专利名称：环丙基聚合酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明 涉及作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的核苷衍生物，以及其于HCV的治疗 或预防的用途。
背景技术：
HCV为单链的正义RNA病毒，属于黄病毒科(Flaviviridae family)的肝炎病毒属 (hepacivirus genus)。在初期急性感染后，大多数感染个体发展成慢性肝炎，因为HCV优 先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的。特别地，缺乏强健的T淋巴细胞应答和病毒突 变的高倾向看起来促进了高比率的慢性感染。慢性肝炎可进展成肝纤维化，导致肝硬化、晚 期肝脏疾病及HCC (肝细胞癌)，使其成为肝脏移植的首要原因。有六种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其在地理上分布不同。在欧洲和美国， HCV基因型1为主要的基因型。HCV的广泛基因异质性具有重要的诊断和临床含意，可能解 释了疫苗开发的困难和目前疗法的有限功效。HCV的传染可通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如在输血或静脉内药 物使用后。引进血液筛选所使用的诊断试验已导致输液后HCV发生的下降趋势。然而，在缓 慢进展至晚期肝病的情况下，现存感染将极长时间持续，从而造成严重的医疗和经济负担。目前抗HCV的护理标准基于聚乙二醇化(pegylated)干扰素-α (IFN- α )与利巴 韦林(ribavirin)的组合。此组合疗法在约50%受HCV基因型1感染的患者和约80%受基 因型2和3感染的患者中产生持续的病毒学响应。除了对HCV基因型1的有限功效，此组 合疗法还具有显著的副作用且在许多患者中耐受性较差。主要的副作用包括类流感症状、 血液异常和神经精神病症状。因此，对于更有效、方便和更好耐受性的治疗存在需求。对于HIV药物，尤其HIV蛋白酶抑制剂，的经验已教导次优(sub-optimal)药物动 力学和复合的投药方案快速地造成非故意的遵从医嘱性失败。这意味着在HIV方案中，各 个药物的24小时药谷浓度(trough concentration)(最小血浆浓度)在一天中大部分时 间经常下降到低于IC9tl或ED9tl阈値。认为至少IC5tl的24小时药谷水平，和更实在地IC9tl或 ED90的24小时药谷水平，对于减缓药物逃逸变异的发展是必要的。达到必要的药物动力学 和药物代谢以实现如此的药谷水平提供了对于药物设计的急迫挑战。RNA多基因的NS5B区域编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对于病毒复制为必 要的。因此，该酶已经引起医药化学家的显著关注。NS5B的核苷和非核苷抑制剂都是已知 的。核苷抑制剂可作为链终止剂或竞争性抑制剂，其干扰核苷酸结合至聚合酶。为了起到 链终止剂的功用，核苷类似物必须被细胞摄入，并在体内转化成三磷酸酯。向三磷酸酯的该 转化通常经细胞激酶介导，其对潜在的核苷聚合酶抑制剂提供另外的结构需求。此外，这限 制了作为HCV复制抑制剂的核苷对于能够原位磷酸化的基于细胞的检验的直接评估。对于开发核苷作为HCV RdRp的抑制剂已进行了若干尝试，但当少数化合物进入临 床开发时，都没有逐步进行到注册阶段。迄今为止，HCV靶向的核苷所遭遇的问题为毒性、 突变性、缺乏选择性、不良的效力、不良的生物可利用率、次优化剂量方案和随之高量药丸负担、以及商品成本。若干专利和专利申请案以及科学出版物公开了具有HCV抑制活性的核苷类 似物。WO 2004/002999公开了用于治疗黄病毒感染的经修饰的2，和3，-核苷前 药。WO 2008/043704 公开了 4-氨基-1- ((2R, 3S, 4S, 5R) _5_ 叠氮基-4-羟基-5-羟基 甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-1Η-嘧啶-2-酮和酯衍生物，作为HCV聚合酶抑制 剂。Murakami Eisuke 等人在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Vol. 51，no. 2，503-509 页(2007)中公开了 0_D_2，-脱 氧-2’ -氟-2’ C-甲基胞苷和一些类似物的HCV NS5B聚合酶的磷酸化和抑制。这些化合 物中无一具有2’ -螺环丙基取代基。对于可克服目前HCV疗法的一种或多种缺点的HCV抑制剂存在需求，所述缺点例 如为副作用、有限的功效、耐药性的出现、和遵从医嘱性失败，以及改善持续的病毒响应。
发明内容
本发明涉及HCV抑制性的4-氨基-l-(7-羟基-6-羟基甲基_5_氧杂-螺[2. 4] 庚-4-基)-IH-嘧啶-2-酮类，具有关于一个或多个下列参数的有用性质抗病毒效力、抗 药性发展的有利分布、有利的病毒学分布、有利的毒物学和基因毒物学分布、和有利的药物 动力学和药效学，并易于调配和给药。一种此类化合物，即4-氨基-1-((4民61 ，75)-7-羟 基-6-羟基甲基-5-氧杂-螺[2. 4]庚-4-基)-IH-嘧啶-2-酮，也称为2’-脱氧-2’-螺 环丙基胞苷 已被描述于Can. J. Chem. , vol. 71，413-416页中，但并未作为HCV抑制剂。本发明的化合物还可引人注目的是它们缺乏抗其它病毒的活性的事实，尤其是抗 HIV0感染HIV的患者通常罹患诸如HCV之类的共同感染。用还抑制HIV的HCV抑制剂治 疗此类患者可能导致HIV抗性株的出现。
具体实施例方式在一个方面中，本发明提供由式I表示的化合物
权利要求
1.式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4为氢。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R3为氢，且R4为下式基团
5.根据权利要求1-2或权利要求4中任一项所述的化合物，其中R7为苯基，任选由卤 素、或C1-C6烷基取代，或R7为萘基。
6.根据权利要求1-2或者权利要求4或5中任一项所述的化合物，其中R8为氢，且R8’为氢或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1-2或者权利要求4或5中任一项所述的化合物，其中R3和R4之一 为_C(=0)R5，且R3和R4中的另一个为氢；或其中R3和R4两者均为_C(=0)R5 ；且其中R5为 C「C6焼基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5为异丙基。
9.根据权利要求1-2、或权利要求4-8中任一项所述的化合物，其中R9为C1-C6烷基或卞基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为游离形式。
12.药物组合物，其包含抗病毒有效量的如权利要求1-11中任一项所定义的式I化合 物和药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-11中任一项所定义的式I化合物以及其中R2、R3和R4均为氢的式I 化合物，用作HCV抑制剂。
14.根据权利要求13所述的用作HCV抑制剂的式I化合物，其中式I化合物的R2、R3 和R4均为氢。
15.根据权利要求14所述的用作HCV抑制剂的式I化合物，其中所述化合物为游离形式。
16.包括式I化合物以及其中R2、R3和R4均为氢的式I化合物与另外的HCV抑制剂的组合。
17.制备如权利要求1-11中任一项所定义的式I化合物的方法，其中(a)如下制备其中R3和R4两者均为氢的式I化合物，其以式I-a表示通过从2’ -脱 氧-2’ -螺环丙基尿苷If至对应的2’ -脱氧-2’ -螺环丙基胞苷Ig的尿嘧啶至胞嘧啶的 转化反应，随后移除保护基PG而获得化合物I-a
全文摘要
一种式I化合物其中R2为氢或C1-C4烷基；R3和R4为独立地选自氢、-C(=O)R5和-C(=O)CHR6-NH2组成的群；或R3为氢和R4为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；或R3为氢、-C(=O)CHR5或-C(=O)CHR6-NH2和R4为(式2)，各R5独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基的群；R6为氢或C1-C6烷基；R7为任选经取代的苯基、萘基、或吲哚基；R8和R8’为氢、C1-C6烷基、苄基；或R8和R8’合并形成C3-C7环烷基；R9为C1-C6烷基、苄基或任意经取代的苯基；条件是R2、R3和R4不均为氢；或其药学上可接受的盐类或溶剂合物；具化合物I的药物配制剂；化合物I作为HCV抑制剂的用途，包括其中R2、R3和R4均为氢的式I化合物。
文档编号C07H19/073GK102083845SQ200980125579
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月1日
发明者范德克 K., J - M. B. 拉博伊森 P., H.M. 乔克斯 T. 申请人:森托科尔奥索生物科技产品股份有限公司, 美迪维尔公司