专利名称：吲唑基取代的二氢异*唑并吡啶及其使用方法
吲唑基取代的二氢异噁唑并吡啶及其使用方法本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新4-(吲唑-5-基)-4，7- 二氢异嗯唑并[5，4_b]吡啶衍生物，用于制造其的方法，及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的状况、特别是癌症及其他增殖性病症的用途。癌症是最常见的分布广泛的疾病之一。在2002年，全世界超过440万人诊断有乳腺、结肠、卵巢、肺或前列腺癌，并且超过250万人死于这种破坏性疾病(Globocan 2002Report, http://www_dep. iarc. fr/globocan/downloads, htm)。单独在美国，在 2005 年预测超过125万新病例和超过500 000例因癌症的死亡。这些新病例中的大多数预期是结肠( 100 000)、肺( 170 000)、乳腺( 210 000)和前列腺( 230 000)的癌症。预期癌症的发病率和流行率在接下来的10年增加约15%，反映I. 4%的平均增长率(AmericanCancer Society, Cancer Facts and Figures 2005 ；http://www. cancer, org/docroot/STT/content/STT_lx_Cancer_Facts_Figur es_2007. asp)。 存在癌症可以如何出现的许多途径，这是其治疗为何困难的原因之一。一种途径是细胞通过癌蛋白质的转化，所述癌蛋白质通过遗传突变起于正常细胞蛋白质，所述遗传突变导致这些蛋白质的非生理学活化。许多癌蛋白质由其衍生的一个蛋白质家族是酪氨酸激酶(例如scr激酶)且特别是受体酪氨酸激酶(RTKs)。在过去20年，众多研究途径已证实受体酪氨酸激酶(RTK)介导的哺乳动物细胞生长调节中的信号传导的重要性。近来，用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗肿瘤发生剂在临床中已取得结果。c-Met受体也是受体酪氨酸激酶。它的致癌潜能在20世纪80年代早期得到鉴定，当时从临床上诱导的人骨肉瘤细胞系中分离出突变的Met，其含有与其N末端二聚化结构域融合的Met基因的激酶结构域[C. S. Cooper等人，Nature 311 :29_33 (1984)]。细胞Met蛋白质是作为单链190kd前体合成的异二聚跨膜蛋白质[G. A. Rodrigues等人，Mol. Cell Biol. 11 :2962-70 (1991)]。前体在氨基酸残基307后在细胞内被切割，以形成通过二硫桥相连的50kda链和145kd β链。a链是完全细胞外的，而β链跨越质膜。β链由N末端sema结构域组成,所述结构域连同α链一起介导配体结合。β链的胞外结构域的其余部分由富含半胱氨酸的结构域和4个免疫球蛋白结构域组成，并且随后为跨膜区和细胞内结构域。细胞内结构域含有近膜结构域、激酶结构域和C末端结构域，这介导下游信号传导。在配体结合后，受体的二聚化被诱导，并且通过近膜区(Υ1003)、激酶的活化环(Υ1234和Υ1235)和羧基末端结构域(Υ1349和Υ1356)中的酪氨酸自磷酸化步骤级联来活化激酶结构域。磷酸化的Υ1349和Υ1356包含多底物停泊位点用于结合下游c-Met信号传导所需的衔接蛋白质[C. Ponzetto等人，Cell 77:261-71(1994)]。关于c_Met信号传导最关健的底物之一是支架衔接蛋白质Gabl，其经由罕见的磷酸酪氨酸结合位点(称为mbs :met结合位点)与Y1349或Y1356结合，这引起独特的延长细胞内信号。另一种重要底物是衔接蛋白质Grb2。取决于细胞背景，这些衔接子介导多个细胞内信号途径的活化，如同经由ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK, STAT, NF κ B和β -连环蛋白进行信号传导的那些。c-Met通过肝细胞生长因子(HGF)也称为散射因子及其剪接变体独特活化，这是其唯一已知的生物学活性配体[L. Naldini等人，Oncogene 6 :501_4 (1991) ]。HGF具有揭示与纤溶酶原家族的蛋白酶的相似性的独特结构。它由氨基末端结构域随后为4个kringle结构域和丝氨酸蛋白酶同源性结构域组成，其不是酶促活性的。类似于c-Met，HGF作为失活的单链前体(HGF前体)合成，其通过丝氨酸蛋白酶(例如纤溶酶原激活物和凝血因子)细胞外切割，并且转换成二硫键合的活性α和β链异二聚体。HGF以高亲和力结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，这使其保持主要与细胞外基质结合且限制其扩散。晶体结构分析指出HGF形成二聚体，这在与c-Met结合后诱导受体的二聚化。HGF由间质细胞表达，并且其与特别在上皮细胞中广泛表达的c-Met的结合导致在多种组织中的多效性效应，所述组织包括上皮、内皮、神经元和造血细胞。该效应一般包括下述现象中的一种或全部i)有丝分裂的刺激；HGF通过其对肝细胞的促有丝分裂活性鉴定；ii)侵袭和迁移的刺激；在独立的实验方法中，HGF基于其细胞活动性(“散射”)的诱导鉴定为散射因子；和iii)形态发生的刺激(小管生成)。HGF诱导来自胶原基质中的犬肾细胞的分支小管的形成。此外，来自遗传修饰的小鼠和细胞培养实验的证据指出c-Met充当存活受体且保护细胞不受凋亡[N. Tomita等人，Circulation 107 1411-1417(2003) ；S. Ding 等人，Blood 101 =4816-4822 (2003) ；Q. Zeng 等人，J. Biol.Chem. 277 =25203-25208(2002) ；N. Horiguchi 等人，Oncogene 21 1791-1799(2002)；A. Bardelli 等人，Embo J. 15 =6205-6212 (1996) ；P. Longati 等人，Cell Death Differ. 3 23-28 (1996) ；E. M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47 :227_234 (1993)]。这些生物学过程通过HGF的协调执行导致命名为“侵袭性生长”的特异性遗传程序。在正常条件下，c-Met和HGF对于小鼠中的胚胎发育特别对于胎盘和肝的发育以及对于来自肢体体节的肌细胞定向迁移是必需的。c-Met或HGF基因的遗传破坏导致显示其独特相互作用的等同表型。c-Met/HGF在成年生物中的生理学作用了解得很少，但实验证据暗示它们涉及伤口愈合、组织再生、血细胞生成和组织稳态。癌蛋白质TPR-MET的鉴定是c_Met可能在肿瘤生成中起作用的首个暗示。另外的重要证据衍生自许多不同的实验方法。当在裸鼠中表达时，c-Met或HGF在人和鼠细胞系中的超表达诱导致肿瘤性和转移表型。c-Met或HGF的转基因超表达诱导小鼠中的肿瘤生成。最有趣的是，C-Met的错义突变或激活受体的突变已在散发性和遗传性乳头状肾癌(HPRC)以及其他癌症类型中得到鉴定，所述其他癌症类型如肺、胃、肝、头与颈、卵巢和脑癌。重要的是，在HPRC家族中的特异性c-Met突变使疾病隔离，形成在c-Met活化和人癌症之间的原因性连接[L. Schmidt 等人，Nat. Genet. 16 68-73 (1997) ；B. Zbar 等人，Adv.Cancer Res. 75 :163-201 (1998)]。具有最强转化活性的活化突变定位于活化环(D1228N/H和Y1230H/D/C)和相邻的P+1环(M1250T)中。另外的更弱的突变已在催化环附近和激酶结构域的A叶内发现。此外，已在肺肿瘤中观察到c-Met的近膜结构域中的某些突 变，其不直接活化激酶，而是通过致使其对遍在蛋白化和后续降解有抵抗力来稳定蛋白质[M. Kong-Beltran 等人，Cancer Res. 66 283-9 (2006) ;Τ· E. Taher 等人，J. Immunol. 169 3793-800(2002) ;P. Peschard 等人，Mol. Cell 8:995-1004(2001)]。有趣的是，c_Met 的体细胞突变与多种癌症中增加的侵略和广泛转移相关。虽然种系和体细胞突变的频率低(低于5% )，但在不存在突变的情况下，已观察到导致c-Met信号传导的失调的其他主要机制，其通过旁分泌或自分泌机制。已在生理学产生HGF的衍生自间质细胞的肿瘤如骨肉瘤或横纹肌肉瘤中，以及在具有外胚层起源的成胶质细胞瘤和哺乳动物癌中观察到旁分泌活化。然而，最频繁情况是C-Met在其中超表达的癌，如在结肠、胰腺、胃、乳腺、前列腺、卵巢和肝脏中观察到的。超表达可能例如起于基因扩增，如在胃和肺肿瘤细胞系中观察到的。最近，在获得对于EGF受体抑制的抗性的肺肿瘤细胞系中检测到c-Met的超表达[J. A. Engelmann 等人，Science 316 :1039-1043 (2007)]。超表达 c-Met 的某些上皮肿瘤也共表达HGF，导致自分泌的c-Met/HGF刺激环和从而避免关于基质细胞衍生的HGF的需要。一般而言，已发现C-Met在人癌症中的异常活化一般与预后不良有关，与具体机制无关[J. G. Christensen 等人，Cancer Lett. 225 1-26 (2005)]。总之，已执行验证C-Met作为重要的癌症靶的大量体外和体内研究，并且详尽列表可以在 http://www. vai. org/met 处察看[C. Birchmeier 等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.4 :915-25(2003)]。已遵循几个策略以减弱在人肿瘤中的异常Met信号传导，尤其包括HPF拮抗和小分子抑制剂。许多小分子抑制剂目前处于临床开发中，例如 ARQ-197 (Arqule)、XL-880 (Exelixis)和 PH-2341066 (Pfizer);它们近期已得到综述[J. J. Cui, Expert Opin. Ther. Patents 17:1035-45(2007)]。根据本发明待解决的技术问题因此在提供对C-Met激酶具有抑制活性的可替代化合物中可见，从而提供用于治疗c-Met介导的疾病特别是癌症及其他增殖性病症的新治疗选项。作为具有抗高血压活性的钙拮抗剂的4，7_ 二氢异囉唑并[5，4_b]吡啶已公开于JP 2040385-A[CAS 文件号 113 :40675]中。在 WO 01/66544-A2 中，三环 3-氧代-1，3，4，7_四氢异嗯唑并[3，4-b]吡啶衍生物描述为对于泌尿生殖和其他疾病治疗有用的钾通道开放剂。近来在WO 2009/006580-A1中，充当晚期钠通道阻滞剂的杂芳基稠合的二氢吡啶及其用于治疗心血管病症的用途已请求保护。具有c-Met激酶抑制活性的一些1，4_ 二氢吡啶衍生物已公开于WO 2008/071451-A1中。在一个方面，本发明涉及通式⑴的4_(吲唑-5-基)-4，7_ 二氢异噁唑并[5，4-b]吡啶衍生物
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R4人(JJ入〇R5其中R1选自氧、氣、漠、(C1-C6)-烧基、(C3-C7)-环烧基和苯基,其中(i)所述(C3-C7)-环烷基和苯基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (c「c4)-烧基氨基、二 - (c「c4)-烧基氨基、(C3-C6)-环烧基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C1-C4)-烧基、(C1-C4)-烧氧基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 - (C1-C4)-烧基氨基取代基的烷基进而由羟基或(C1-C4)-烷氧基任选取代，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、轻基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基和二 _ (C1-C4)-烧基氨基，或R1是式-NR6aR6b或-OR7的基团，其中R6a和R6b独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和4_至7_元杂环烷基，其中(i)所述(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 -(C1-C4)-烧基氨基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、轻基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基和二 _ (C1-C4)-烧基氨基，或R6a和R6b是连接的，并且连同它们与之附着的氮原子一起形成4至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N、0和S的第二个环杂原子，并且由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、(C1-C4)-烧基、氧代、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基和(C3-C6)-环烧基，R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基，其中(i)所述(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 -(C1-C4)-烧基氨基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、轻基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基和二 _ (C1-C4)-烧基氨基，R2是氢、氟、氯或甲基，R3是氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，R4选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中(i)所述(C3-C7)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 -(C1-C4)-烧基氨基，和(ii)所述(C1-C6)-烧基由至多(up to) 3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，其中所述(C1-C4)-烧氧基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 - (C1-C4)-烧基氨基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代三氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基和4至7-兀杂环烷基，并且其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、轻基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 - (C1-C4)-烧基氨基，和R5是氧、(C1-C4)-烧基或朴内基。根据本发明的化合物还可以以其盐、水合物和/或溶剂化物的形式存在。用于本发明的目的的盐优选是根据本发明的化合物的药学可接受的盐(例如，参见 S. M. Berge 等人,"Pharmaceutical Salts " , J. Pharm. Sci. 1977,66,1-19)。药学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸和苯甲酸的盐。药学可接受的盐还包括通常的碱的盐,例如和优选地碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、和衍生自氨或有机胺的铵盐，所述胺例如举例说明和优选地乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、二氢揪胺、精氨酸、赖氨酸和乙二胺。本发明的化合物或其盐的水合物是该化合物与水的化学计量组合物，例如半、单或二水合物。本发明的化合物或其盐的溶剂化物是该化合物与溶剂的化学计量组合物。通过不对称中心的性质或通过受限旋转，本发明的化合物可以以异构体(对映体、非对映体)的形式存在。可以存在其中不对称中心为(R) _、(S)-或(R，S)-构型的任何异构体。还应当理解当2个或更多个不对称中心存在于本发明的化合物中时，示例结构的几个非对映体和对映体常常将是可能的，并且纯非对映体和纯对映体代表优选实施方案。意图纯立体异构体、纯非对映体、纯对映体及其混合物在本发明的范围内。
根据关于双键或环的取代基的性质的几何异构体可以以顺式(=Z-)或反式(=E-)形式存在，并且2个异构体形式均涵盖在本发明的范围内。
无论是分离的、纯的、部分纯的还是在外消旋混合物中的，本发明的化合物的所有异构体均涵盖在本发明的范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。例如，非对映体混合物可以通过色谱过程或结晶分离成个别异构体，并且外消旋物可以通过在手性相上的色谱过程或通过拆分分离成分别的对映体。此外，根据本发明包括上述化合物的所有可能互变异构形式。除非另有说明，下述定义应用于本说明书和权利要求自始至终使用的取代基和残基。一般而言，您基代表具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的直链或分支饱和烃基团。非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、新戍基、己基、异己基。这同样应用于基团例如烧氧基、单烧基氣基、_.烧基氣基等。烷氧基举例说明和优选地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。一般而言，单烷基氨基代表具有与氮原子附着的一个烷基残基的氨基基团。非限制性例子包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基。一般而言，二烷基氨基代表具有与氮原子附着的2个独立地选择的烷基残基的氨基基团。非限制性例子包括N，N- 二甲氨基、N, N- 二乙氨基、N, N- 二正丙氨基、N, N- 二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正丙氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-正丙氨基、N-正丁基-N-甲氨基、N-叔丁基-N-甲氨基。一般而言，环烷基代表具有3-7、优选3-6个环碳原子的单或二环饱和烃基团。优选给予单环环烷基基团。非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2. 2. I]庚基。一般而言，杂环烷基代表具有总数目4-7个、优诜4-6个环原子,包括3_6个、优诛
3-5个碳原子和独立地选自N、O、S、SO和SO2的至多2个杂原子和/或杂基团的单或二环饱和杂环基团，所述环系统可以经由环碳原子或可能的话经由环氮原子键合。非限制性例子包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基(thietanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、环丁砜基、1，3_二氧戊环基、1，3_曙、唑烷基、1，3_噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、I，3-二噁烷基、I，4-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、I，I- 二氧化硫代吗啉基、全氢氮杂蕈基、全氢-1，4- 二氮杂蕈基、全氢-1，4-氧氮杂草基、7-氮杂二环[2. 2. I]庚基、3-氮杂二环[3. 2. O]庚基、7-氮杂二环[4. I. O]庚基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基。特别的优先给予具有选自N和O的至多2个杂原子的4-至6-元单环杂环烷基基团，例如举例说明和优选地氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、I，3-二氧戊环基、卩比咯烷基、四氢吡喃基、I，4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代具体指经由环氮原子与分子的其余部分键合的分别的杂环烷基基团。一般而言，杂芳基代表具有总数目5或6个环原子，包括2-5个碳原子和独立地选自N、0和S的至多3个杂原子的单环、芳香族杂环基团，所述环系统可以经由环碳原子或可、能的话经由环氮原子键合。非限制性例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、异_唑基、异噻唑基、三唑基、_ 二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优先给予具有至多2个氮原子的6-元杂芳基基团，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，并且给予具有选自N、O和S的至多2个杂原子的5-元杂芳基基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、囉唑基、异噻唑基和异囉唑基。卤素代表氟、氯、溴和碘基团。优先给予氟和氯基团。氫也代表双重键合的氧原子。本文件自始至终，为了简单起见，单数语言的使用优先于复数语言，但一般意欲包括复数语言，如果没有另外说明。例如，表达“治疗患者中的疾病的方法，包括给患者施用有效量的式⑴的化合物”意欲包括超过一种疾病的同时治疗以及超过一种式⑴的化合物的施用。在一个优选实施方案中，本发明涉及通式⑴的化合物，其中R1选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基，其中(i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、三氟甲基、(c「c4)-烧基、轻基、(c「c4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 -(c「c4)-烧基氨基和4-至6-元杂环烷基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基、(C3-C6)-环烧基、4-至6-兀杂环烧基和5-或6-兀杂芳基，其中所述(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基和二 _ (C1-C4)-烧基氨基，或R1是式-OR7的基团，其中R7选自(C1-C6)-烧基和(C3-C6)-环烧基,其中(i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、三氟甲基、(C1-C4)-烧基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二-(C1-C4)-烧基氣基，和(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 - (C1-C4)-烧基氨基、(C3-C6)-环烧基和4_至6_兀杂环烧基，其中所述(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、二氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 - (C1-C4)-烧基氨基，R2是氢或氟，R3是氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，R4选自(C1-C4)-烷基、环丙基、苯基和吡啶基，其中(i)所述环丙基由独立地选自氟、三氟甲基和甲基的一个或两个取代基任选取代， (ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、氯、氰基、二氟甲基、二氟甲基和(C1-C4)-烧基，和
(iii)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基、二 _ (C1-C4)-烧基氨基和4-至6-元杂环烧基，其中所述(C1-C4)-烷氧基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基、二- (C1-C4)-烧基氨基和4-至6-元杂环烷基，并且其中所述4-至6-元杂环烷基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、二氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 - (C1-C4)-烧基氨基，和R5是氢或甲基。 在一个独特实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2是氢或氟。在一个进一步独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3是氢或甲基。在另一个独特实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5是氢。在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是氢或由(C「C3)-烷氧基或至多3个氟原子任选取代的(C「C4)-烷基，或R1是式-OR7的基团，其中R7是由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代的(C1-C4)-烷基羟基、(C1-C3)-烧氧基、氨基、单-(C1-C3)-烧基氨基、二 -(C1-C3)-烧基氨基、氮杂环丁代、批咯烧代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代，其中所述氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代基团进而由选自下述的一个或两个残基任选取代氟、甲基、氧代、甲氧基和乙氧基，R2是氢或氟，R3是氢或甲基，R4选自(C1-C4)-烷基、苯基和吡啶基，其中⑴所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代(C1-C3)-烧氧基、氨基、单-(C1-C3)-烧基氨基和二 -(C1-C3)-烧基氨基，和(ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，和R5 是氢。在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1是氢或(CrC4)-烷基，或R1是式-OR7的基团，其中R7 是(C1-C4)-烧基，R2是氢或氟，R3是氢或甲基，R4是由至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，和R5 是氢。在残基的分别组合或优选组合中具体指出的残基的定义也根据希望由其他组合的残基的定义替换，与对于残基指出的特定组合无关。2个或更多个上述优选范围的组合是特别优选的。在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备其中R5是氢的通式(I)的化合物的方法，其特征在于首先在酸、酸/碱组合和/或脱水剂的存在下，使其中R1和R2具有上述含义的式(II)的醒
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求I的式(I)的化合物，其中 R1选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基，其中 (i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、三氟甲基、(c「c4)-烧基、轻基、(c「c4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 -(C1-C4)-烧基氨基和4-至6-元杂环烷基，和 (ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 -(C1-C4)-烧基氨基、(C3-C6)-环烧基、 4-至6-兀杂环烧基和5-或6-兀杂芳基， 其中所述(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 -(C1-C4)-烧基氨基，或R1是式-OR7的基团，其中R7选自(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烧基，其中 (i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、三氟甲基、(C1-C4)-烧基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二-(C1-C4)-烧基氨基，和 (ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代氟、二氟甲基、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 -(C1-C4)-烧基氨基、(C3-C6)-环烧基和4_至6_兀杂环烧基， 其中所述(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、二氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、轻基、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 - (C1-C4)-烧基氨基， R2是氢或氟， R3是氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基， R4选自(C1-C4)-烷基、环丙基、苯基和吡啶基，其中 (i)所述环丙基由独立地选自氟、三氟甲基和甲基的一个或两个取代基任选取代， (ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、氯、氰基、二氟甲基、二氟甲基和(C1-C4)-烧基,和 (iii)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基、二 -(C1-C4)-烧基氨基和4-至6-兀杂环烧基， 其中所述(C1-C4)-烷氧基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代(C1-C4)-烧氧基、氨基、单_ (C1-C4)-烧基氨基、二- (C1-C4)-烧基氨基和4-至6-元杂环烷基，并且其中 所述4-至6-元杂环烷基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、三氟甲基、(C1-C4)-烧基、氧代、(C1-C4)-烧氧基、氨基、单-(C1-C4)-烧基氨基和二 -(C1-C4)-烧基氣基，和 R5是氢或甲基， 或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
3.根据权利要求I或2的式⑴的化合物，其中 R1是氢或由(C1-C3)-烷氧基或至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，或 R1是式-OR7的基团，其中 R7是由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代的(C1-C4)-烷基羟基、(C1-C3)-烧氧基、氨基、单-(C1-C3)-烧基氨基、二 -(C1-C3)-烧基氨基、氮杂环丁代、批咯烧代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代， 其中所述氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代基团进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代氟、甲基、氧代、甲氧基和乙氧基， R2是氢或氟， R3是氢或甲基， R4选自(C1-C4)-烷基、苯基和吡啶基，其中 (i)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代=(C1-C3)-烷氧基、氨基、单-(C1-C3)-烧基氨基和二 -(C1-C3)-烧基氨基，和 (ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，和 R5是氢， 或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中 R1是氢或(C「C4)-烧基，或 R1是式-OR7的基团，其中 R7 是(C「C4)-烧基， R2是氢或氟， R3是氢或甲基， R4是由至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，和 R5是氢， 或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
5.一种用于制备其中R5是氢的如权利要求1-4中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于首先在酸、酸/碱组合和/或脱水剂的存在下，使其中R1和R2具有权利要求1-4中指示含义的式(II)的醛
6.如权利要求1-4中任一项中定义的化合物，用于治疗或预防疾病。
7.如权利要求1-4中任一项中定义的化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述细胞增殖性病症是癌症。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项中定义的化合物或其药学可接受的 盐、水合物和/或溶剂化物，和药学可接受的赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外治疗剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述另外治疗剂是抗肿瘤剂。
12.如权利要求9-11中任一项中定义的药物组合物，用于治疗或预防细胞增殖性病症。
13.治疗或预防哺乳动物中的细胞增殖性病症的方法，其包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-4中任一项中定义的一种或多种化合物，或如权利要求9-11中任一项中定义的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中所述细胞增殖性病症是癌症。
15.权利要求14的方法，其中所述癌症是乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、目艮、肝、皮肤、头或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症或实体瘤的远端转移。
16.权利要求14的方法，其中如权利要求1-4中任一项中定义的化合物或如权利要求9-11中任一项中定义的药物组合物与手术或放射疗法结合施用。
全文摘要
本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新4-(吲唑-5-基)-4，7-二氢异唑并[5，4-b]吡啶衍生物，用于制造其的方法，及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的状况、特别是癌症及其他增殖性病症的用途。
文档编号C07D498/04GK102639537SQ201080039898
公开日2012年8月15日 申请日期2010年7月7日 优先权日2009年7月10日
发明者A·瓦卡洛波洛斯, K·滋梅曼恩, M·洛贝, M·福尔曼, M·米彻斯, N·特尤施 申请人:拜耳制药股份公司