专利名称：不抑制肾上腺皮质类固醇合成的依托咪酯类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物动力学性能和药效学性能得以提高的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途。
背景技术：
在美国，败血症的发病率大约为每年750，000例，死亡率为30-50%，并且年花费为 170 亿美金(Hotchkiss, R. S.禾口 I. E.Karl, The pathophysiology and treatment of sepsis, N Engl J Med，2003，348 (2) :pl38_50)。在病情严重时，败血症经常与血压极度降低、大规模血管舒张、休克及多器官功能衰竭相联系。为了重要的介入治疗(如插管和外科手术)，患有败血症的病人通常需要全身麻醉。令人遗憾的是，特别是对患有败血症的垂危病人而言，所有的全身麻醉药都产生了潜在危及生命的严重副作用。最担心的是几乎所有的麻醉剂都会产生心血管抑制作用。
由于其维持心血管稳定性的能力，依托咪酯是一种不同于其他全身麻醉剂的高度强效IV麻醉剂。浓度 2μΜ的依托咪酯诱发蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S. S.等， 2- (3-Methyl-3H-diaziren-3-yl)ethyl1-(1-phenylethyl)-lH-imidazole-5-carboxy late :a derivative of the stereoselective general anesthetic etomidate for photolabeling ligand-gated ion channels, J Med Chem,2003,46(7) :pl257-65)禾口人反应性的消失(Arden, J. R. ， F. 0. Holley 禾口 D. R. Stanski， Increased sensitivity to etomidate in the elderly :initial distribution versus altered brain response, Anesthesiology, 1986,65(1) :pl9_27)。在分子水平存在着令人信服的证据依托咪酯通过调节GABAa受体的功能产生麻醉作用(Jurd等，Faseb J (2003), 17 (2) :250-2和Rusch 等，J Biol Chem (2004), 279 (20) :20982-92)。依托咪酯使低浓度 GABA 引发的、GABAa 受体介导的电流增大，但是对高浓度GABA引发的电流几乎无作用。这使得GABA浓度-响应曲线左移，使GABA的EC50降低。这一受体机制也被认为是异丙酚麻醉作用的原因。
对于依托咪酯在何处作用于GABAa受体以产生麻醉作用这一点，人们正在逐步的了解中。光亲和标记研究鉴别出了 GABAa受体中促成依托咪酯结合位点的两个氨基酸α 亚基上的 Met-236 和 β 亚基上的 Met-286 (Li 等，J Neurosci，(2006), 26 (45) 11599-605)。基于电鳐乙酰胆碱受体(Torpedo acetylcholine receptor)结构的 GABAa 受体结构同源性建模强烈地表明，这两个氨基酸促成了位于α亚基与β亚基之间界面处的麻醉剂结合袋。这一结论得到了诱变研究的支持，该研究显示出将这些氨基酸突变为色氨酸降低了该受体对依托咪酯的灵敏度Gtewart等，Mol Pharmacol (2008), 74 (6) 1687-95)。
类固醇合成的抑制是依托咪酯给药的潜在致命性副作用，尤其是对于最有可能得益于使用依托咪酯的危重症患者(例如患有败血症的患者)。这种抑制作用极其强效，在小于产生全身麻醉的依托咪酯剂量时发生。它同时也是极其危险的，因为它使接受了连续依托咪酯输液的危重症患者死亡率显著增高。例如，Watt，I.和I. Μ. Ledingham， Anaesthesia (1984), 39 (10) :973-81回顾性地发现危重症外伤患者通常更需要血管加压药(ρ < 0.0001)；即使匹配了年龄、性别和创伤严重度评分后，与用苯二氮丫进行镇静相比，用依托咪酯进行镇静具有约3倍高的死亡率(77% vs 28%;p< 0. 0005)。由于依托咪酯作用于类固醇合成，所以无法将依托咪酯以长期连续输液的方式安全地给予危重症患者， 并且即使是出于在败血症患者体内诱发麻醉作用的目的而给予单次静脉推注，其担忧最近也在增加。有人提议通过凭经验给予外源类固醇可能降低发病率和死亡率(Ray，D.C.和 D. W. McKeown，Crit Care (2007)，11 (3) :R56)；然而，这种方法是次优的，因为对任何给定的患者使用类固醇治疗的剂量、时机和持续时间将是推测出来的。另外，给予外源类固醇本身可产生严重的并发症(尤其是在败血症的情况下)，包括葡萄糖稳态改变、伤口愈合受损以及免疫抑制。有人提出，这些并发症至少部分地解释了 CORTI⑶S研究的结果，该研究指出即使是对于被认为患有肾上腺皮质机能不全的危重症患者，虽然外源性类固醇减少了对血管加压药的需求，但它们也并未提高存活率(Sprung等，N Engl J Med (2008)，358 (2) 111-24)。
依托咪酯主要通过结合并抑制11 β-羟化酶(即CYP11B1)来抑制肾上腺皮质类固醇的合成，11 β -羟化酶是对皮质醇、皮质酮和醛留酮的生物合成来说所必需的细胞色素 Ρ450 酶(de Jong等，J Clin Endocrinol Metab (1984)，59 (6) :1143-7)。依托咪酯的半数最大抑制浓度(IC50)处于低的纳摩尔浓度范围(Lamberts等，J Pharmacol Exp Ther(1987), 240(1) :259-64 和 Roumen 等，J Comput Aided Mol Des (2007), 21 (8) :455-71)，这一浓度范围是比其安眠/麻醉浓度低几个数量级的浓度范围。
此前对含咪唑的药物(例如酮康唑)与多种细胞色素P450酶的结晶学研究显示出，二者的高亲和力结合需要所述药物咪唑环中的碱性氮与酶催化位点上的血红素铁之间的强烈吸引相互作用(“配位作用”)(Zhao等，J Biol Chem (2006), 281(9) :5973-81 ； Podust 等，Proc Natl Acad Sci USA (2001), 98 (6) :3068-73 ；和 Verras 等，Protein Eng Des Sel (2006), 19 (11) :491-6)；细胞色素p450酶(包括11 β -羟化酶在内)在其催化位点处含有血红素辅基。尽管还没有结晶出11 羟化酶，也没有明确其与依托咪酯的相互作用，但是同源性建模研究表明，依托咪酯对11 β-羟化酶的高亲和力结合也需要依托咪酯咪唑环中的碱性氮与酶的血红素铁之间的配位作用。这产生了如下预测通过用不能与血红素铁配位的其他化学基团替换碱性氮，可设计出不对11 β-羟化酶进行高亲和力结合 (并因此无抗肾上腺素活性)的依托咪酯(在不破坏强效麻醉活性和GABAa受体活性的情况下)。这将高度合乎需求，因为它保留了强效麻醉活性和GABAa受体调节活性，同时在临床相关剂量时不会抑制肾上腺皮质功能。
对危重症患者(尤其是用于患有败血症的患者)使用更安全的全身麻醉剂有着很高的需求。如果(R)-依托咪酯不是肾上腺皮质功能的强效抑制剂，它具有很多使其成为理想的全身麻醉剂的性能(例如麻醉效能高、比其他麻醉剂对心血管功能的影响更小且治疗指数更高)。
因此，在本领域中需要开发(R)-依托咪酯的类似物，该类似物保留了(R)-依托咪酯许多有利的性能(如起效快、对血压几乎没有影响、治疗指数高)，但不会引起存在潜在危险的肾上腺皮质功能抑制作用。这种类似物将使麻醉作用被更安全地给予危重症患者。 本发明解决了上述需求。发明内容
本发明针对如式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物以纯对映异构体的形式存在。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述对映异构体是R对映异构体。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，R1为L1C(O)Oh
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，R1为L1C(O)OL2C(O)OL
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，&选自于由CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3所组成的组。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，T选自于由H、CH3、CH2CH3、CH2CH(OH)CH3 和CH2CH2CH3所组成的组。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，η为0或1。
9.如权利要求1-8任一项所述的化合物，其中，R2为CH3,η为0，L1为键，T为H、CH3、 CH2CH3 或 Ol2CH(OH) CH3。
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中，R4和&二者均为H。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中，R4和&中至少一个为H，另一个为Br 或CN。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R4为H，&为Br或CN。
13.如权利要求11所述的化合物，其中，R4为Br或CN，R5为H。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物选自于由下述化合物所组成的组
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上有效量的权利要求1-14任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
16.向受试者提供麻醉作用的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求15所述的药物组合物。
17.向受试者提供麻醉作用的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1-14任一项所述的式(I)的化合物。
18.权利要求1-14任一项所述的化合物在向受试者提供麻醉作用方面的用途。
全文摘要
本发明针对如式(I)的化合物其中，R1为L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT；R2为取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者为R1；n为0-5的整数；每个R3独立地为卤素或R2；R4和R5独立地为H、卤素、CN或CF3；L1和L2各自独立地为键、取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；T为H、取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基、硝基苯酚或环丙基。本发明还针对包含式(I)的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物，以及通过给予这种药物组合物在哺乳动物体内提供麻醉作用的方法。
文档编号C07D207/333GK102548964SQ201080040238
公开日2012年7月4日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月10日
发明者基思·W·米勒, 斯图尔特·A·福曼, 格雷戈里·D·屈尼, 约瑟夫·F·科藤, 赛德·S·侯赛因, 道格拉斯·E·雷恩斯 申请人:布里格姆及妇女医院股份有限公司, 通用医疗公司