专利名称：3-甲基环十五酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3-甲基环十五酮(麝香酮)的制备方法，具体地说，是一种以1，10-二溴癸烷、乙酰乙酸乙酯为原料，经过相转移催化缩合水解、环化、加氢制备麝香酮的方法。
背景技术：
麝香酮(3-甲基环十五酮)不仅是一种名贵香料，也是一种用途广泛的中药材。由于天然麝香酮的稀缺性，故麝香酮的合成倍受化学家们的关注。
迄今，制备麝香酮的方法主要可分为三种即甲基化法、环酮扩环法和闭环法。
(1)甲基化法，即在环十五烷酮β位插入甲基得3-甲基环十五酮的方法，如科技文献J.Org.Chem.，1971，36(26)4124-4125.；Chem.Soc.Jpn，1990，11795-796和J.Org.Chem.，1991，56(25)6974-6981等所报道的方法。
(2)环酮扩环法，以环十二酮为原料的三碳扩环法是由Firmenich实验室发展起来的方法。它包括由环十二酮形成的二环[10.3.0]十五烷(或十五烯)化合物的桥键断裂。环十二酮是石油工业副产品并且价廉易得，所以成为扩环法合成麝香酮的首选原料。以环十二酮为原料在其α位引入一个取代的异丁基(或甲基丙稀)结构侧链，再进行扩环研究的报道很多，尤其是选择手性的异丁基侧链进行麝香酮的不对称合成。近十年来，由环十二酮扩环合成麝香酮的方法得以简化，从而缩短了合成路线。Dowd等(Homologation of large rings.Tetrahedron.，1992，48(23)4773-4792)用碘化亚钐处理引入异丁基的环十二酮获得双环化合物，其双键经自由基反应断裂后形成十五员环，还原得到麝香酮。此法为扩环法合成麝香酮提高了重要的理论依据，但是其合成步骤较长，最后产品中麝香酮的含量较低。因而其理论意义大于实际应用价值。
(3)闭环法，闭环法主要由链状化合物经闭环反应获得目标物，主要包括羟醛缩合闭环法、醇酮缩合闭环法、Dieckman缩合闭环法、分子内酰化闭环法、自由基加成闭环法、prins反应闭环法、Emmons-Homer反应闭环法、分子内1.3偶极加成闭环法、分子内亲和取代闭环法、端炔氧化偶联闭环法等。虽然闭环法的种类很多，但其基本途径都是合成α，ω-双官能团化合物，然后再合环。这是合成麝香酮较早采用的方法，但由于早期的一些方法产率太低而不被重视。
早在1951年，Stoll等[Synthesis de produces macrocycliques a odeur musquee nouvellesynthese de la muscone.Helv.Chim.Acta.，1951，(215)1817-1820.]就最早采用乙酰乙酸乙酯与1，10-二溴癸烷反应制得十六二酮-(2，15)，再经羟醛缩合、氢化通过控制单取代反应，经选择性水解、纯化等一系列复杂操作，最终得到了麝香酮。但是该方法反应周期长，操作复杂，产率极低，总产率只有5％。尽管如此，这个古老的方法为人们开阔了思路。半个多世纪来，化学家们一直为改进Stoll法而努力工作着。近十几年内，化学家们的工作重点在于，提高十六二酮-(2，15)的产率。在《精细化工》2006，23(5)463-465.所揭示的制备麝香酮的方法中，十六二酮-2，15的产率虽已提高至78.6％，但本发明的发明人认为其还有改进的余地。
发明内容
本发明目的在于，提供一种更具商业应用价值(3-甲基环十五酮的收率更高)的3-甲基环十五酮的制备方法。
本发明所说的制备3-甲基环十五酮的方法，其包括如下步骤 (1)在无机碱和相转移催化剂存在条件下，由1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯反应得十六二酮-(2，15)； (2)在催化剂存在条件下，由十六二酮-(2，15)依次经“环化”和“加氢”后得目标物(3-甲基环十五酮)。
合成路线如下所示
本发明人发现以1，10-二溴癸烷、乙酰乙酸乙酯为原料，以醇钠为催化剂来合成十六二酮-(2，15)的Stoll经典方法，十六二酮-(2，15)的产率不高，最高只有53％。经理论推测和实验分析，Stoll法合成十六二酮-(2，15)的反应中副产物有很多种，不仅有C烷基化和O烷基化反应产物，还有二溴癸烷的多取代反应及其各种水解产物，同时还存在着乙酰乙酸乙酯的自身缩合产物。实验结果表明，Stoll法中十六二酮-(2，15)的产率与醇钠的用量大致成反比关系，可见该反应属于分子轨道历程。因而，降低碱的强度有可能得到选择性好的轨道控制目标产物。因此，选择碱金属或碱土金属的碳酸盐，或碱金属或碱土金属的氢氧化物中一种、二种或二种以上的混合物作为催化剂(替代醇钠)，是目前较为常用的方法之一。
由于这些无机碱性催化剂在有机溶剂中的溶解度不大，为了加快反应进程，需要采用相转移催化剂。姚书扬等人采用苄基三乙基氯化铵作为相转移催化剂，十六二酮-(2，15)的收率为78.6％(精细化工，2006，23(5)463-465.)。
发明人发现乙酰乙酸乙酯和1，10-二溴癸烷的反应速度，及十六二酮-(2，15)的收率与有机相中CO32-或OH-浓度有关，有机相中CO32-或OH-浓度越高，则反应速度越快，同时十六二酮-(2，15)的收率也越高。而CO32-或OH-进入有机相的能力与所用相转移催化剂和反应溶剂密切相关。
本发明的发明人发现当采用碳原子总数为C12～C25烷基季铵盐为催化剂，且以非质子极性溶剂为反应溶剂时，十六二酮-(2，15)的收率明显高于现有技术(即在本发明中，十六二酮-(2，15)的收率至少为85％)。
本发明在制备十六二酮-(2，15)时，所采用的催化剂为式I所示化合物
式I中，R1，R2，R3和R4分别独立选自C1～C25烷基或H中一种，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和为12～25；X为F、Cl、Br或I。
同时，在制备十六二酮-(2，15)时，所用的反应溶剂为非质子极性，所说非质子极性溶剂选自C1～C6的卤(F、Cl、Br或I)代烷，取代苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基-2-吡咯烷酮中一种、二种或二种以上混合物； 其中所说的取代苯的取代剂选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种、二种或二种以上。
在本发明一个优选技术方案中，R1，R2，R3和R4分别独立选自C1～C25烷基中一种，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和为12～25。
在本发明另一个优选技术方案中，在制备十六二酮-(2，15)时，所用的反应溶剂为C1～C3的氯代烷、四氢呋喃或/和有C1～C3烷基取代苯；更优选的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、甲苯、二甲苯或四氢呋喃。
在本发明所提供的制备麝香酮(3-甲基环十五酮)的改进方法中，十六二酮-(2，15)的收率为85％以上、十六二酮-(2，15)的纯度大于99.0％；十六二酮-(2，15)在Ti-媒介TiCl4-有机胺体系下进行环合反应，得到脱氢麝香酮，环合收率高达90％以上；脱氢麝香酮经加氢得到麝香酮产品，加氢收率95％以上。
具体实施例方式 本发明所说的制备3-甲基环十五酮的方法，其包括如下步骤 (1)在无机碱和式I所示化合物存在条件下，将1，10-二溴癸烷、乙酰乙酸乙酯和非质子极性溶剂置于反应器中，于温度为30℃～150℃、压力为50kPa～1000kPa条件下，反应0.5-30小时后，分离(包括分除式I所示化合物和蒸除所用非质子极性溶剂)后固体物，该固体物用碱金属氢氧化物的稀醇溶液水解，经过滤、重结晶得十六烷二酮-(2，15)。
其中1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔配比为(1～20)∶1，优选(5～15)∶1；式I所示化合物的用量为所用1，10-二溴癸烷重量的2wt％～80wt％(优选5wt％～60wt％)；所说的无机碱选自碱金属或碱土金属的碳酸盐，或碱金属或碱土金属的氢氧化物一种、二种或二种以上混合物；所说的非质子极性溶剂的含义如前文所述。
(2)在Ti-媒介-有机胺体系存在条件下，将十六二酮-(2，15)置于卤代烃溶剂中进行环合反应。停止反应后，蒸除卤代烃溶剂得浅黄色固体，经柱层析分离得到脱氢麝香酮； 其中所说的卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯甲烷、四氯化碳或氯丁烷中的一种、二种或者二种以上混合物；所说的卤代烃的用量为每摩尔十六烷二酮-(2，15)需40升～300升卤代烃；所说的Ti-媒介-有机胺体系，以TiCl4作为所需的Ti-媒介，有机胺由二乙胺，三乙胺，异丙胺，二异丙胺，一正丁胺，二正丁胺，三正丁胺，二异丁胺，一正丙胺，二正丙胺，三正丙胺，N，N-二异丙基乙胺中的一种、两种或者两种以上组成。
将所制得的脱氢麝香酮置于低级脂肪醇溶剂中、在加氢催化剂作用下进行加氢反应；反应结束后，通过过滤回收催化剂，回收得的催化剂可重复使用(一般可重复使用50次以上而不失活)。滤液经蒸除溶剂及柱层析得到麝香酮，含量99％以上。
其中所说的加氢催化剂为镍、铂、钯金属粉、骨架镍、Pt/C或Pd/C负载型催化剂。
由上述公开的技术方案可知，与现有的麝香酮合成技术相比，本发明提出的麝香酮制备方法具有过程简单和收率高等优点，是一种更具商用价值的麝香酮制备方法。
下面通过实施例对本作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围 实施例1 (1)在250ml烧瓶中加入100ml甲苯、12g(0.04mol)1，10-二溴癸烷，无水碳酸钾4g、十二烷基三甲基氯化铵1g、乙酰乙酸乙酯50g，用调节变压器加热使其回流(82℃)，反应15h。反应完毕后，过滤，得到浅黄色液体。常压除去溶剂苯，减压回收乙酰乙酸乙酯，得到黄色固体残留物。
将黄色固体残留物置于烧瓶中不用取出，直接用于水解反应。待烧瓶冷却至室温后，向其中加入配制好的NaOH稀醇水溶液(10g NaOH、60mlH2O、25ml无水乙醇)，加热回流(80℃)，水解2小时，得到深棕色透明液体。将烧瓶中液体冷却至50℃，趁热倒出，冷却得固体。过滤，然后用约300ml乙酸乙酯溶解固体，过滤除去不溶物，得到浅黄色液体。将液体用饱和食盐水洗涤，直至水相澄清。将有机相用4A分子筛干燥24小时，之后蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，在烧瓶内得到灰色固体。
将固体用无水乙醇重结晶。将灰色固体放入烧杯中，加入无水乙醇30ml，振荡，固体颜色变浅。无水乙醇颜色加深，为黄灰色。将烧杯在-5℃的恒温槽中静置10分钟，取出，过滤。按照前面步骤重结晶三次，真空干燥后就得到白色片状2，15-十六烷二酮晶体8.74g，收率86％。
对产品进行GC-MS分析，测得2，15-十六烷二酮产品纯度为99.2％，与谱库中的2，15-十六烷二酮MS谱图进行比对，完全吻合，由此证明所得白色固体即为目标产物2，15-十六烷二酮。
(2)将2，15-十六烷二酮1.27g(5mmol)、0.02mol二异丁胺溶解在400ml二氯甲烷的烧瓶中，将2mlTiCl4控制滴加速度慢慢加入烧瓶中进行反应，20℃反应5h。
反应完毕后，加入占溶剂量10％的水。用溶剂萃取水层，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入4A分子筛干燥24小时。浓缩蒸干溶剂得到浅黄色固体，柱层析分离得到脱氢麝香酮1.0g，收率85％。
(3)取脱氢麝香酮1g，用100ml无水乙醇溶解，加入到反应釜中，再加入5％Pd/C催化剂0.1g，氢气压力0.1MPa，30℃反应5h。过滤所得液体，回收Pd/C催化剂。将液体蒸馏，除去溶剂，得到黄色油状液体。柱层析分离得到无色油状液体麝香酮0.96g，收率95％。所制备得到的麝香酮采用涂层法测定其红外光谱，其红外谱图中的特征峰与麝香酮的标准红外谱图的特征峰相吻合，主要的特征峰归属如下v-CH3吸收峰(2927.9cm-1)，v-CH2吸收峰(2856.3cm-1)，v C＝O吸收峰(1711.5cm-1)。经GC-MS检测，所得质谱图与数据库中麝香酮的质谱图一致，麝香酮含量99％以上。
实施例2～10 同实施例1，在不同催化剂、不同反应条件下反应，结果见表1～表3。
权利要求
1、一种制备3-甲基环十五酮的方法，其包括如下步骤
(1)在无机碱和相转移催化剂存在条件下，由1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯反应得十六二酮-(2，15)；
(2)在催化剂存在条件下，由十六二酮-(2，15)依次经“环化”和“加氢”后得目标物；
其特征在于，步骤(1)中所说的相转移催化剂为式I所示化合物
式I中，R1，R2，R3和R4分别独立选自C1～C25烷基或H中一种，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和为12～25；X为F、Cl、Br或I；
同时，1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的反应在非质子极性溶剂中进行。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R1，R2，R3和R4分别独立选自C1～C25烷基中一种，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和为12～25。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说非质子极性溶剂选自C1～C6的卤代烷，取代苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中一种、二种或二种以上混合物；
其中所说的取代苯的取代剂选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素中一种、二种或二种以上。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所说非质子极性溶剂为C1～C3的氯代烷、四氢呋喃或/和有C1～C3烷基取代苯。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中所说非质子极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氢呋喃。
6、如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中式I所示化合物的用量为所用1，10-二溴癸烷重量的2wt％～80wt％。
全文摘要
本发明涉及一种3-甲基环十五酮(麝香酮)的制备方法。其主要步骤是(1)在无机碱和相转移催化剂存在条件下，由1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯反应得十六二酮-(2，15)；(2)在催化剂存在条件下，由十六二酮-(2，15)依次经“环化”和“加氢”后得目标物；其特征在于，步骤(1)中所说的相转移催化剂为含C12～C25烷基季铵盐，同时，1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的反应在非质子极性溶剂中进行。与现有技术相比，本发明提出的麝香酮制备方法具有过程简单和收率高等优点，是一种更具商用价值的麝香酮制备方法。
文档编号C07C45/00GK101298413SQ20081003955
公开日2008年11月5日 申请日期2008年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者方云进, 霞 董, 宁 王 申请人:华东理工大学