专利名称：异构化稠合双环结构以及制备包含其的维生素d类似物的新方法
技术领域：
本发明涉及异构化稠合双环结构的新方法，以及制备包含其的维生素D类似物的方法。
背景技术：
维生素D是激素原，意指其本身不具有激素活性，但通过受控的合成机制转化为活性激素。已经发现了维生素D的若干种形式，包括D1-D5。在化学上，维生素D的不同形式是开环留类化合物(secosteroid)，其中留环中的键之一断裂。维生素D的不同形式的侧链不同。维生素D受体属于留类/甲状腺激素受体的核受体超家族，并且在包括大脑、心脏、 皮肤、性腺、前列腺和乳房的大多数器官中由细胞表达。肠、骨骼、肾脏和甲状旁腺细胞中的维生素D受体活化使得能够保持血液中钙和磷的水平，并保持骨含量(Holick等，American Journal of Clinical Nutrition 81 (6) 1678S-88S)。还已知维生素D受体涉及细胞增殖和分化。由于维生素D受体在包括单核细胞和活化的T细胞和B细胞的若干白细胞中表达， 因此维生素D还影响免疫系统。为了提高天然维生素D的治疗潜力，已合成了对于特定作用具有增高的效力的类似物，并且已经开发出若干维生素D类似物例如西奥骨化醇(seocalcitol)、依奈骨化醇 (inecalcitol)、艾洛骨化酉享(elocalcitol)、exacalcitol。目前人们已经认识到维生素D类似物在细胞增殖和细胞分化中的有效作用，使其成为有希望的用于治疗癌症患者的候选药物。依奈骨化醇1是下式的(7E)-19-去甲-9，10-开环-14 β -胆甾-5，7_ 二烯-23-炔-Ia，3 β，25-三醇(C26H4tlO3) (WHO Drug Information, Vol 17，No. 2,2003)的国
际非专有名称
权利要求
1.由相应的反式稠合双环衍生物制备顺式稠合双环衍生物的方法，所述方法包括使所述反式稠合双环衍生物与氢化物碱反应的步骤。
2.如权利要求1所述方法，其中所述稠合双环衍生物包括任选存在的被任选地被取代的环烷烃取代的环烷酮(cyloakanone)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反式和顺式稠合双环结构分别具有式(I) 和(II)
4.如权利要求3所述的方法，其中m = n = 0，R1 =甲基，R2 = H ；和/或R3为下式
5.如上述权利要求之一所述的方法，其中所述碱具有式Μ-Η，其中M为IA族的原子。
6.如上述权利要求之一所述的方法，其中所述碱为NaH。
7.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述步骤在选自THF或烷基化THF的溶剂中进行。
8.如前述权利要求之一所述的方法，其进一步包括在上述异构化步骤之后进行的水解步骤。
9.如前述权利要求之一所述的方法，其进一步包括对获得的顺式稠合双环衍生的纯化。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述纯化通过柱色谱法进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中洗脱溶剂为庚烷和乙酸乙酯的混合物。
12.制备具有顺式C/D环连接的留类化合物或开环留类化合物衍生物的方法，所述方法包括如上述权利要求之一所述的由相应的反式稠合双环衍生物制备顺式稠合双环衍生物的方法。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述开环甾类化合物为具有式(III)的维生素D 类似物
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述开环留类化合物为具有下式的依奈骨化
15.如权利要求12、13或14所述的方法，其进一步包括以下步骤 -进行维蒂希反应，生成乙烯基卤化物衍生物； -将获得的化合物与相应的环己烷衍生物或其前体偶联；以及任选地 -将获得的化合物水解。
全文摘要
本发明涉及将反式稠合双环衍生物异构化为顺式稠合双环衍生物的方法，以及包括所述异构化步骤的制备维生素D或其类似物的方法。
文档编号C07C35/21GK102190570SQ20111005111
公开日2011年9月21日 申请日期2011年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者F·穆顿, G·佩莱格里诺, J·拉费, J-L·穆图 申请人:海布里詹尼克斯股份公司