸激酶活性，如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、银屑病、阿尔茨海默病、血管疾病和免疫性疾病。酪氨酸激酶在几个细胞功能的信号转导中起着重要作用，所述细胞功能包括细胞増殖、致癌作用、细胞凋亡和细胞分化。这些酶的抑制剂可用于治疗或预防依赖于这些酶的增生性疾病。有力的流行病学证据表明导致构成型丝裂信号传导的受体蛋白酪氨酸激酶的过表达或激活是人的恶性肿瘤数目增长中的ー个重要因素。涉及这些过程的酪氨酸激酶包括 Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-l/KDR、Flt_3、GSK-3、GSKbeta-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK, MET、PDGF、Src, Tie-2, TrkA, TrkB 和 VEGF。因此，目前对研究可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新型化合物存在ー种持续的需求。(S)+ (4-(5-环丙基-IH-吡唑-3-基氨基)吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺具有式I的结构
权利要求
1.式I化合物I的MSA盐的晶体物质
2.权利要求I的晶型，其中所述晶型N-I和/或N-2在粉末X-射线衍射图中的以下2Θ 值(CuKa λ =1.5418 Α)处具有特征峰5. I ±0. 1、6· 5±0· 1、8· 5±0· I、10. I ±0. I、10. 5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0· 1,15. 2±0· 1,17. 8±0· 1,19. 7±0· 1,21. 6±0· 1，其中所述晶型的測定在室温下，基于采用NIST或其它适当标准品校准2 θ的旋转毛细管的衍射仪(CuKa)收集的高质量图谱进行。
3.化合物I的MSA盐的晶型
4.依据权利要求3的晶型，其基本上由所述MSA盐的N-I晶型构成。
5.依据权利要求3的晶型，其中所述MSA盐的N-I晶型是基本上纯的晶型。
6.依据权利要求3的晶型，其中所述MSA盐的N-I晶型的特征在于基本上如图I中所示的模拟粉末X-射线衍射图。
7.依据权利要求3的晶型，其中所述MSA盐的N-I晶型的特征在于基本上如图I中所示的观察到的粉末X-射线衍射图。
8.依据权利要求3的晶型，其中所述晶型N-I在粉末X-射线衍射图中的以下2Θ值(CuKa λ =1. 5418 Α)处具有特征峰5· 1±0· 1,6. 5±0· 1,8. 5±0. 1,10. 1±0· I、10.5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0· 1,15. 2±0· 1,17. 8±0· 1,19. 7±0· 1,21. 6±0· 1，其中所述晶型的測定基于采用NIST或其它适当标准品校准2 Θ的旋转毛细管的衍射仪(CuKa )收集的高质量图谱，在室温下进行。
9.依据权利要求3的晶型，其中所述晶型N-I的特征在于基本上等于下列的晶胞參数b = 9.5960 Ac = 18.0141 Aa = 90. 0°β = 104. 814°y = 90. 0° 空间群Ρ2! 化合物I分子/不对称晶胞2 其中所述晶型的測定在约25°C的温度下进行。
10.依据权利要求3的晶型，其中所述晶型N-I的特征在于以下一或多个參数 a)晶胞规格 a = 16.3032 A b = 9.5960 A c = 18.0141 A α = 90. 0°β = 104. 814°Y= 90. 0° 空间群Ρ2! 化合物I分子/不对称晶胞2 其中所述晶型的測定在约25°C的温度下进行； b)粉末X-射线衍射图中的以下2Θ值(CuKaλ=1. 5418 A)处具有特征峰5· 1±0· 1,6. 5±0· 1,8. 5±0· 1、10· 1±0· 1、10· 5±0· 1、11· 3±0· 1,14. 4±0. 1,15. 2±0· I、17.8±0. 1、19. 7±0. 1、21.6±0. 1，其中所述晶型的测定基于采用NIST或其它适当标准品校准2 Θ的旋转毛细管的衍射仪(CuKa )收集的高质量图谱，在室温下进行；和/或 c)热重分析温谱图具有温度高达约100°C的可忽略的重量损失。
11.式I化合物的MSA盐的晶型
12.依据权利要求11的晶型，其中所述晶型N-2在粉末X-射线衍射图中的以下2Θ 值(CuKa λ =1. 5418 Α)处具有特征峰5. I ±0. 1、6· 0±0· 1、7· 4±0· 1、9· 3±0· I、10.2±0. 1、10. 5±0. 1、11. 0±0. 1、11. 8±0. 1、14. 5±0. 1、15. 3±0. 1、17. 9±0. I、21. 6±0. 1，其中所述晶型的測定基于采用NIST或其它适当标准品校准2 Θ的旋转毛细管的衍射仪(CuKa)收集的高质量图谱，在室温下进行。
13.依据权利要求11的晶型，其中所述晶型Ν-2的特征在于基本上等于下列的晶胞參数 晶胞规格 a = 16. 250 A b = 9. 576 A c = 34. 736 A α = 90. 0° β = 90. 0°Y= 90. 0° 空间群 化合物I分子/不对称晶胞2 其中所述晶型的測定在约_50°C的温度下进行。
14.ー种药用组合物，其包含权利要求I的晶体物质和药学上可接受的载体或稀释剂。
15.ー种药用组合物，其包含权利要求2的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
16.ー种药用组合物，其包含权利要求11的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
17.一种治疗增殖性疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物种群治疗有效量的化合物I
18.权利要求17的方法，其中所述增殖性疾病是非小细胞肺癌或胰腺癌。
全文摘要
本发明提供式(I)的(S)-1-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型。本发明还提供一种药用组合物，其包含(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇的一或多种晶型，以及应用(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇在治疗癌症或其它增殖性疾病中的方法。(I)
文档编号A61P35/00GK102725294SQ201180008128
公开日2012年10月10日 申请日期2011年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者A.T.F.吴, C.魏, R.F.施拉姆 申请人:百时美施贵宝公司